Способ получения цефалоспоринов или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
„„676166 ©юэ Советскими
Сфцрминстнчееинл
РффЕУ6ЛПИ (я1} (дополнительный к патен У (51} М. Кл.
С 07 D 501/60
С 07 D 501/04ф
61 К 31/545 (22}Заявлено 220274 (21) 2000614/04 с присоединением заявки Р 2000646/04 (23} Приоритет — (32} 23. 02. 73
Государстаеииый комитет
СССР но делам изобретеии)) и открытии (33} СШЛ (31} 335381 (53) gДК 547.86, .07 (08818) Онубликовано 250779. Бюллетень № 27
Дата опубликования описания 2507.79 (72) Автор.. изобретении
Иностранец
Роберт Раймонд Чауветтн (США) Иностранная фйрма Эли Лилли энд Компани (chal, ) (73) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОС ПОРИ НОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ о
Р-CH-Ñ
Ф
Q о " ое еоов, 1
Изобретение относится к способу получения новых 3-галоидцефалоспо" ринов общей формулы I
0R1 где Х вЂ” хлор или бром, 3 — водород, формйл, хлораце тил,цианоацетил,ацетил,феноксиацетил, . тиенилацетил или группа формулы где P - фенил или замещенный фенил формулы где а — метил, метокси-, хлор, окси или нитрогруппа, 2
Q — - окси-, формилокси-, аминоили замещенная амнногруппа, R - водород, бензил, и-метоксибензил, п-интробензня, дифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил, трет-бутил или группа
9I
СН -О С% э
2 где R — низший алкил с числом ато2
)0 мов углерода не более 4, обладающих фармацевтической активностью.
Иэврстны цефалоспорины, имеющие в положении 3 метильную, галоидме)5 тильную (l} н ацетоксиметильную (2) группы, однако отсутствуют какие-либо сведения о способе получения цефалоспоринов общей формулы I.
Кроме того, соединения формулы Х
Ю превосходят в ряде случаев по своим свойствам известные соединения.
Сущность предложенного способа заключается в том, что 3-оксицефалоспориновое соединение общей фор25 мулы II
676166
CH3 +
БСН Х сн
4() где R имеет указанные значения, за исключением водорода, подвергают взаимодействчю в диметилформамиде (ДМФ) с активным соединением хлора или брома, способныя об ра зо выв ать с диметилф орма мидом хлористый или бром стый хлорр или бромдиметилиминий формулы Х.:-:Х где Х вЂ” хлор или бром.
Галогенид галоидиминия формулы ХХХ образуется по ходу основной реакции и является высокореакционноспособным хлорирующим или бромирующим промежуточным соединением.
Предпочтительными хлорирующими агентами яВляются треххлористый трехбромистый фосфор.
Диметилформамид перед реакцией обычно осушают с использованием молекулярных сит. Вместе с диметилформамидом применяют также другие растворители, -акие как тетрагидрофуран, диоксан, хлористый метилеп, диметилацетамид или диметилсульфоксид. Реакцию галочдиронания проводят„. добавляя галоидирующий агент к раствору 3-оксицефалоспорина н безнодном диметилформамиде при 5-15 С затем реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 4-8 ч.
Целевые продукты выделяют известныМИ СПОСОбами в свободном виде или н виде соли.
Соединения формулы .1,-. где R и Н водород, получают при отщепленин ацильной группы и з 7-аминоацильно.- о остатка с последующим удалением защитной группы Нд.
IT p и м е р ) Циф,-.=ни::. e типовый эфир 7- (2- (2-тиенил) -ацета;:. ид) -"3-хлор-3-цефем-4-карбонавой кислоты.
К раствору 4р2 г дифенилметилозого эфира 7- (2-(2-тиенил) -ацетам-"д)-3-Окси-3-цефем-4-карсононойi кислоты н 44 мл безводного ДМФ добавляют 865 г треххлористого фосфора, месь иерем-;. аинаю-. - . - . при комнатной темпера уре, =: з::--.тем выливают в смесь этилацетата и 5%-ной соляной кислоты. Этилацетатный слой вЫпаРиваютр пРомынают 53-ной солЯ:= ной кислотой и водой и высушивают.
Безвод.--.;ыи;:аствог концентрируют в вакууме и продукт кристаллизуют.
3-Хлор-эфир отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и высушивают. Выход 2,2 г.
Найдено,. Ъ: С 59р77; Н 4.25;—
N 5,40; С6 6=91
Вычислено, В: С 59,48, Н 4,03;. Сo 6 75 ЯМР-спектр iCDCC;.): Сигналы при 6,49 (АВкнр 2Н, С -Н ),, б 22 (с, 2Hg б.-CH<) 5,08 (a. 1Е.,- C -Н), 4 19 (кв. 1Н, C -Н) р 3,13-2,5 (юр 15H, C — NH) CH эфир и ароматич. Н/Г уф (диоксан): Л макс, 275 ммк E =- 8700. Пример 2. и-Нитробензилоный эфир 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид)-3-хлор-3-цефем-4=карбоновой кислоТЫ. К раствору 1 9 г (4 ммоля) п-нитробензилоного эфира 7-(2-(2-тиенил)- veTa mzj-3-окси-3-цефем-4-карбононой кислоты н 10 мл ДМФ добавляют 250 мг (0,58 мл, 8 ммолей) снежеперегнанного хлористого тионила. Смесь перемешинают при комнатной температуре 6,5 ч, а затем вылинают в 100 мл этилацетата и трижды экстрагируют (порциями по 30 мл) 5Ъ-ной ;"оляной кислотой и промывают насыщенным раствором хлористого натрия, Нромь|тый этилацетатный раствор нысуажнают и выпаривают досуха в ва= кууме. Остаток обрабатывают при растирании эфиром и получают 1,2 г и-нитробензилового эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамидj-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты в ниде кристаллов коричневого цвета с температурой плавления около 162-166ОС. Найдено, II: С 48,47, Н 3,29; N 8,78; CB 6,96 Вйчислейо, (: C 48,36; Н 3,27; N Вр51; CI . 7,18 уф-спектр поглощения (ацетонитрил) имеет максимумы при 235 ммк (F. = 12100) и 4. 268 ммк (Е = — 15800), Масс-спектр продукта показывает молекулярный ион 493 м/е. ЯКР,CDCI g): сигналы при бр39 ",йВкв, 2Н, С g- Н ), 6,17 (с, 2Н, (с „- 2Н СН эфира) р, 1 9 (кн. 1Н, С-р- Н) р ;45 (с(р 1Н С-, — Н) и 3-1— -1 р б 7 (и „- 7Н р ароматич, Н/ г . .:.(;,- и м е р 3. 7-(2- (2-тиенил)--аце та& i+I 3-хлОР- 3-цефем-4-карбоИОВаЯ КИСЛОта. К растнорч 995 мг (2 ммоля) и-нитробензилоного эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид!-3-хлор-,3-цефем-4-карбононой .;.Ислоты з 60 мл тетрагидрофурана и 100:,1л метанола, содержащего 5 капель 1 н, -оляной кислотыр добан» Яют 1 — 5-- --нога палладин ;::а угле в качес"ве катализатора. Катализатор предварительно носстананлинают з нигз суспензии "=- 40 мл этанО- -1а при ком-:." Ой т==: ïåpàòópå и давлер и. . водорсда 3 р5 кг/см= Суспензию гидрируют при комнат» ной темпеРатУРе 2рб ч пРи Указанном давлении водорода. Затем катализа:рор Отфильтровываю.. и промывают на . >:".-л .тре тетрагидро. .:уране.: .- -водой. бъер и ней ные фил ра т . прОмын ную жидкость ныпаривают досуха, остаток растворяют в смеси этилацетата и вЂ,ы, Доводят рН -аствора до 2,5 60 5 67616 и отделяют этилацетатный слой. Кислый продукт реакции экстрагируют водой из этилацетатного раствора при рН 7. Водную фазу отделяют от этилацетатной и подкисляют до рН 2,5. Затем этилацетатный слой промывают водой и высушивают сульфатом натрия 5 в вакууме. Аморфный остаток обрабатывают при растирании эфиром и получают 1 65 мг 7-(2-(2-тиенил) †.ацет- . амид) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде кристаллов, с т.пл.114- (О 120 С (с разложением). ИК-спек тр поглощения: 3, 1 (NH амида), 5, 64 m, 5,75 (карбонилы Р— (-лактама н карбоновой кислоты) и 6 1 (амид II) мк. !5 УФ (ацетонитрил): максимумы поглощения при Л „„с, с 235 ммк (Е = — 10700) и Л, кс 268 ммк (Е = — 7200). ЯМР (CDC(.g ): 6,3В (АВкн, 2Н, С вЂ” Н ), 6,16 (с, 2Н, ф -CH ), С вЂ” Н) и 3,1-2,5 (m 4Н, ароматич. Н и С7 — NH) Найдено, В: С 43,55р Н 3,79; N 7,27; СЕ 9,28 C,+ Н. И О45се Вычислено, %: С 43,52; Н 3,09; N 7,81; CC 9,88. Пример 4. п-Нитробензиловый эфир 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид)— -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты, К охлажденному раствору 439 мг (0,93 ммоля) п-нитробензилоного эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид)-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 4,4 мл ДМФ медленно добавляют 85 мг (0,05 мл, 0,63 ммоля) треххлористого фосфора. Реакционную смесь выдерживают 4 ч при комнатной 40 температуре, а затем обрабатывают аналогично примеру 2 и получают 374 мг и-нитробензиловогo эфира 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид) -3-хлор-3-цвфем-4-карбононой кислоты. 45 Пример 5. п-Нитробензиловый эфир 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид)— -3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты. К раствору 325 мг (0,7 ммоля) 50 п-нитробензилоного эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид)-3-окси-3-цефем-4-карбононой кислоты в 3,3 мл ДМФ, охлажденному ледяной водой, медленно добавляют 212 мг (0,13 мл, 55 1,4 ммоля) хлорокиси фосфора. Смесь выдерживают 4 ч при комнатной -.åìпературе и ныделяют из нее 225 мг продукта согласно процедуре, описанной н примере 2. Пример б. и-Нитробензиловый эфир 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид)-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты. К раствору 4 39 мг (О, 9 3 ммоля) п-нитробен .илоного эфира 7-(2-(2б 6 -тиенил)-ацетамид)-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 4,4 мл ДМФ, охлажденному ледяной водой, по каплям добавляют 118 мг (0,07 мл, 0,93 ммоля) хлористого оксалила. Реакционную смесь ныдержинают 4 ч при комнатной температуре, а затем выливают н смесь 5В-ной соляной кислоты и этнлацетата ° Отделенный органический слой промывают последовательно 5%-ной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Промытый слой высушивают и выпаривают досуха. Получают п-нитробензиловый эфир 7-(2†(2-тивнил)-ацетамид)-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты в виде аморфного твердого вещества. Кристаллический продукт получают при обработке аморфного остатка эфиром. Выход 360 мг. Пример 7. п-Нитробензило-, ный эфир 7-(2-(2-тиенил) -ацетамид)-3-бром-3-цефем-4-карбоновой кислоты, К раствору 19 r (40 ммолей) п-нитробензилового эфира 7-(2-(2-тиенил)— -ацетамид)-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты н 300 мл безводного ДМФ добавляют 15 r (56 ммоля) трехбромистого фосфора и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды и отделяют органический слой, промывают несколько раз водой и высушивают над сульфатом натрия. Сухую органическую фазу выпаривают н вакууме досуха. Выход сырого продукта 9 г> его -счищают хроматографированием на 500 r силикагеля, применяя для элюиронания смесь этилацетата и гексана (55:45) . Элюат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток обрабатывают диэтилоным эфиром для получения и-нитробензилового эфира 7-(2†(2-тиенил)-ацетамид)-3-бром-3-цефем-4-карбоновой кислоты. УФ (этанол): Л,с,кс 270 ммк (Я = 13300) и Л мс кс 243 ммк (Я = 12700) р Найдено, 3: С 44,78; Н 3,03; N 7,65; Вг 14,91 Сро Н ь Вг!) О68 Вычислено, Ъ: С 44,61; Н 3,00; N 7,81; Br 14,81 Спектр ЯМР (DMSO d ): 6,21 (с, 2Н, aL-CH2) 5,98 (АВкн, 2Н, С - Hg), 4,72 (di 1Н, С -Н), 4,51 (c,,2Н, СН эфира), 4,20 (кн, 1Н, С Н), 3,041,74 (m, 7Н, ароматич. Н) и 3, 66 (d,. 1Н, С,— Сн)с Полученный 3-бромэфир деэтерифицируют следующим образом. Эфир (545 мг, 1,0 ммоль) гидрируют при комнатной температуре в этаноле в присутствии предварительно восстановленного 5Ъ-ного палладия 676166 на угле. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток отрабатывают при растирании диэтиловым эфиром и получают 180 мг (44%) кристаллического продукта †.7-(2-(2-тиенил)-ацетамид)-3-бром-3-цефем-4-кар бононой кислоты, Найдено, Ъ: С 41,29„ Н 3,20; N 6,29; Br 18,15 C33 HA BrN2OSP Вычислено, В С 40,91> Н 3,66; N 6 361 Br 18,15 ЯМР-спектр (CDCE> )г 8,8 (т, СНз диэтилового эФира), 6,68-5,68 (m, С - Н, с -СН и СН диэтилового эфира, 4,90 (d 1Н, С -Н), 3,02,63 (m, 3Н, ароматич. Н) и 1,9 (d, 1Н, NH амида) W. Пример 8. п-Нитробензиловый эфир 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты. К раствору 500 мг п-нитробензилового эфира 7-(2-(2-тивнил)-ацетамид) -3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты н б мл хлористого метилена добавляют 95 мг безводного пиридина и 237 мг пятихлористого фосфора. Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до +5 С и добавляют о 0,6 мл изобутилоного спирта, При продолжении охлаждения и перемешин ания кристалли зуется гидрохлорид паранитробензилового эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Этот продукт отфильтровывают, прознают холодным хлористым метиленом, высушивают и получают 200 мг кристаллическо-о продукта с т.пл. 1680С (c разложением). Найдено,Ъ: С 41,.14у Н 3„31; N 10,44," С 17,29 С, Н . CEN30 SHCC Вйчислено, 3: С 41 39 Н 3,20, N 10 34; И 17,45 ИК-спектр поглощения; 5,55 (карбонил 5-лактама) и 5,78 (карбонил эфира) мк; уф (рН 7р буфер):, кс 268 ммк (E =- 13880); ЯМР (ЭМЯО сааб): 5,97 (с, 2Н, C — Н и СН эфира) и 2,35-1,6 (кв, 4Й, ароматич. Н) 1., Пример 9. 7-Амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновая кислота. К раствору 750 мг (1„.85 ммоля) гидрохлорида и-нитробенэилового зф zpa 7-амин-3-хлор-3-цефем-4 -карбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола добавляют суспензию 750 г предварительно восстановленного 5%-ного палладия на угле в 20 мл этанола и гидрируют при давлении водорода 3,5 кг/см и комнатнбй температуре в течение 45 мин. Затем катализатор отфильтровывают и промывают тетра гидрофураном и нодой. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и выпаривают досуха, Остаток растворяют в смеси воды и этилацетата и доводят рН до 3. Нерастнорившийся продукт отфильтронывают и обрабатывают ацетоном, затем высушивают и получают 115 мг 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. HK-спектр поглощения: 5,61 ((Ъяактам) и 6,2 (карбоновая кислота); ЯМР (ΠΠ— МаНСО ): 6,25 (АВкв, 2Н, С-Н ), 4,88 (d 1Н, С, — Н) и 4,54 (d 1H С. — H)W. уф (pH буфер) 3. мокс 265 ммк (Я = 7550). Пример 10. Дифенилметиловый эфир 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. K раствору 525 мг дифенилметилового эфира. 7-(2-(?-тиенил} — ацет-. амид) —.3-хлор-3-цефем-4-кар бои свой кислоты в 20 мл хлористого метилена добавляют 0,1 мл безводного пиридина и 237 мг пятихлористого фосфора. Реакционную смесь перемешинают 2 ч при комнатной температуре, а затем охлаждают смесью льда и воды. К охлажденной смеси добавляст 0,6 мл изобутанола и через 30 мин реакционную смесь выпаривают, Остаток растворяют в зтилацетате и раствор промывают 53-ным ра" òâîðîì бикарбоната натрия и водой и высушивают. Раствор выпаривают досуха и остаток обрабатывают при растирании эфира. Получают 190 мг дифенилметилового эфир- 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты. НК-спектр поглощения." 5,7 и 5,8 (карбонилы Р -лактама и эфира) мк; ЯМР (CDCB «,): 6,15 (ЛВкн, 2Н,. С.-- H )« 4,78 (2с(, 2Н„ С6- Н и C - Н), 3,05 (с, )Н, CH эФира) и . 2,, 65 -. OH, ароматич, Н) L. Пример 11, 7-(D-Манделамид)-3;хлор-3-цефем-4-карбоновая кисло т а К суспензии 81» мг (2 ммоля) гидрохларида и-нитробензилового эфира 7-амико-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл этилацетата добавляют раствор 520 мг (5 ммолей) бисуль.Фита натрия в 40 мл воды,„Смесь энергично перемешивают, добавляя 395 мг (2,2 ммоля) 0-карбоксиангидрида D-миндальной кислотыо Смесь пе ремешивают 1,5 ч при комнатной температуре,. водный c aé зтилацетатного и прожтвают этилацет атQ v, Объединенные этилацетатные слои призжают - -есколько раз всдои,- выс-.ääèíäþT и выпаривают. Продукт реакций получают в виде сухого îстатка, который обрабатывают при растирании эфиром H получают 685 мг п=нитро! бензилового эфира 7-(D-манделамид)-3б 76 166 -хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 158-164 С (с разложением). Найдено, %: С 52,25 Н 3,45; N 8,58; СЕ 6,82 22 8 3 Вычислено, %: С 52,44; Н 3,60; N 8,34; СЕ 7,04 ЯМР (СВИСС з ): 6, 24 (АВкн, 2Н, С2- Н2), 5,0-4,7 (п1, 2Н, Сб- Н и Н), 4,57 (с, 2Н, СН2 эфира), 6,23 (кв. 1Н, С. -Н) и 2,8-1,2 (m, 1 ОН, ароматич. Н и С. — МН) (; УФ (ацетонитрил): Л „„ „ 265 ммк (Я = 18600) Пример 12. 7-(D-с(;Фенилглициламидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновая кислота. )5 К суспензии 280 мг (1,2 ммоля) 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 14 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании при комнатной температуре 0,5 мл н-0-бис-(триметил- >g силил)-ацетамида с образованием растворимого дисилилметилпроиэводного. Раствор охлаждают до 0 С, затем медленно добавляют его к раствору смешанного ангидрида, полученного при взаимодействии 408 мг (1,.5 ммоля) натриевой соли метилового эфира Зс{.— -карбоксиметиламинокротоновой кислоты вместе с 161 мг (1,7 ммоля) метилового эфира хлормураньиной кислоты в присутствии 2 капель диметилбенэиламина н среде 7 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при охлаждении ледяной водой в течение 2 ч, добавляют 1 мл метанола и смесь фильтруют для удаления нерастнори- 35 мых примесей. К фильтру добавляют 2 мл воды и доводят триэтиламином рН до 1,5, а затем до 4,5. После перемешивания еще в течение 1 ч при охлаждении ледяной водой 7- (D- с - 4Q -фенилглициламидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновую кислоту осаждают из реакционной смеси в виде кристаллического осадка. Продукт отфильтро= вывают, промывают ацетонитрилом и высушивают н вакууме. Выход 200 мг. Найдено, Ъ: С 47,55; Н 4,12; N l0,98; 2 9,21 С Н 4 Ы 04БСЮ ° 1/2 ° Н О Вйчислейо, Ъ: С 47,80; Н 4,01; И 11,15; СВ 9,40 ИК-спек — ð : 2, 9 (Н вЂ” амидогруппы), 5, 70 (карбонил (5 -лактама), 5,95 (карбонил амида) и б, 28 (карбоксилат) мк.; ЯМР-спектр (D20/ПСЯЗ): сигналы при 6, 5 — 6, 7 (АВс(, 2Н, С вЂ” Н ), 4,84 (d 1Н, С6- Н), 4,26 (с{ 1Нр С„,-Н) и 2,44 (S ароматич. Н) ; УФ-спектр (буфер при рН 7): Х А, 265 ммк { Я = 6800), 60 Пример 13. К раствору 500 мг (1,85 ммолей) натриевой соли метилоного эфира 3-карбоксибенэиламинокротононой кислоты, полученной из фенилглицина и метилового эфира ацето ксусной кислоты, в 20 мч ацетонитрила добавляют 4 капли диметилбензиламина и раствор охлаждают смесью льда и четыреххлористого углерода при перемешивании. К холод . ному раствору медленно добавляют 184 мг (1,-95 ммолей) метилоного эфира хлормураньиной кислоты. Через 2С мин быстро добавляют предварительно охлажденчый раствор 750 мг (1,85 ммоля) и-нитробензилового эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбонов и кислоты и 188 мг (1,85 ммолей) триэтиламина в 40 мл ацетона. Затем реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 30 мин и при комнатной температуре н течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимых примесей и упаривают под вакуумом. Остаток растворяют н смеси этилацетата с водой и рН раствора доводят до 7. Органический слой отделяют и промывают водой. После высушивания над сульфатом магния органический слой концентрируют под вакуумом до небольшого объема. После добавления к концентрату н-гексана из реакционной смеси осаждают 620 мг и-нитробенэилоного эфира 7-(N-(1-карбометокси-2-нропинил)-D-о{ -фенилглициламидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбононой кислоты. Найдено, Ъ: С 54 05; Н 4 13; N 9,36 С2, H2@N@Og SCCA Вычислено, Ъ: С 53,87 Н 4, 35; N 9,31 ЯМР-спектр (ВМСО d<): 8,20 (S, 3Н, СН 3 енамина), 6,60 (АВс, 2Н, С2- Н2) i 6,45 (Б, ЗН, СН9, сл.эфира), 5,48 (Я, 1Н, Н винил енамина), 4,90 — 4, 1 (н, 5Н, С - Н, С7- Н, с(.- СН и СН. сл.эфира), 3,10-1,5 (m, 9Н, аромйатич. Н) Г. П р и м e p 14. К суспенэии 3,0 г (8, : млоля) и-нитробензилового эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана, высушенного с помощью молекулярных сит, добавляют 2,1 r (8,3 ммоля) 1)-(трет.-бутилоксикарбонил)-D-c -фенилглицина и 2,0 г (8,3 ммоля) N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохкнолина. Реакционную смесь перемешинают 12 ч при комнатной температуре„ затем растворитель упаринаю." под вакуумом. Оста-..ок растворяют н смеси этилацетата и воды и отделяют органическую фазу. Бе охлаждают, промывают холодным 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, холодным раствором 5%-ной соляной кислоты, а затем водой. Промытый раствор высушивают сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме 50 мл. Из концентрата получают в ниде кристаллического продукЪ 676166 12 Доводят рН фильтрата до 6,8 триэтиламином. Образуется белый кристаллический осадок 7-(D-фенилглициламино)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт отфильтровывают, промывают 10 мл холодного диметилформамида, а затем б мл диэтилового эфира и высушивают в вакууме. Выход 800 мг (71%) . Найдено, %: С 48,84 Н 5,58; N l3,48; СГ 7,18 10 С2, Н увce NÃО S Вйчислено, (: С 49,07 Н 5,49; N 14,63; СЕ 6,90 УФ-спектр (ацетонитрил): A мсцсс265 ммк (Е = 6.000) ЯМР-спектр (D®О/DC6 ): 6,34 (2S, 6Н, ДМФ вЂ” СНЗ), 6,33 (АВс, 2Н,С вЂ” Н ) 4,85 (d, 1Н, С6- Н), 4,64 {S, 1H, о(-СН), 4,27, (d 1Н, С. - Н), 2,41 (S, 5Н, ароматич. Н) и 1,84 (S, 2Н, ДМФ вЂ” СН). 0 ОН СВОЕ, та 3,7 г (выход 63%} и-нитробензилового эфира 7-(Б-2-(трет-бутилоксикарбамидо)-2-фенилацетамидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Найдено, 4| :С 52,66; Н 4,36; N 8,88 27 Я7 4 я Вычислено, %: С 53,78; Н 4,51; N 9,29 уФ-спектр (ацетонитрил): Л wave 268 ммк,(f = 17100); ЯМР-спектр (СВСЮз ): 8,60 (Я, 9Н, трет. БОК), 6,45 (АВс, 2Н, С вЂ” Н ), 5,03 (а, 1й, С вЂ” Н), 4,67 (8 ЗН, с(. — СН и СН сл.эфира), 4,12 (m ÇH, С вЂ” Н и NH амидогруппы) и 2,72 1,74 (m, 2 ОН, ароматич. Н и NH амидогруппы) С . Пример 15. К раствору 2 4 г (12,6 ммолей) и-толуолсульфокислоты в 60 мл ацетонитрила добавляют З,б г (б ммолей) и-нитробензилового эфира 7-(D-2-(трет. -бутилоксикарбамидо)-2-фенилацетамидо1-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Реакцион ный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, при этом образуется кристаллический осадок и-нитробензилового эфира 7-(Р-фенилглициламидо)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде соли п-толуолсульфокислоты. Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают в вакууме. Выход 3,1 г (81%). Найдено, В: С 51,51; Н 4,14; N 8р12; CC 5,60 Cgg Й27 CCN O Sg Вычислено, %: С 51,58; Н 4,06; N 8,29; Сс 5,25 ЯМР-спектр (DNCO dz): 7,70 (S, ÇH, СН g соли п-толуолсульфокислоты), 6,61 (S, ЗН, СН> боковой цепи) „ 620 (ABc} 2Н, С вЂ” Н), 4,94 (широкий синглет, 1Й, с" -СН), 4,80 (d, 1Н, С вЂ” Н), 4,51 (Б, 2Н СНz сл эфира), 4 08 (q, 1Н, C7 — Н),. 2 95 1 62 (щ, 14Н, ароматич. Н и NH амидогруппы) и О, 32 (d, 1H, NH амидогруппы) с . Аналогично полученную ".o -.-, и-толуолсульфокислоты дезтерифицируют с получением антибиотического соединения следующим образом. Раствор 1,5 г (2,3 майоля) соди п-толуолсульфокислоты, полученной по указанной методике в 10 мл сухсro диметилформамида, высушенного молекулярным ситом, охлаждают на спиртоледяной бане. К холодному рас т = вору добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мг (6,1 ммоля) цинковой пыли в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают на холоду в течение 30 мин, а затем постепенно нагревают до ксмнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной темпЕратуре в течение 1 ч и фильтруют. Формула изобретения Способ получения цефалоспоринов общей формулы I 1 Н K М) где Х вЂ” хлор или бром, R — водород, формил, хлорацетил, цианоацетил, ацетил, феноксиацетил, 35 тиенилацетил или группа формулы О 9 — СН-б. G. 40 где Р— фенил или замещенный фенил формулы где а — метил, метокси-, хлор, QKGB» или нитрогруппа, Q — окси-, формилокси-, аминоили замещенная аминогpуппа, 50 R водород, бензил, и-метоксибензил, п-нитробензил, дифенилметил, 2,2,2-трихлорэтил, трет-бутил или эфир формулы О С Ц 5 — с»И -Π— 6 — <) 1, — Ч лл! >tBLEi ° и — хлор или брем, и когда R, — водород,.или их солей, о тли чающийся тем, что 3-оксицефалоспориновое соединение формулы Et ! S К вЂ” М 13 где R имеет указанные значения с тем ограничением, что R не может быть водородом, и Rg — защитная группа карбоновой кислоты, подвергают взаимодействию с галогенидом иминия, образующимся при обработке соединения общей формулы II галоидирующим агентом в растворителе таком как диметипформамид, с после-. дующим расщеплением 7-ациламидной 6 76 166 14 боковой цепи и при необходимости переацилируют образующееся 7-амино-3-галондцефалоспориновое соединение и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли ° Источники информации, принятые во 5. внимание при экспертизе Ф 1. Патент ФРГ 9 1904585. кл. С 07 D опублик. 28.08.69. 2. Патент США В 3351597, кл. 260-243, опублик. 1970. Составитель А ° Анисимов Редактор Т. Загребельная ТехредС.И гай, Корректор A. Власенко Заказ 4359/53 Тираж 512 Подписное цНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035д Иосквад Ж-35 Раушская наб. д. 4)5 Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,4
