Способ получения производных цефалоспорина

 

(61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.0576 (21) 2149419/2355259

/23-04 (23) Приоритет 300675 (32) 22.05.75 (51) М, Кл.

С 07 Э 501/04

С 07 Э 501/60 А 61 К 31/545

Государственный комитет

Совета Министров СССР но дедам изобретений и открытий (31) 7 515 938 (33) Франция (43) Опубликовано 300578, Бюллетень № 20 (53} УДК 547„86.07

88.8) (45) Дата опубликования, описания 1506.78 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кристиан Берже,, Даниель Фарж, жорж гро, Изйер Наум Мессер)и Клод Иутоннье (Франция)

Иностранная фирма . Рон Пуленк Эндюстри (Франция) {7a) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСП ОР HHA

/ сн сони

11 0

3 Изобретение относится к способу получения новых производных цефало- спорииа, которые могут найти применение в медицине..

Известен способ получения производных цефалоспорина, в частности

1 йивалоилоксиметиловых эфиров цефалоспорановой кислоты, взаимодействием галогенметилпивалата с соответствующей цефалоспорановой кислотой. 10

С целью разработки синтеза новых производных цефалоспорина с высокой антибактериальной активностью предлаràется способ получения производных цефалоспорина общей Формулы 15 где 3 - ацетоксигруппа, (1;3,4-тиадиазол-2-ил) -тиогруппа, которая может быть замещена алкилом, алкокси-, алкилтио-, алкилсульфонил-, амиио- или ацетиламиногруппой, или (1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиогруппа, которая может быть замещена в положении

1 алкилом, оксиалкилом, Фенилом нли оксифенилом;

В„ - группа общей Формулы

СО-СЙ1„-О-CO-В, где R3 - алкил с прямой или разветвленной цепью, причем везде алкилы содержат 1-4 атома углерода, путем взаимодействия соединения общей формулы

СН,С0иН

0 соои где й1 имеет указанные значения, в виде его соли с щелочным металлом или третичным. амином с соединением общей формулы

2 3 где Ì имеет указанные значения;

Y — галоген, диметилформамиде при 0-30 С.

Пример 1. К суспензии 9,9 r калиевой соли 3-ацетоксиметил-2-карбокси-8-оксо-7-(1,3-дитиол-2-он-4-ил), -ацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,01 октена-2 в 200 мл диметилформамида, охлажденной до 0 С, добавляют 5,62 г йодметнлпивалата), перемешивают 15 мин при 50 С, затем вйливают. смесь в емкость для декантирования, содержащую

400 мл этилацетата и 800 мл дистиллированной воды. Водную фазу промывают

609470

200 мл зтнлацетата, собранные органические фракции промывают 500 мя воды и 300 мл насыщенного бикарбоната натрия, раствор обрабатывают активированйым углем, фильтруют и концентрируют при йониженном давлении (20 мм рт.ст.) . Остаток промывают 50 мл нзопроннлового эфира и фильтруют, затем кристаллизуют в

200 мл этанола, выделяя 8,7 r белйх кристаллов. Получают 6,1 г 3-ацетоксйметил-8-оксо-7 -(1,3-дитиол-2-он-4- - Ю

-ил)-ацетамидо-2-пивалоилоксиметокси» карбонил) -5-тиа-1-аза-бицикло 14,2.,03 . октена2 s внде2 белых кристаллову т.пл. 135 С, f4 Д +62т1" (c Ху хлоро".

Форм) .> )5

К раствору 7,04 (1,3-дитиол-2-он-4«ил) -уксусной кислоты в 120 мл ди" метилформамида добавляют 1 3,1.2 г

3-ацетокси-7-амино-2-я рэжбутоксикарбоинл-8-оксо-5-тиа-1-aha-бицикло 29 (4,2,01 октена-2 и 8,96 г дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают

2 ч при 2() C и отделяют полученный твердый продукт Фильтрованием. Филь»рат смешивают с 400 мл этилацетата, щ прсмывают два раза 600 мл дистиллй" рованной воды, затем 250 мл насы» щенного раствора бикарбоната натрия

500 мл 0,5 н. соляной кислоты и в конце 500 мл дистиллированной воды.

Органическую Фазу сушат сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и концентрируют досуха при по» ннженном давлении (20 мм рт.ст.).

Получают 18,6 г 3-ацетоксиметил-2-ж я -бутоксикарбонил-7-(1,3-дитиол-2-он-4-нл)-ацетаиида-8-оксо-5-тиа-1.-азабицикло (4, 2, 0) октена-2 В аморфной форме, 18,5 г которого растворяют 15 мнн при 20 С в 150 мп триФторуксусной кислоты, затем концентрируют досуха нри пониженном давлении (1 мм рт.ст.). К остатку добавляют 150 мл этилацет*та, к полученной суспензии прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия 45 до рН 8. Водную. Фазу декантируют и промывают 100 мл этилацетата.,Водный раствор подкисляют до рН 24 н. со-. ляной кислотой в присутствии 700 мл этнлацетата. Органическую фазу сушат 80 над сульфатом магния, обрабатывают активированным .углем и Фильтруют.

Затем концентрируют досуха прн пониженном давлении (20 мм рт.ст ° ), выделяя 10,7 г осадка, который кристалли зуют в 200 мя кипящег метанола. Получают 7,6 г 3-ацетоксиметил-2-карбокси-(1,3-дитиол-2-он-4-ил)-ацетамидо-8-оксо-5-тиа-l-аза-бицикло(4,2,0» октена-2,(с 3 +66,9т1,5 (а 1; диметилформамид).

Пример 2.. К суспензии 5,18 г калиевой соли 2-карбокси-3- (2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-нл)-тиометил-8-оксо-7-(1,3-дитиол-2-он-4.-ил) -ацет-, амидо-5-тиа-l-аза-бицикло«4,2, 01окте- 65 на-2 в 100 мл диметилформамида, ох- лажденной .до О С добавляют 2,66 г йодметилпивалата, перемешивают

10 пр 5 С, r taaaaÓ Óè рорачну смесь выливают в ампулу для декантирования, содержащую 100 мл этилацетата и 200 мл воды. Органическую Фазу промывают 100 мл насыщенного Раствора бикарбоната натрия, затем .100 мл насыщенного раствора хлорида натрия.

Органическую Фазу сушат над сульфатом натрия,-, Обрабатывают активированным углем, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении . (20 мм рт.ст.). Остаток {5 г) хроматографируют на 80 г двуокиси кремний, элюируют смесью этилацетат-циклогек сан (70гЗО) по объему 4,5 r продукта, который кристаллизуют в смеси этилацетат-циклогексан (50:60 по объему) . Получают 3 г 3-(2-метил-1

3,4-тиадиазол-5-ил)«тиометил-8-оксо-7-(1,3-днтиол-2-он-4-ил)-ацетамидо-2-пивалоилоксиметоксинарбонил-5-тиа-1-аза бицикло{.4,2,0 октена-2 в виде белыХ кристаллов, т.пл. 110 С, (g) +

+85-1, 5 " .(а 1; хлороформ) .

Пример 3. K раствору 1Ь,2 г натриевой соли 2-карбокси-3- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) -тиометил-8-оксо-7-(1,3-дитнол-2-он-4-нл)-ацетамидо-5-тиа-1-азабицикло (4, 2, О) октена-2 в 115 мл диметилформамнда добавляют в течение 15 мин, поддерживая температуру,5 С, раствор .8,65 г йодметилпивалата в.70 мл диметилформамида. Реакцию проводят 1 ч при 5 q, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст.). Остаток обрабатывают 500 мл этилацетата, промывают последовательно 600 мл воды, 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 900 мл воды. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 ьж рт.ст.)..Получецный остаток хроматографируют на 450 г двуокиси кремния, злюируют последовательно 1 л смеси циклогексан-этилацетат {6 4 по объему), затем 4 л смеси циклогексан-этилаиетат (4:6 по объему). Элюаты концентрируют досуха при пониженном давлении (20 ьм рт.ст.f получают 12,7 г остатка в виде меренги, которой крнсталлнэуют в 120 мл смеси этилацетат-эфир (1:l по объему), выделяя 7,4 г кристаллического продукта, который сушат при 30 С/

j0,5 мм рт.ст. При этом в нем .удерживается ЗЪ этилацетата. Продукт обрабатывают При перемешивании s течение ночи 250 мл воды, отделяют кристаллы фильтрованием, затем сушат прн

35 С/0,5 мм рт.ст. Получают 6,6 г

Э-(1-метил»1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил-8-оксо-7-(1, 3-дитиол-2-он-4-ил)-ацетамидо-2-пнвалоилоксиметоксикарбонил-5-тиа-1-аза-бнцикло14,2,0jокте6

» .СнаСаИИ снэй

0 Я

CH ÑÎИИ .СИ 1)

0 @ 0

Формула изобретения

Составитель С. Полякова

Техред М.Келемещ Корректор П. Макаревич

Редактор В. Иирзаджанова

Заказ 2922/1 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ. Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений к открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 6094 на-2, т.пл. 100 С, ck3+ -21,6 0,8 (ю 1) диметилформамид) °

Пример 4. 5,08 г нитркевой соли 2-карбокси-3-(l-метил-),2,3,4-тетраэол-5-ил-)-тиометил-8-оксо-7-(1,3-дктиол-2 он-4-нл}-ygeTeego-5"

-тиа-l-аза-бицккло(4,2,0)октена-2 раст;воряют прй 5 С в 100 мл безводного дкметнлформамида, добавляют раствор

2 г йодметилата в 10 мл диметилформ-. амида и перемешивают 10 мин при 5 С.

Затеи смесь выливащФ в 500 мл воды к экстрагкруют два раза 200 мл эткл-)0 ацетата. Собранййе органические Фрак ции промывают 100 мл воды, 100 мл насьиценного раствора бикарбоната натрия, 100 мл 5%-ного раствора бисульфата

Катрин к 100 мл насыщенного раствора б клористого натрия. Органическую Фазу

6ущат кад сульфатом магния, Фильтруют

Ь присутствии активированного угля и концентрируют прк пониженном давлении (15 ьеа рт.ст.)i выделяют 5 г бе- 20 лого продукта, который перекрксталлнзовывают в 50 мл ацетояитрила. Получают 3 г 2-ацетакснметоксккарбонил-3-(l«метил«1,2,3,4-тетраэол)-тиометил-8 оксо-7-(1,3-днтиол-2-он-4-ил) ацетамидо-5-тиа-1-аз а-бицк кло 14, 2, 01 октена-2 в аиде белык кристаллов, т,пл, 154 С, (с(.) -27,5 1,5 (в Ор5 дкмет илформамкд) .

Способ полученкя производных цеФалоспорина .общей формулы

/ где Я вЂ” ацетоксигруппа, (1, .3,4-тиадкаэол-2-кл) -тиогруппа р кото1ИЯ мо» жет быть замещена алкилом, алкклокси-, -алкилтио.-)алкнлсульфонил-рмкно- нли ацеткламкногруппой, илк (1,2,3,4-тетраэол 5-ил)-ткогруппа, которая может быть, замещена в положении 1,&л» килом, оксиалкилом, Фенилом кли оксифенилом.

В< - группа общей Формулы

СО-СН -О-СО-Í3, где В -алкил с прямой или разветвленной цепью, причем везде алкилы содержат 1-4 атома углерода, о т л и ч а ю.щ и йс я тем, что соединение общей Формулы где М имеет укаэанные значения, в виде его соли с щелочньм металлом или с треткчным амином подвергают взаимодействию с соединением общей формулы . (ск осон,, где,й имеет указанные значение.у

Y — галоген в диметилформамиде при 0-30 С.