Способ получения производных 3,4-диметил-5-оксо-2, 5дигидропиррола
О П И С А-:Н,-. И.Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Саюь Соаетсиих
Социалистических
Республик
-«»657744 (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.0877 (21) 2511553/23-04 (5!) M. Кл.
С 07 D 207/26
g/À 61 К 31/40 (32)12.0876 (23) Приоритет
Государственный комитет
СССР ио делам изобретений и открытий. (31) 10309/76 (33) Швейцария (53) УДК 547945@7 (088. 8) Опубликовано 1504.79.- бюллетень № 14
Дата опубликования описания 150479 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Беат Бенер и Маркус Вауманн (Швейцария) Иностранная фирма Циба-Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИМЕТИЛ—
-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛА
CH сн, о
Н
C+5
Изобретение относится к области получения новых производных пиррольного ряда, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве.
Известна реакция восстановления альдегидов и кетонов до спиртов с помощью металлов, комплексными боргидридами или каталитическим гидрированием (1).
Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих высокой биологической активностью.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных 3,4-диметил-5-оксо-2,5-дигидропиррола общей формулы I где А — гндроксил, атом галоида или
0-ацильная группа, R — арильная, аралкильная или гетероароматическая группа с пятишестичленным кольцом, присоединенная через атом углерода, заключающимся в том, что имид
2,3-диметилмалеиновой кислоты общей формулы II где R имеет вышеуказанные значения, подвергают восстановлению.
Восстановление приводят при температуре -20 — +80 С в среде растворителя посредством восстанавливающего средства. В качестве восстанавливающего средства используют гидрид натрия, литиевоалюминиевый гидрид и другие выделяющие водород гидриды металлов, а также применяют каталитическое гидрирование.
В том случае, когда A не должно сохранять гидроксильную группу,.ее подвергают этерификации кислотой или кислым галогенидом. Превращение или замещение гидроксильной группы на галогенид происходит при обработке тионилхлоридом, тионилбромидом или другим сильным галогенизатором, например, фосфороксихлоридом, фосфороксибромидом или фосфорпентахлори657744 дом, фосфорпентабромидом. A — группа О-ацила, может быть переведена во 2-е положение пирролового кольца зтерификацией находящегося в этом положении производного карбоновой кислоты или путем замещения находящегося там атома галогена производным карбоновой кислоты..
В качестве растворителей могут применяться низшие алканолы, эфиры, тетрагидрофуран, а также вода. Подобные восстановительные реакции мо- 10 гут проводиться при нормальном давлении в обычной аппаратуре.
Полученные 3,4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирроловые соединения 1 имеют широкий спектр действия и поэтому могут использоваться для борьбы с вредителями растений и животных или для ограничения роста растений.
Пример 1. N-(2-пиридил)—
-3,4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропиррол.
20,2 г (О, 1 моль) N- (2-пиридил)—
-диметилмалеинимида суспендируют в 200 г метанола и охлаждают. При 25 внутренней температуре 0-5 С при помешивании в течение 2 ч добавляют порциями 1,9 г (0,05 моль) NaBHg Через 1 ч при перемешивании при комнатной температуре реакция заканчивает- 30 ся. При охлаждении добавляют 100 мл
H 0 и на ротационном испарителе при температуре бани 50 С метанол отгоняют. При отгонке начинается кристаллизация готового пРодУкта. Кристал- 35 лы фильтруют на нутче и промывают
50 Н О.
Выход составляет 18,5 г, 91t от теоретического, т.пл. 101 †1 С (соединение табл. 2).
Пример 2. N- (3-метилфенил)— ! — 3, 4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2, 5 дигидропиррол.
26,2 г (0,2 моль) диметилангидрида малеиновой кислоты смешивают с
21,4 г (0,2 моль) 3-толуидина и нагревают до 130 С. При этой температуре вода отгоняется. Примерно через 1 ч охлажденная реакционная смесь растворяется в метаноле и охлаждается до О С. При этом готовый продукт 50 кристаллизуется, отфильтровывается и сушится. Получают светло-желтые кристаллы с т.пл. 83 — 84 С. Выход
35 г (81,4% от теоретического).
К 20 r (0,93 моль) полученного 55 таким образом N-(3-метилфенил)-диметилмалеинамида добавляют в 180 мл метанола при 20 С 7,2 r (0,185 моль) натрийборгидрида такими малыми порциями, что температура не поднимает- 60 ся выше 40 С. Наблюдается сильное о газообразование. Реакционная смесь в начале представляет прозрачный бесцветный раствор, однако быстро превращается в белую суспензию. Через
1 ч ее выливают в воду. Выпавшее белое вещество отфильтровывают, хорошо промывают метанолом и сушат при пониженном давлении. Получают 18,6 г белых кристаллов (91,1% от теоретического), т.пл. 170 †1 С (соединение " табл. 1).
Таблица 1
Фенил
3,4-Дихлорфенил
ОН 129
ОН 188
ОН 188
3,5-Дихлорфенил
4-Феноксифенил
ОН 166-16 8
4-Трифторметилфенил
ОН 201-202
ОН 148-149
4-Метоксифенил
4-Метил-3-нитрофенил
ОН 195-196
3-Хлор-4-метоксифенил
ОН 171-172
ОН 268-269
4-Ацетамидофенил
4-Хлор-2-метилфенил
ОН 154-155
ОН 124-126
2-Фторфенил
ОН 270 (расщепляется) 3-Карбоксил-4-хлорфенил
4-Хлор-3-трифторметилфенил
4-Фторфенил
2,6-Диметилфенил
4-Метилфенил
2-Нитрофенил
%%.
3-Метилфенил
Дифенил
3-Хлор-4-метилфенил
3,4-Диметилфенил
4-Диметиламинофенил
4-Бромфенил
4-Хлорфенил
3-Метоксифенил
4-Бензоилфенил
ОН 160
ОН 168
ОН 169
ОН 193-194
ОН 147
ОН 170-172
ОН 165 †1
ОН 218-220
ОН 207-208
ОН 200-202
ОН 178-179
ОН 178-180
ОН 137-138
ОН 146-150
657744
Продолжение табл ° 1
Продолжение табл.1
Температура пл авлени я, С
L Температура
Плавления(ОС
188-190
148
4-Фтор-3-трифторметилф нил
4-Гидроксифенил OH . 169
3,5-бис-(трифторметил) фенил OH 152-154
3, 4-Диметилоксифенил
0Н
)p 3,4-Дихлорфенил
3,4-Дихлорфенил
3 4-Дихлорфенил
3,4-Дихлорфенил
СОИНСН 3
3-Бромфенил
ОСОСН
OCONHCH 135-137
ОСОСН-СН
Масло
OCOCH CATCH Масло
OCOCH COCH 82 — 83
2 3
167 (расщепляется)
103 †1
3-Метилфенил
ОСО(Н 3
OCONHCH
OCONHCH
3-Нитрофенил 23-125
215 (расщепляется) 4-Нитрофенил
3-Метилтиофенил
174-175
3-Этилфенил
132-133
146-147
ОН
94-95
3-Хлор-4-трифторметилфенил ОСОСГ COCH 108-109
241 (расщепляется) Т а б л и ц а 2
173-175
149 †1 ратура ения,"С
ОН 102
Бензил
2- Пиридил
45 2-Тиазолил
ОН 10 1-10 2
ОН 123
2-Хлорбензил
170
120
3-Гидрокси-2-пиридил
115
ОН 111
172-173
50 5-Хлор-2-пиридил
ОН 139
OH 100 о -.Фенилэтил
127
4-Метокси-3-трифторметил фенил
55 4,6-Лиметил-2-пиримидил
ОН 181
OH 188
OH 214
186 †1
3-Метил-2-пиридил
187-189
6р 4-Пиридил
167 †1
3-Пиридил
OH 180
OH 115
6-Метил-2-пиридил
173-175
2-1 идроксифенил ОН
3-Трифторфенилметил OH
3-Хлорфенил ОН
3-Гидроксифенил OH
3-Нитрофенил OH
3-Метилтиофенил OH
3-Метилкарбоамоилоксифенил ОН
3-Меркаптофенил OH
3-Карбоксифенил ОН
3-Сульфамоилфенил ОН
4-Нитрофенил OH
3-трет-бутилкарбамоилоксифенил OH
3-Аминофенил ОН
3-Хлорбензил ОН
4-Хлорбензил OH
3-Амино-4-метилфенил OH
4-Метилбензил OH
3-Хлор-4-трифторметилфенил OH
4- (4-Хлорфенокси)—
-фенил OH
4-Эт окси- 3-трифторметилфенил OH
192-193
174-175
182-183
223-224
182-183
145-146
3-Хлор-4-фторфенил OH
3-Метилфенил
3-Метилфенил
3-Метилфенил
3-Метилфенил
5-Метил-2-пиридил OH 122
5-Нитро-2-пиридил OH 214
175 †1
158 †1
95-96
102-103
109-110
141-142
Масло
7 657744
Продолжение табл. 2
Продолжение табл 2
ОН 112
2-Пиридил
2-Пиридил
2-Пиридил
4-Метил-2-пиридил
5-Метилтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил
ОН 201-02
5-Трифторметил-1,3, 4-тиадиазол-2-ил
ОН 173-74
gH3
ОСОС=СН
2-Пиридил
2-Пиридил
2-Пиридил
2-Пиридил
ОС2Н4сг
ОСООС Н
ОСО-0
5-Метилпирид-2-ил
ОН 230-233
6-Гидроксипираэин-3-ил
ОСОСН СООН 130-131
205 (расщепляется)
2-Пиридил HCE
5-Метилпирид-2-ил
ОН
109-110
ОСОСН
ОН 128-129
5-Метилпирид-2-ил ОСОСН СК 113-115
5-Метилпирид-2-ил ОСООС Н 117-119
2 5
5-Метилпирид-2-ил ОСО -g 136-137
5-Метилпирид-2-ил OCONCH
153-154
5-Метилпирид-2-ил OCON(СН ) 147-148
3 2
2-Пиразин
2,6-Диметилпиримидин-3-ил
ОН 178 †1
t (3-Пиридил)-метил
ОН 110
ОН 143
I (4-Пиридил) -метил
5-Метилпирид-2-ил ОСОСН=СНСН 95-96
5-Метилпирид-2-ил OCOSC Н 91-92
4,6-Диметилпирид-2-ил
5-Метилпирид-2-ил
ОН 116
ОСО (трет)
-С Н
4 9
114-115
ОСО 119-120
5-Метилоксаль-2-ил
ОН 167-168
5-Метилпирид-2-ил
5-Метилпирид-2-ил ОСО-изо-С Н 87-88
9 *7
3-Метил-(1 2 4/ l
-тиадиазол) -5-ил
ОН 173 175
5-Метилпирид-2-ил
HCE CE
4-Амино-5-циано-6-пиперидил-пи( рид-2-ил
177-178
ОН 280 (расщепляется) 50 сн
ОСОС -С Н (расщепCH
3 7 ляется) 5-Метилпирид-2-ил
6-Аминопирид-2-ил
HCf
ОН 263
OCONHCH 146-147
4-Трет-бутилти аз ол -2-ил
2- (Индол-3-ил-этил) ОН 175
Пример 3. N- (3,4-дихлорфенил)-3,4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропиррол.
По аналогии с примером 2 26,2 г (0,2 моль) диметилангидрида малеиновой кислоты конденсируют с 32,6 r (0,2 моль) 3,4-дихлоранилина до образования N-(3,4-дихлорфенил)-диметилмалеинамида, который затем растворя65 ют в 300 мл метанола. К этому раство3-Гидрокси-5-хлорпирид-2-ил
ОН 166
ОН 159
ОН 59
3-Метоксипирид-2-ил
4-Этилпирид-2-ил
4-Трет-бутилпирид-2-ил
ОН 87
4-трет-бутилтиаэол-2-ил ОН 94-95
4-Метилтиазолил-2-ил ОН 168-169
1, 3-Диметилпиридазол-6-ил ОН 191-192
6-Ацетамидопирид-2-ил OH 199
5-Ацетамидопирид-2-ил ОН 286
OCONHCHg 140-141
ОСОСН СОСН 114-115
ОСОСН-СН СН 106-107
J.43-145
125-126
63-65
130-131
657744
10 ру медленно добавляют при помешивании порциями 10, 8 г натрийборгидрида.
После окончания газообразования реакционную смесь выливают в ледяную воду. Белый осадок отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Получают 49,3 r (84Ъ от теоретического) продукта в виде бесцветного кристало лического порошка с т. пл. 188 С. !
Пример 4. N- (5-метилпиридI
-2-ил) -3, 4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропиррол.
21,6 r (0,1 моль) N-(5-метилпирид-2-ил)-диметилмалеинамида суспендируют в 200 мл толуола, добавляют
1 r RuCE> (Р(С6 Н,-) )z в качестве катализатора и загружают в автоклав, где гидролизуют при 100-110 С и 3050 бар. Через 2-5 ч присоединяют теоретическое количество водорода.
Реакционная смесь посредством фильтрования отделяется от катализатора и фильтрат сушится под пониженным давлением до получения сухого остатка. Остаток выкристаллизовывается из уксусного эфира и получается
16,4 г (75Ъ от теоретического) готового продукта в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 118-119 С.
Пример 5. N-(3,4-дихлорфенил) -3,4-диметил-2-ацетокси-5-оксо-2,5-дигидропиррол.
27,2 г N- (3,4 -дихлорфенил) -3,4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропиррола (по примеру 3) вместе с
20,7 г К СО в 150 мл метилэтилкетона нагревают с обратным оттоком. По охлаждении по каплям добавляют 8,2 r ацетилхлорида, причем температура реакционной смеси поднимается с 15 до 35 С. Через 24 ч реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из метанола и получают 23,9 г (76Ъ от теоретического) готового продукта в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 109-11/С
Пример 6. N-(3,4-дихлорфенил)-3,4-диметил-2-хлоро-5-оксо-2,5-дигидропиррол.
27,2 r N †(3,4 -дихлорфенил)-3,4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2, 5-дигидропиррола (см. пример 3) смешивают с 25 мл тинилхлорида, начинается сильное газообразование. После перео мешивания в течение 1 ч при 50 С смесь выпаривают в вакууме. Твердый остаток растирают с петролейным эфиром.
Получают 27,4 r (95Ъ от теоретического) готового продукта в виде светло-коричневых кристаллов с т.пл.
95 — 96 C.
Пример 7. N-(3,4-дихлорфенил)-3,4-диметил-2-фтор-5-оксо-2,5-дигидропиррол.
23,2 г N-(3,4-дигидрофенил)-3,4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропиррол (см. пример 3), 11,6 г фторида калия и 0,3 r 18-краун-6 (циклический полиэтиленэфир) в 50 мл ацетонитрила нагревают в течение
14 ч с обратным оттоком. После охлаждения нерастворившийся осадок отфильтровывают, фильтрат выпаривают и кристаллизуют из метанола. Получают 8 r (35Ъ от теоретического)
5 продукта в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 102 †1 С.
Пример 8. N-(3,4-дихлорфенил) -3,4-диметил-2-метил-карбамоилокси-5-оксо-2,5-дигидропиррол.
)0 16,3 г N-(3,4-дихлорфенил) — 3,4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропиррола (см. пример 3) смешивают с 2 каплями триэтиламина в 10 мл глима (этиленгликольдиметилэфир ; и к
15 смеси добавляют 3 8 г метилизоцианаI та. Через 24 ч реакционный раствор фильтруют, фильтрат упаривают. Остается масло, которое кристаллизуют в метаноле.
Получают 15 г (76Ъ от теоретического) вышеупомянутого продукта в виде желтоватых кристаллов с т.пл.141142 С.
Пример 9. N-(5-метилпиридс — 2-ил) — 3, 4-диметил-2-ацетоацетокси-5-оксо-2,5-дигидропиррол.
15,3 г И-(5-метилпирид-2-ил-3,4-диметил-2-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропиррола (см. пример 4) и 5,9 г дикетена выдерживают вместе с 20 мл о
30 бензола в течение 5 ч при 50 С. Затем добавляют еще 3 г дикетена и вью держивают в течение 4 ч при 50 С.
Реакционную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют из ацетонитрила.
Получают 14,5 r (68Ъ от теоретического) продукта в виде бесцветных а кристаллов с т. пл. 112-115 С.
Формула изобретения
Способ получения производных 3,4-диметил-5-оксо-2, 5-ди гидро пиррола общей формулы I
45 сн
А
50 где A — гидроксил, атом галоида или
0-ацильная группа, R — арильная, аралкильная или гетероароматическая группа.с пяти-шес55 тичленным кольцом, присоединенным через атом углерода, о т л и ч а юшийся тем, что имид 2,3-диметилмалеиновой кислоты общей формулы 11
СН, б0
Св о где е R имеет вышеуказанные значения;. восстанавливают гидридом металла
65 или водородом в присутствии катал657744
Составитель И.Бочарова
Редактор Н.Потапова Техред З.фанта Корректор СЛ1екмар
Заказ 1658/65 Тираж 512 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Xl-35, Раушская наб., д.4/5
Филиал ППП Патент, r.JJæãoðoä, ул.Проектная,4 затора при температуре -20 — +80 С о в среде растворителя, и, в случае необходимости, образующуюся гидроксильную группу хлорируют или этерифицируют хлорангидридом кислоты.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с.55.
