Способ получения 7-д-(-)-2формилокси-2- (4ацилоксифенилацетамидо)-цефалоспорановых кислот или их солей

 

ОП NCANHE

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

< 1629880 (61) Дополнительный g патенту (22) Заявлено18.1 1.75 (2i) 2143253/

/2189817/23-О4 (23) Прноритет05.06.75 (32)05,06 74

С 07 D 501/60// йсуднщтннннь.й щцннт

@ната Цннн1чру ЩЦ) бб ЛВня нзипнпнмй и нтнрн пни (З1) 24-848/74 (331 Великобритания

// А 61 К 31/545 (43) Опублнковано25.10.78„Бюллетень .А 39 (53) УДК 547.869.. 1.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания21.09. 78

{72) Авторы изобретения

Иностранцы

Даниель Бозард и Абрахам Вебер (Фран)1ия) Иностранная ii11èoI.Ià

"Бристоль Мейерз Комгшпи" (США) (54) СПОС®Б ПОЛУЧЕНИЯ 7 — Д-(-)-2-ФОР1ЧИЛОКСИ-2-(4-АЦИЛОКСИФЕНИЛАЦЕтАМИДО)-ЦКМЛОСПОРАНОВЫХ КИСЕТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ н в 3 .112 1

О р . — (.— (— CH — СО ОЯ

ОСНО

1т — - / -CH-QG — )AH — I

Изобретение относится к способу получения новых произвол 1ых цефалоспораиовой кислоты, которые могут найти приме,ИЕж1Е В;1ЕДИПИИЕ.

Известен способ получения пефалсспОриПОВЫХ СО ДИ11Е11Гй аЦИЛИРОВа1П1Е».; (-а> нихЂ цефалоспорйновой кислОты или ее производHBIx BK J IIpo éBRhIMII 1TpoHsBog3wIMII карбОновой кислоты jlj .

Способ отличается от известного тем,, что получают новые производные цефалоспоринового ряда.

Цель изобретения — расширение ассортимента цефалоспориновых антибиотиков широкого спектра действия.

Зто достигается преплагаем11м способом получения 7- -(-) -2-формилокси-2- (4-анино ксифен ила це там идо ) -нефа поснорановой кислоты общей формулы где g — Q - 3 -И вЂ”.иетилтетразол-5-ил, 1; — водород или метил, или их солей, заключающимся в том, что соединение обL .i2 > фООМУЛЫ

СООН где (1п1ет вышеуказанные значения, подвер;; ют взаимодейoтвию с соответствующим.3 -(-)-ацилирующим агентом смешанного ангидрида кислоты общей формулы где g имеет вышеуказанные значения, в растворителе, включающем водный ацетон, при температуре от 3 до 5 С в присутствии бикарбэната натрия, с последующим подкислением реакционной среды и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солп.

629880

Обычно подкисление реакционной массы проводят до pH = 2.

Ацилирование 7-аминогруппы цефалоспорина относится к числу известных реакций и в качестве ацилирующих агентов для первичных аминогрупп можно использовать производные формулы 1П . Примерами ацилирующих производных служат соответствующие смешанные ангидриды, например, ангидриды алкоксимуравьиной кислоты, гО

Соединения могут быть выделеггы любым путем, обычно применяемым для выделения подобных цефалоспоринов. Так, продукт может быть получен в виде нейтрального с оедииения и в случае соединений I5 формулы I в виде цвиттериона, либо выделен в виде соли.

Получение карбоновой кислоты или соли осуществляют, например, взаимодействием кислоты с подходящим основанием ипи кис2о лотой.

Синтез Q -(-)-2-формилокси-2-(4-формилоксифенил)-уксусной кислоты.

Раствор 3,6 г (0,02 моля) 33-(-)-2-окси-2-(4-оксифенил)-уксусной кислоты в 50 мл 97%-кой водной муравьиной кислоты выдерживают при 22 С.68 час, Изб быток муравьиной кислоты удаляют вакуо умной перегонкой при 22 C. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, в результате чего получают целевой продукт.

Синтез г.} -(-)-2-формилокси-2-(4-ацетоксифенил)-уксусной кислоты.k

Полученную выше Q -(-)-2-формипокси-2-(4-формилоксифенил)-уксусную кислоту растворяют в 10 мл хлористого ацетила, и полученную смесь выдерживают при о

22 С в течение 20 час. Избыток хлорис- 4 " того ацетила отгоняют нри пониженногл давлении. Остаток обрабатывают бензолом, бег зол затем отгоняют в вакууме. Получают продукт 60%-ной чистоты.

П р и м e p 1. 7- )-() 2 (4-ацет- 45 оксифенил)-2-формилоксиацетамидо -3-(1 метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил ) -тиометил-3-цефем4.-карбоновая кислота.

К раствору 4,8 r (0,02 моля) неочи- щенной D -(-}-2-формилокси-2 -(4-ацеток50 сифенил)-уксусной кислоты и 25 мл диэтилового эфира добавляют одну каплю диметилформамида и 5 мл хлорангидрида щавелевой кислоты. После перемешивания в теD чение часа при 22 С удаляют растворитель и остаток растворяют в 25 мл ацетона.

Полученный раствор по каплям вводят в раствор 6,3 г (0,02 моля) 7-амино-3-(1-метил-l,2,3,4 тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 5,6 г бикарбоната натрия, ЗОО мл воды и 80 мл о ацетона при 3 С. Реакционную масс перемешивают в течение часа при 3-5 С, а затем удаляют ацетон, Добавлением 40%-ной водной фосфорной кислоты под слой этилового эфира уксусной кислоты рН остатка доводят до 2,0, Водный слой дважды зкстрагируют порциями по 100 мл этилацетата и объединен,ные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фипьтрат упаривают в вакууме до получения маслянистого вещества. Растиранием маслянистого вещества с серным эфиром получают

8 г твердого продукта-, содержащего 8590% ацетипа и 50-60% формила.

Пример 2,. 7-Д-(-)-P-(4-формипоксифенил ) -2-формило Kc BBHe TGM Hgoj- 3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил )—

-тиометип-3-цефем-4-карбоновая кислота, По методике примера 1,проводят реакцию между 2,5 г (0,01 моля) З-(-)-2-формилокси-2-(4-формилоксифенил } -уксусной кислоты и 3,28 г (0,01 моля) 7-амино-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-an)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Целевой продукт получают растиранием с серным эфиром. Выход 4,2 г, Температура разложения полученного продукта о

160-165 С. ИК- и ЯМР-спектрысоотве ствуют целевому продукту, не содержащему побочного продукта.

Найдено, %: С 46,47; Н 4,14;И 13,50

С о Н )д И Оаб

Вычислено, %: С 4-4,86; Н 3,38;

М 15,70.

Формула изобретения

1. Способ получения 7-Q-(-)-2-формилокси-2-(4-ацилоксифенилацетамидо )-цефалоспорановых кислот общей формулы

II 8

R — С-О H

СООТГ гдето -5-1-Я-метиптетразол 5-ил, R.— водород или метил, ипи их солей, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы

ОСНО .ПХ где g имеет вышеуказанные значения, в растворителе, содержащем водный ацетон, Составитель E. Зинченко

Техред H. Андрейчук Корректор С. Гарвсиняк

Редактор P. Антонова

Заказ 5914/2 Тираж 559 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 629880 6 где У имеет вышеуказанные значения, под- при температуре от 3 до 5 С в присутствергают взаимодействию с соответствую- Bии бикарбоната натрия, с последующим щим )»(-)-ацилирующим агентом смешай- подкислением реакционной среды и выденого ангидрида кислоты обшей формулы пением целевого продукта в свободном asО де или в виде соли.

II 2. CHQCO6 IIQ H 1, о T л s K G IO

K — С вЂ” О X сн — cooH

l шийся тем, что подкисление осущестI вляют до значения рН равного 2.

Источники информации, принятые во р внимание при экспертизе:

1. Патент Швейцарии N 497463, кл. С 07999/24> 1970.