Способ получения 7-0-алкилногарола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Х ПАТЕНТУ

«»695557

Союз Сооетских

Социалистических

Республик!

1, ::-, Фо(:- а

) (((,3;>c ((; (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 09(12.77 (21) 2552298/23-04 (23) Приоритет — (32) 09.12.76 (31) 748716 (33) США (51)М.Кл С 07 D319/08

// А 61 К 31/335

Всудерстоеилый комитет (С@С Р

Фф(к по делам изобретоиий (и; открытий (53) УДК 547.841.07 (088.8) (43) Опубликовано 30.10.79. Бюллетень № 40 ( (45) Дата опубликования описания 17.12.79 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Пол фирс Вили и Дэвид Джо Хаусер (США) Иностранная фирма «Дзе Апджон Компани» (США) (71) З,а,яьитель

All I «((((й" .»: ( (Я) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-О-АЛКИЛНОГАРОЛА

1 ( (.

Изобретение относится к способу получения новых соединений — 7-О-алиилногарола формулы

l н,с-м

НО сНз

ЦН (II) CH

K3t - т

НО

OE 0 ОН OR

ОсноЕК где R — алкил с 1 — 4 атомами углерода.

Эти соединения обладают ценными Qfoлогически активными свойствами.

Способ основан на известной в органической химии реакции кислотного алкоголиза производных сахаров, например ногаламицина, с последующим лолучением Ометилногаларола (1).

Целью,изобрет ения является получение новых соединений — 7-О-алкилногарола формулы I, обладающих биологической активностью.

Эта цель достигается тем, что .нопамицин формулы ел1жхеж.==-:- -. —"-(-((((ВЬ((((((ЙФе (и:: -(.= » .(Ф (Ф»

° (з

15 подвергают кислотному алкополизу при температуре от 50 С до температуры кипения реакционной среды с последующим выделением целевого п родукта.

Реакцию проводят с применением;минеральной кислоты порядка от 0,05 н. до 1 н.

В качестве кислоты используют хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, серную, фосфорную .и тому подобные кислоты.

Реакцию ведут в диапазоне температур от примерно 50 С до температуры дефлегЗ0 мации. Температура дефлегмации является

695557

2 ч. Охлажденный раствор выпаривают при поийженном давлении примерно до 75 мл.

Затем раствор разбавляют водой (250 мл) и экстрагируют тремя порциями по 50 мл хлороформа. Водный слой затем обрабатывают до .рН 7,2 50%-ным Раствором гидроокиси натрия и экстрагируют тремя порциями по 100 мл хлороформа. Соединенные хлороформные экстракты выпаривают досуха при пониженном давлении, Остаток (примерно 4 г) хроматопрафируют на 125 г силикагеля, элюируя с применением смесяхлороформ — .метанол в соотношении 95: 5 и собирая 266 фракций,по 10 мл. Фракции

15 87 — 185 соединяют на основе цветного пика и тонкослойной хроматографии в системе хлороформ — метанол — вода (78: 20: 2).

Выпаркой при пониженном давлении получают 1,97 г (53%); т. пл. 248 — 253 С;

Rg (по указанной системе) = 0,64; (а) — — +958 (с 0,163 в хлороформе);

УФ-спектр (эта|пол): Х,„„, 235 нм (е 41,200),,251 нм (в 25,500), 257 нм (е 24,150), 290 нм (в 10,500), 479 нм (а 15,530) „

Вычислено, %: С 62,1О; Н 5,78; N 2,59.

CgsHsriNOip

Найдено, %: С 62,21; Н 5,94; N 2,66.

3 предпочтительной, так как более низкие температуры замедляют йроцесс завершения рЪакции.

В качестве спирта используют метанол, этанол, проланол, изопропанол, н-бута нол, ызобутанол, Целевой продукт .может быть выделен нз реакционной смеси экстракцией с применекием соответствующего растворителя, iHBпример хлористого метилена, который является предпочтительным, хлороформа, этилацетата. Желательный прбдукт выделяют,из экстракта хроматографией на сили- кагеле с применением соответствующих систем .растворителей, например хлороформ— метанол (95: 5) и СНС1з — СНзОН вЂ” НзО (78: 20: 2).

7-О-Алкилногарол можно ацилировать в стандартных ацилнрующих условиях с применением соответствующего галогенавгидрид а или ангидрида кислоты, получая ацилир ованное соединение. Реакцию ацилнрования ведут в присутствии связывающего кислоту агента. К пригодным агентам такого рода относятся амины, .как пиридин, хянолин, изохинолин, и буферные соли, как ацетат натрия. Предпочтительным основанием является пир идин.

Проценты в примерах даны по весу, все соотношения .смесей растворителей приведены по объему.

Пример 1.

А. Раствор 12,3 г ногаламлцинпвой кислоты,в смеси 20 мл дкметилформамида и

50 мл СНзОН получают при нагревании.

После выдерживания раствора при комнатной температуре в течение ночи его выливают на 500 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ — метанол, начиная с соотношения 99: 1 и постепенно увеличивая концентрацию СНзОН до соотношения 4: 1.

После элюирования обрабатывают тонко, слойной хроматографией (СНС1з . СНзОН: Нз0 =78: 20: 2) и собирают фракции, содержащие . только нога мицин (Rf — — 0,5). Получают всего 3,9 г.

1,5 г пер екристаллизовывают из смеси ацетона и СНзОН (85: 15), получая 259 мг; т. пл. 210 — 215 С; (а) +273 (c 0,923, хлороформ);

УФ-спектр (этанол); Х „,„, нм 236 .(в=51,700), 259 (е 25,850), 290 (е 10,050) .и

478 (е 16,100).

ИК-спектр (в Nujol): 3500, 1670, 1575, 1i295, 1230, 11,10, 1055, 1005, 920, 890, 838,.

778, 762 и 724 см

Масс-спектр: т7в 729.

Вычислено, %: С 60,96; Н 6,55; N 1,92.

Сз Н4 ХО 4

Найдено, %: С 58,55; Н 6,42; N 1,94.

Б. Получение 7-0-метилногарола.

Раствор 5 г (6,8 моль) ногамицина в

200 мд 0,26 .н. метанола в хлористом водороде яагревают с обратным холодильником

Пример 2. Получение 7-О-этилногарола.

Раствор 2 г,ногамицина ia 150 мл абсолточ;ното этанола в хлориетом водороде (0,093 н.) 8 ч нагревают с обратным холодильником. Затем в течение ночи перемешивают при,комнатной темпвратуре. Приблизительно половину количества этанола удаляют выпаркой при пониженном давлении, разбавляя остаток водой i еоличвстве

100 мл. После экстра гирования водного раствора треМя порциями хлороформа по

100 мл, соединения,и вьтпарки при .пониженiHoM давлении получают 1,98 г остатка.

Этот продукт затем хром атографируют жидкостной хроматографией под высоким давлением на 60 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ — метавол в соотношении 95: 5 и собирая 150 фракций по 5 мл, На основании тонкослойной хроматографии в системе хлороформ — метанол — вода (78; 20: 2) фракции 17 36 собирают в качестве первой порции. Выпаркой этой порции п ри пониженном давлении получают

0,30 г 7-0-этилногарола, однородного согласно ТСХ в указанной сйстеме (Rg 0,70); т. пл. 190 — 200 С (с разложением) fa)> 822 (с 0,114,,хлороформ).

Масс-спектр: М+ 555.

Вычислено, lo С 62,70; Н 5,95; N 2,52.

С29НззМ01о, Найдено, %: С 61,66; Н 6,40; N 3,01.

Вторую порцию выпаривают при пониженном давлении, получая 0,32 г 7-0этилэпиногарола; т, пл. 17 — 175 С (с разложением) (а)р 487 (с 0,218, СНС1з);

695557 где R — алкил с 1 — 4 атомами углерода, отлич а ю щи йся тем, что ногамицин формулы

ЩЗ

ОИ

Формула изобретения

Способ получения 7-0-алкилногарола .15 формулы подвергают кислотному алкоголизу при

20 температуре от 50 С до температуры кипения реакционной среды с последующим выделением целевого иродукта.

l сн, он

Источник информации, принятый во

25 внимание при экслертизе:

1. Патент США ¹ 3501569, кл. 424-119, опублик. 1970.

0К О OK 03, Составитель И. Дьяченко

Тсехред А. Камышникова

Корректор С. Файн

Редатор Т. Никольская

Заказ 1209/1505 Изд. № 655 Тираж 521 Подписное НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харък. фнл, пред. «Патент» ю ж =УФ, (этанол) Х„„, нм 236 (е 43,700), 260 (в 22,300), 288 sh (в 8,550), 476 (е .13,950) . ИК (Nujel): 3400, 3250 sh, 3080, 1655, 1620; 1605, 1575, 1280, 1220, 1120, 1055, 1605 и 775 см- .

Масс-сп ектр: М+ 555.

Вычислено, %: С 62,70; Н 5,95; N 2,52.

С29НЗЗМ О 1О

Найдено, %: С. 60,35; Н 5,93; N 2,75. сн, 3 3 N

I ÍO

Щ н;с-М

ЯО ф) .