Способ получения депо-стероидных сложных эфиров

 

ОПИСАНИЕ

ЙЗОБРЕТЕЙ ИЯ (61) Дополнительный к патентов (22) Заявлено 17.1276 (21} 2429452/23-04 (23) ПриоритЕт — (32) 1912.75 (Я} P 2558076, 1 (Я) ФРГ

Опубликовано 15.0279. Бюллетень ¹ 6 (51) М. Кл.

С 07 У 3/00

/(А 61 К 31/56

Государстаениый комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 689. 6..07(088,8) Дата опубликования описания 150279 в (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Пауль-Эберхард Шульце, Ульрих Шпек, Дитер Биттлер рудольф Вихерт и Бернард Акштайнер (ФРГ) Иностранная фирма Шеринг AI (ФРГ) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕПО-С1ЕРОИДНЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

17 16

10

R1o в в

I 1

VT

25

Изобретение относится к способу получения новых депо-стероидных сложных эфиров общей формулы

lI

0 — С-7 где A обозначает группировки „о -атом водорода или метильная групйа;

R — атом водорода, низшая ацильная, алкилсульфонильная, алкильная или циклоалкильная группа; Х/представляет собой Н>, кислород или Н--."0мз;

1 ,. .. — двойная связь в 4,5-, 5, 6- или 5, 10-положении;

R«S низший С1-СЭалкил:

R15 и R 6 — каждый атом водорода или вместе метиленовая группа вс(;

-или 15-положении или дополнительная углерод-углеродная связь между атомами углерода С и С,.

R 7 — этинил- или хлорэтинилгруппа;

2- Х-OH> Х-0=CO- Y-CO-OH Х- О" СО-R, Y-GO-OR, Х-О-СО- Y-OO-OR или Х-О-&од-2, где Х вЂ” прямая или разветвленная, в некоторых случаях содержащая О- или

S-атом, алкиленовая группа с 1-6 атомами углерода, причем разветвленная группа, а также. концевая группа может быть замещена группами -ОН, -О-СО-R или -О-SO -R;.

У вЂ” прямая связь, прямая или разветвленная, в некоторых случаях содержащая О- или Я-атом, алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода, если у связан через -О-CO- со стероидным остатком, или с 1-16 атомами углерода, если У связан через -О-СО- с Х, 6481

3 или в соответствующем случае замещенная алкилом с 1-2 атомами углерод.;—

1,4-фениленовая, 1,4-циклогексилено. вая или 1,3-циклопентиленовая группа или аналогично 1,2- или 1,3-дизамещеннйе группы;

 — углеводородный остаток с 1-22 5 атомами углерода; йунктирные линии обозначают возмож".""нйе "в"горые углерод- углеродйые связи.

Указанные соединения общей формулы

T обладают ценными фармакологическими 10 свойствами, Известны различные способы получения стероидных сложйых эфиров ацилиро-" ваниеМ тРетичных стероидных спиртов, проводимые в обычных условиях этерификации с применением кислотных или щелочных катализаторов в инертном растворителе, наиболее часто применяют способ, основанный на ацилировании "стероидных 17-спиртов дикарбойбвы- ми кислотами в присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты и инертного растворителя, так как этот способ осуществляется в более мягких температурных условиях при 0-50 С (1) .

Однако в литературе нет сведений о способах получения и свойствах соединений общей формулы

Целью изобретения является создание простого способа получения соединений общей формулы I, обладающих цен-ЗО ными свойствами, и расширение ассортимента биологически и фармакологически активных соединений.

Поставленная цель достигается описываемым способом,, который заключает- 35 ся в том, что соответствующий стероидный спирт общей формулы II

ОН где А, пунктирные линии, R R, 45

В„ и R < имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Z -СООН, где Z имеет указанные значения, или ее производным в условиях реакции этерификации. 5О

Этерификацию, согласно изобретению, проводят обычными, известными спосо бами. Так, стероидный спирт общей формулы П может быть растворен в ийертном растворителе и введен во 55 взаимодействие с желаемым ангидридом или галогенангидридом кислоты Е-COOH в присутствии кислотного или основного каталйзатора при 0-150 C. Другая возможность заключается Во взаимодействии стероидного спирта со свободной 60 оксикарбоновой кислотой или с оксикарбоновой кислотой, этерифицированной по гидроксильной группе, или со свобод- . ной или полуэтерифицированной дикарбоновой кислотой в присутствии ангид!

05 4

1 рида трифторуксусной кислоты в инертном растворителе, в некоторых случаях при добавлении кислотного катализатора при 0-40 С.

В качестве катализаторов кислотного типа могут быть использованы, например, и -толуолсульфокислота, хлорная кислота, серная кислота и др., в качестве основного катализатора, который также может служить растворителем, используют, например, триэтиламин, пиридин, коллидин и т.д. В качестве растворителей могут быть применены любые инертные растворители, преимущественно бензол или его производные, такие как толуол, хлорбензол, простые эфиры, например диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, углеводороды, такие как гексан, галоидуглеводороды, в частности хлористый метилен, хлористый этилен, хлороформ, или такие

J полярные ра1творители, как ацетонитрил и диметилсульфоксид.

Полученные при использовании оксикислот жирного ряда сложные оксиэфиры (Х-ОН) могут быть этерифицированы по свободной гидроксильной группе обычным способом, применяемым для спиртов. Этерифицирующим средством, как правило, служит ангидрид или галоидангидрид кислоты, применяемый в присутствии преимущественно основного катализатора при 0-100 С. Оксикислоты жирного ряда могут содержать

1-3, предпочтительно 1 гидроксильную группу.

Полученные при использовании ацилоксикислот жирного ряда сложные эфиры ацилоксикислот (Е= Х-Q-C0-R) могут быть оьщлены взятым в каталитическом количестве раствором гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла в спирте при низкой температуре (0-50 С). Реакционная смесь дополнительно может содержать такой инертный растворитель или разбавитель, как хлористый метилен, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д..

При необходимости после омыления.может быть проведена этерификация желаемой карбоновой кислотой или сульфокислотой (ВСООН или РЯО ОН) или же дикарбоновой кислотой (НООС-У-СООН) на следующей стадии.

Осущеотвляемую в некЬторых случаях последующую этерификацию свободной карбоксильной группы первоначально образовавшегося полуэфира (Z-У-CO-ОН) проводят также с помощью известных способов. Так, полуэфир может быть введен во взаимодействие, например, с диазометаном или диазоэтаном, в результате чего получается соответствующий метиловый или этиловый эфир. Применимым вообще методом является взаимодействие полуэфира со спиртом в присутствии карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или ангидрида трифторуксусной кислоты.

648105

Кроме того, возможно перевести кислоту в ее серебряную соль и эту соль вводить во взаимодействие с R-галогенидом. Другой метод заключается в том, что полуэфир со свободной карбоксильной группой под действием соответствующего диметилформамидалкилаце- 5 таля переводят в соответствующий алкиловый эфир. Кроме того, полуэфир в присутствии такого сильного кислотного катализатора, как хлористоводородная, серная, хлорная кислоты, 10 триметилсульфокислота или И -толуолсульфокислота, может быть введен во взаимодействие со спиртом или низшим эфиром алканкарбоновой кислоты и спирта. Но также возможно карбоксиль- )8 ную группу полуэфира перевести в хлорангидрид или ангидрид кислоты и затем осуществить взаимодействие со спиртом в присутствии основного катализатора.

Часто оказывается благоприятным 20 сначала на первой стадии получать оксиэфир или карбоксиэфир, этерифицированный низшей кислотой жирного ряда или низшим спиртом, затем омылить полученное соединение до свободного ок- ß5 сиэфира или карбоксиэфира и лишь затем на второй стадии проводить этерификацию кислотой, соответственно, спиртом с желаемой длиной углеродной цепи. 30

Получение 17-гликолята, например, может быть проведено следующим образом.

При применении кротоновой кислоты в присутствии ангидрида трифторуксусной кислоты сначала получают 17-кротонат. После защиты присутствующей в данном случае кетогруппы, например, в

3- или 3,20-положении, преимущественно посредством катализа, перманганатом калия в присутствии, муравьиной кислоты при температуре, лежащей около точки замерзания, проводят окисление до эфира 2,3-диоксимасляной кислоты. В результате окислительного расщепления периодатом при температу- 45 о ре, как правило, в интервале 0-50 С получают 17-глиоксилат,, который при восстановлении переводяг в желаемый эфир гликолеврй кислоты. Окисление перманганатом и окислителъное расщепление периодатом осуществляют в таком инертном и содержащем воду растворителе, как, например ацетон, тетрагидрофуран и диоксан. Восстановление может быть осуществлено обыч-5 ным способом при применении, углекислой соли щелочного металла или три-myel-бутоксиаланата лития. В зависимости от желаемого целевого продукта присутствующую в некоторых случаях защищенную кетогруппу освобождают непосредствЕнно или после этерификации гидроксильной группы эфира гликолевой кислоты.

Пример 1, 30,9 г кротоновой кислоты смешивают с 800 мл бензола 65 с 48,1 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и в течение 30 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют 50 г

17 aL-этинил-17 8 окси-18-метил-4I

-эстрен-3-она и в течение 30 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, Реакционный раствор разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой и раствором кислого углекислого натрия, сушат и упаривают. Далее остаток растворяют в

1,3 л метилового спирта, раствор смешивают с 130 мл серной кислоты, имеющей концентрацию 8 об.-o è массу в течение 2 ч нагревают при ее температуре кипения с обратным холодильником. После осаждения водой со льдом образуется осадок, который отфильтровывают, промывают водой, растворяют в хлористом метилене и сушат.

Полученный после упаривания остаток перекристаллизовывают из смеси диизопропилового спирта и ацетона, в результате чего получают 43,3 г 17сХ-этинил-17 -кротоноилокси-18-метил-4-эстрен-3-он, т.пл. 187-188 С.

Уф: г =18700; Егзз =18100.

45 г полученного соединения в

450 мл хлористого метилена смешивают с 90 мл ортоэтилового эфира муравьиной кислоты, 112 г 1,2-диметил-1,3-пропандиола и 450 мг р-толуолсульфокислоты и в течение 1 ч реакционную смесь перемешивают при температуре о

< в бане 50 С. Затем реакционную массу разбавляют диэтиловым эфиром, раствор промывают раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, в результате этого получают 39,5 г 17с(.-этинил-17/-кротоноилокси-3,3(2,2-диметилтриметилендиокси)-18-метил-5- и

5(10)-эстрена в виде маслообразного продукта.

40 .г этого продукта растворяют в 1,5 л ацетона., раствор охлаждают на ледяной бане, смешивают его с

11,2 мл 100Ъ-ной муравьиной кислоты и в течение 2 ч прибавляют раствор

23,7 г перманганата калия в 395 мл воды и 3,3 л ацетона. Затем реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин при 0 С, добавляют к ней

1 л хлористого метилена и отфильтровывают от выделившегося осадка.

Фильтрат полностью упаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор промывают водой, сушат и упаривают. После хро матографирования на силикагеле кроме

12 r непрореагировавшего исходного вещества получают 30,2 г 17с(;этинил-17)-(2,3-диоксибутирилокси)-3,3(2,2-диметилтриметилендиокси)-18-метил-5и 5(10)-эстрена в виде маслообразного продукта.

648105

30 r 17+-этинил-17 -(2,3-диоксибутирилокси)-3,3(2,2-диметилтриметилендиокси)-18-метил-5 и 5(10)-эстрена в 1,5 л диоксана смешивают с

89,6 г периодата натрия в 450 мл воды и реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температу- 5 ре. Затем массу перемешивают в воде со льдом, экстрагируют хлористым метиленом, раствор промывают водой и сушат. После упаривания раствора получают 28,5 г неочищенного 17(.-эти- ц) нил-3,3(2,2-диметилтриметилендиокси)—

-17 -глиоксоилокси-18-метил-5- и

5(10)-, эстрена.

32,5 г полученного неочищенного продукта в 995 мл метилового спирта и 142,5 мл воды смешивают порциями при охлаждении льдом с 6,5 r бороната натрия. Затем реакционную смесь 10 мин перемешивают при температуре ледяной бани и затем перемешивают в воде со льдом. Образовавшуюся при подкислении

2 н. серной кислотой осажденную фазу экстрагируют эфиром, раствор промывают водой и сушат. Полученный после упаривания остаток хроматографируют на силикагеле, в результате чего получают 30,5 г 17oL-этинил-3,3(2,2-диметилтриметилендиокси)-17(5 -гликолоилокси-18-метил-5- и 5(10)-эстрена, т.пл. 215,5-219 С (диизопропиловый эфир). 30

200 мг этого продукта выдерживают в 2 мл пиридина с 1 мл ангидрида пропионовой кислоты в течение З,ч при комнатной температуре. Затем реакционную массу перемешивают в воде ф со льдом„ полученный осадок отфильтрОвывают, растворяют в эфире, раствор промывают водой и раствором кислого углекислого натрия и сушат. После упаривания раствора получают 240 мг неочищенного 17с(-этинил-3,3(2,2-диметилметилендиокси)-17 -(О-пропионилгликолоилокси)-18-метил-5- и 5(10)—

-эстрена.

240 мг полученного неочищенного продукта в 6 мл метилового спирта и

1,2 nai воды нагревают со 120 мг щавелевой кислоты в течение 1 ч при кипячении смеси с обратным холодильником. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, раствор про- @ мывают водой и сушат, После упаривания раствора остаток хроматографируют на силикагеле, после чего продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и получают 100 мг 17(= 58

-этинил-17 -(О-пропионилгликолоилокси) -18-метил-4-эстрен-3-она, т,пл, 125-126 С. УФ: Я = 17500.

Пример 2. 500 мг 17 ;этинил-17/-окси-18-метил-4-эстрен-3-она 60

) растворяют в 5 мл коллидина (свежеперегнанный) и при охлаждении льдом к приготовленному раствору прибавляют 180 мл 4-диметилпиридина и 1,25 г

2-нонаноилоксипропионилхлорида. Реак- 68 ционную смесь нагревают в атмосфере азота 24 ч при 110 С. После этого реакционную смесь зкстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор промывают водным раствором щавелевой кислоты и водой до нейтральной реакции промывных вод. После сушки эфирного раствора и упаривания в вакууме получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, Получают 17ц(;этинил-17 -(2-нонаноилоксипропионилокси)-18-метил-4-эстрен-З-он.

Пример 3, А. 1 г 3-ацетоксипропионовой кислоты в 21 мл бензола перемешивают с 1,05 мл ангидрида трифторуксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре, При охлаждении и в токе азота к реакционной смеси прибавляют

0,99 г 17с(;этинил-17 3-окси-18-метил-4-эстрен-3-она, после чего смесь перемешивают еще g4 ч, Реакционный раствор разлагают смесью метилового спирта и воды, промывают водой, раствором кислого углекислого натрия и еще раз водой до нейтральной реакции промывных вод.

Бензольный раствор сушат над сернокисльм натрием и упаривают в вакууме.

Маслообразный остаток хроматографируют на силикагеле, в результате получают 650 мг 17ñ -этинил-17Р-(3-ацетоксипропионилокси)-18-метил-4-эстрен-3-она. УФ:6 4о =17200.

Б, 250 мг 17А-этинил-17р-(3-ацетоксипропионилокси)-18-метил-4-эстрен-3-она растворяют в 2 мл хлористого метилена и 2 мл метилового спирта и в атмосфере азота к приготовленному раствору прибавляют при 5 С этанольный раствор гидроокиси калия.

Через 2 ч проводят нейтрализацию добавлением ледяной уксусной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают в воде со льдом, Продукт, выделившийся в осадок, отфильтровывают и сушат. После хроматографирования на силикагеле и перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 200 мг 173, — этинил-17(- (3-оксипропионилокси)-18-метил-4-эстрен-З-она, т.пл. 159-160 С.

УФ: Я = 16400, Пример 4. 500 мг 17(=хлорэтинил-17Р-окси-4-эстрен-3-она растворяют в 5 мл свежеперегнанного коллидина и 20 мл тетрахлорэтилена при добавлении 180 мг 4-диметиламинопиридина. В этот раствор в течение о

3 ч при 110 С прикапывают раствор 4 r

0-тридеканоилгликолоилхлорида в 20 мл тетрахлорэтилена. Непосредственно после этого раствор охлаждают, промывают до нейтральной реакции водой, отделяют эфирную фазу, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле метиленхлоридом, свободным от хлора и хлоридов. Получают

648105

Формула изобретения

17

16

l5 где A обозначает группировки

„CX, 25

К 17

15

Составитель С.Плужнов

Редактор Т.Девятко Техред И. Асталош Корректор И. Муска

Заказ 358/57 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 смесь 340 мг 17с(хлорэтинил-17Р†(О-тридеканоил-гликолоилокси)-5(10) эстрен-3-она и 17о(.-хлорэтинил-17f3-(O-тридеканоил-гликолоилокси)-4-эстрен-3-она. УФ: Е = 17400

ЕЛО

Способ получений депо-стероидных сложных эфиров общей формулы I

О

II

О-С вЂ” Х

R -атом водорода или метильная ло группа;

ВЗ -атом водорода, низшая ацильная, алкилсульфонильная, алкильная или циклоалкильная группа;

%- Н, кислород или +-..ок6, 1 !

1 ,."; — двойная связь в 4,5-, 5,6или 5 10-положении;

8 6 — низший С -С 5 — алкил;

R qg и В 6 — каждый атом водорода или оба вместе метиленовая группа в

oL- или fb -положении или дополнительная углерод-углеродная связь между атомами углерода С„ и C« „R<7 — этинил- или хлорэтинилгруппа;

Z-X-OH, X-0-CO- (-CO-0Н, X-O-CO-, y-CO-0ЦХ-0-CO- (-COMA или Х-0-50 -Я, где Х вЂ” прямая или разветвленная в некоторых случаях содержащая О- или

S-атом алкиленовая группа с 1-6 атомами углерода, причем разветвленная группа, а также концевая группа могут быть замещены группами -ОН, -О-СО-R или -О-SO -R °

Я 1

У вЂ” прямая связь, прямая или разветвленная, в некоторых случаях содержащая О- или S-атом, алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода, если У связан через -О-СО- со стероидным остатком, или с 1-16 атомами углерода, если У связан через -О-СОс Х, или в соответствующем случае замешенная алкилом с 1-2 атомами углерода 1,4-фениленовая, 1,4-циклогексиле новая или 1,3-циклопентиленовая группа или аналогично 1,2- или 1,3-дизамещенные группы;

R — углеводородный остаток с 1-22 атомами углерода; пунктирные линии обозначают возможные вторые углерод-углеродные связи, отличающийся тем, что соответствующий стероидный спирт общей формулы П где А, пунктирные линии, В, В

R, R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

z — соон, где Z имеет указанные значения, или ее производным в условиях реакции этерификации.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Патент США Р 3525755, кл. 260397,4, 25.08 ° 70,