Способ получения производных имидазола или 1,2,4-триазола или их солей

 

— е p1:-эснь.-. о е;;э к.,c. к:

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«о791233 (61) Дополнительный и патенту

2514690/ (22) Заявлено 220278 (21)/2581894/23 0 ,19.08. 76 (23) Приоритет 19,08.77 (32) 16. 11. 76

34590/76 08.02 ° 77 (31) 47667/76 (33)Вели кобритания

5139/77

Опубликовано 23.12,80.Бюллетень Но 47

Р1) М. Кл.

С 07 0 233/60

С 07 0 249/08»

A 01 и 43/50

А 01 М 43/64 (53) УДК 547. 781.2.

° 792.2.07 (088.8) Государственный комитет

СССР по делан изобретений и открытий

Дата опубликования описания 231230

Иностранцы

Сугаванам Баласуб-Раманиян (Индия), Маргарет Клэр Шэпард, джереми Джеймс Батч и Линда Мэри Бойз (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель

,54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

ИЛИ 1,2,4-ТРИАЗОЛА, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

У вЂ” 1 - СН- СК (() я о, ОН \{ N CH СН(2 (т) 25

Изобретение относится к способуполучения производных имидазола или

1,2,4-триазола, которые могут найти применение в сельском хозяйстве.

Известна реакция восстановления кетогруппы цо гидроксильной комплексными гидридами металлов или водородом в присутствии катализатора (Ц .

Цель изобретения — получение новых производных имидазола или 1,2,4-триазола, обладающих ценными фунгицидными и рострегулирующими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что в основанном на известкой 15 реакции способе получения производных имидаэола или 1,2,4-триазола общей формулы где Y — азот или метиновая группа; незамещенная бензильная группа или замещенная в фе-. нильном кольце одним, двумя или тремя заместителями из числа галоида, алкила с

1,4 атомами углерода, алкоксила с 1, 4 атомами углерода, трифторметила, нитрогруппы, или замещенная по метиленовой группе алкилом с 1-4 атомами углерода;

R — алкил с 1-4 атомами углерода или их солей подвергают восстановлению соединение общей формулы где Y, R" и R имеет вышеуказанные

K значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Восстановление соединений формулы х в целевые продукты алюмогидридом лития может быть осуществлено в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, боргидридом натрия — в гидроксилсодержащих растворителях. Температура реакции зависит от реагентов и растворителя, но, как правило, процесс проводят при кипячении с о6ратным холодильником. По окончании

791233 реакции продукт может быть после подкисления разбавленной минеральHoA,êèñëoòîé выделен зкстракцией органическим растворителем.

Целевые продукты могут быть выделены в виде солей с неорганическими кислотами, такими как соляная, азотная, серная, и органическими кислотами, такими как толуолсульфс кислоты, уксусная или щавелевая.

В качестве восстановителя могут быть использованы боргидрид натрия, алюмогидрид лития или изопропилат алюминия. Можно использовать и каталитнческое гидрирование. В случае, когда исходный кетон формулы Н пространственно затруднен, в качест<ве восстановителя используют реактив

Гриньяра, такой как бутилмагнийгалогенид.

Исходное соединение формулы И может быть получено взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола, или их солей с d.-галогенкетоном общей формулы g - CH-X

i1 I q

2 О где R u R имеют вышеуказанные значения„

X — галоген.

Соединения общей формулы .И или их соли могут быть получены также путем аралкилирования соединения общей формулы где R u Y имеют вышеуказанные значе2 ния.

Способ осуществляется следующим образом.

Пример 1. 1-Третбутил-2†(1,2,4-триазолил-1)-2- -хлорбензилэтанол. (Соединение 1).

Стадия 1. 1,2,4-Триазол (33,4 r) и этилат натрия, полученный иэ натрия (11,6 r) и этанола (250 мл), кипятят с обратным холодильником в течение

1 ч. К этому раствору при кипячении с обратным холодильником добавляют бромпинаколон (87 г) и продолжают кипячение в течение еще 2 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют для отделения осадка бромида натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом (100 мл). Растворитель промывают водой (4 15 мл), высушивают (сульфат натрия) и фильтруют. Добавляют петролейный эфир (т.кип. 60-80 С), раствор упаривают и получают d. †(1,2.,4-триазолил-4)-пинаколон, т.пл. 176 С. После дальнейшего упаривания раствора получают

aL-(1,2,4-триазолил-1)-пинаколоЮ, т.пл. 63-65 С.

Стадия 2. А-(1,2,4-триазолил-4)-пинаколон (3,8 r) в диметилформамиде (20 мл) добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (0,48 гу

100%) в диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре при перемешивании. После перемешивания в течение двух часов добавляют по каплям Л -хлорбензилхлорид (3,2 г) в диметилформамиде (2-3 мп) и реакционную смесь выдерживают при температуре 5-10 С в течение двух часов. Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют воду. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом, органический слой проьывают водой и высушивают (сульфат магния), растворитель отгоняют. После кристаллизации твердого

15 желтого вещества получают g,-й-хлорбензил-а -(1,2,4-триазолил-1)-пинаколон в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 122-123 С.

Стадия 3. Раствор продукта (2,0 г)

;щ,полученного в стадии 2, обрабатывают в метаноле (20 мп) боргидридом натрия (0,26 r), прибавляя его частями.

Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ча>S са. Растворитель отгоняют в вакууме о и к остатку добавляют соляную кислоту (1 н., 40 мл) . Осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, кристаллизуют из водного этанола и получают целевой продукт в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 162-164 С.

Исходное вещество для стадии 3 может быть получено и другим способом.

Стадия а. 4-Хлорбензальдегид (140,5 r) и пинаколон (100 r) в техническом этаноле (200 мп) добавляют по каплям в течение 25 мин к едкому натру (40 r) в воде (70 мл) и тех40 ническом этаноле (150 мл) при охлаждении льдом или водой (температура не выше 25 C). Полученную густую суспензию перемешивают в течение еще

3 ч при 18 С и затем фильтруют. Оста45 ток промывают водным спиртом и высушивают, получают 4-хлорбензальпинаколон, т.пл. 83-84 С. Фильтрат упарио вают при пониженном давлении и выдерживают в течение 2 сут для получения дополнительного количества халкона, т.пл. 83-84 С

Стадия б. Халкон (22,25 г) суспендируют в этилацетате (125 мп) и добавляют никель Ренея (6 г), промытый этилацетатом (4 < 15 мл). В реакционном сосуде создают вакуум при помощи водоструйного насоса и подают . водород до атмосферного давления. Затем смесь энергично встряхивают при комнатной температуре. Через 14,5 ч щ прекращают гидрирование (расход водорода 2303 мп). Отфильтровывают катализатор, не допуская при этом высушивания остатка, фильтрат упаривают в вакууме и получают неочищенный

4-хлорбензилпинаколон.

791233

Стадия в. 4-Хлорбензилпинаколон (11,2 г) в четыреххлористом углероде (80 мл) охлаждают до 5 С и при этой температуре добавляют по каплям бром (8 г) в четыреххлористом углероде (20 мл) в течение 2 ч, следя за тем, чтобы содержание свободного брома в реакционной смеси было минимальным во избежание образования побочных продуктов реакции. Раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, вы- о сушивают (сульфат магния), упарнвают в вакууме и получают неочищенный

1-(4-хлорфенил)-2-бром-4,4-диметилпентанол-3 в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 48-50 С. 15

Стадия r. Продукт (0,69 r), полученный в стадии в, и 1,2,4-триазол (0,17 г) смешивают с карбонатом калия (0,52 r) в ацетоне (10 мл) и смесь кипятят с обратным холодильни ком в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры неорганический материал отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и получают неочищенный d,-A-хлорбензил-с .†(1,2,4-триазолил-1)-пинаколон.

Пример 2. 1-Третбутил-2†(1,2,4-триазолил-1)-2-бензилэтанол. (Соединение 2).

Стадия 1. Пинаколон (10 г) в сухом диэтиловом эфире (30 мл) медленно 30 добавляют к суспензии амида натрия .(4,1 r) в сухом диэтиловом эфире (15 мл). Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, поток перемешивают и кипятят с об-35 ратным холодильником в течение 16 ч.

За это время смесь приобретает оранжевую окраску. Затем добавляют по каплям хлористый бензил (13,2 r) и смесь кипятят с обратным холодиль- 40 ником в течение 24 ч. Добавляют воду (100 мл) и отделяют эфирный слой, промывают -водой, разбавленной соляной кислотой и опять водой, затем высушивают (сульфат натрия). Эфир отгоняют при г ониженном давлении, затем пере- 45 гоняют остаток и получают eL-бензилпинаколон, т.кип. 78-80 С (0,06 мм рт.ст)

Стадия 2. Добавляют по каплям бром (1,4 мл) к g-бензилпинаколону (5,2 r) в диэтиловом эфире (80 мл) при температуре rv10oC. Затем раствор перемешивают в течение часа при комнатной температуре, эфир отгоняют в вакууме и получают красную жидкость, которую перегоняют и получают -бром-с(,-бензилпинаколон в виде бледно-окрашенной жидкости, т.кип. 100 С о (О, 1 мм рт.ст. ) .

Стадия 3. Добавляют по каплям

1,2,4-триазол (0,28 r) в диметилформ- 40 амиде (5 мл) к суспензии гидрида натрия (0,1 r, 100Ъ) в диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем добавляют с, †бр-с бензилпинаколон 65 (1,0 r) в диметилформамиде (5 wI).

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи затем, выливают в воду (75 мл) и получают с(-(1,2,4-триазолил-1)- С-бензилпинаколон в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 69-71 С.

Стадия 4. с(.-(1,2,4-Триазолил-1)-с бензилпинаколон (2,0 r) в метаноле (20 мл) обрабатывают боргидридом натрия (0,26 г), который добавляют частями. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа.

Растворитель отгоняют в вакууме и к остатку добавляют соляную кислоту (1 н., 40 мл). Отфильтровывают белый осадок, промывают его водой, высушивают и крнсталлизуют из водного этанола. Получают целевой продукт в виде белого кристаллического вещества.

Пример 3. 1-(1,2,4-Триазолил-1)-1- -фторбензоил-2-трет.бутилпропанол-2. (Соединение 4).

К эфирному раствору магнийиодметила, полученному взаимодействием иодистого метила (6,2 г) с магнием (1,1 г) в сухом диэтиловом эфире, прибавляют по каплям с(;(1,2,4-триазолил-1)-с - П-фторбензилпинаколон (4 0 г) в сухом диэтиловом эфире (30 мл). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа, охлаждают и обрабатывают 10%-ной серной кислотой (20 мп). Нерастворимое вещество отфильтровывают, провивают разбавленной соляной кислотой и водой„ высушивают и получают после кристаллизации из водного этанола целевой продукт.

Пример 4. 1-Третбутил-2†(1,2,4-триазолил-1)-2- -хлорбензилэтанол. (Соединение 5).

Раствор магнийбромбутила, полученного взаимодействием бромистого бутила (5 63 г) с магнием (1,0 г) в сухом диэтиловом эфире, обрабатывают по каплям 4;(1,2, 4-триазол-1-ил)-с ;tl-хлорбензилхлоридом (4,0 r) в диэтиловом эфире (30 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь обрабатывают разбавленной серной кислотой (20 мл), эфирный слой отделяют, проьывают водой и высушивают (сульфат натрия). После отгонки растворителя в вакууме получают белое твердое Йещество, которое после кристаллизации из смеси диэтиловый эфирпетролейный эфир (60-80 С) представляет целевой продукт.

Пример 5. Медный комплекс соединения 1, (Соединение 21).

Хлорид меди (2+) (0,9 г, 0 005 моль), растворенный в воде (4 мл), добавляют по каплям к раствору. соединения 1 (2,9 г; 0,01 моль) в этаноле (60 мл) и полученный зеленый раствор перемешивают в течение получаса. Затем объем растворителя

791233

T, KTI HJIH т. Кип., 0С

Соединение, 9

1 " С 1 - С Н С Н 3) трет-Бутил

То же

2 С Н СН 3 n-F-С,Н СН

-N«

«н н н»

«ff»Н Н»

4 и-С1-С Н СН

5 п-С1-С Н СН„6 ф

ff ff ff

ff ff «ff

«н» н и

»н»н»н»

8 0-F-С Н СН н н и

"Nн» н ff

«н н п»

"Nтрет-Бутил

181-183

То же

18 м Вг С Н СН

Ь Ф

Изопропил

То же .трет-Бутил

Изопропил трет-Бутил

21 п-С1-С Н СН

%

22 о-F-С Н СН

6 Ф Х

2 6 ди С1-г Н СН 3 3 .1

2 С1-4FСНСН-.

63 Х

23

То же

25 о-F-С Н СН

Из опропил уменьшают приблизительно до 30 мл и добавляют воду (30 мл). Отделяют зеленое масло. Водную фазу декантируют и органическую фазу перемешивают в течение 30 мин с изопропанолом (50 мл). Затем образующееся зеленое твердое вещество отфильтровывают, высушивают и получают после перекристаллизации из смеси этанол-вода комплекс (1,6 r).

6 и-МО -С Н СН

7 3 4диС1- С Н СН д

9 2 4-ди"С1-C Н СН

I,4

".0 С Н С Н - С Н

11 м-С -С Н СН

12 3-N0 -4-С1-С Н -СН

Л 6 j 4

15 о-С1 С Н СН

16 n-Br-С Н CH>17 м- Г- Са Н„С Н 1

2 4 "ди-С1-= Н СН

Ф

С-, 8

20 и-С1 "Q Н СНдФ

В таблице представлены соединения, полученные по примеру 1.

Исследования ЯИР показали, что каждое из соединений 22,24,25 и 33 является смесью стереоиэомеров.

Весовое соотношение иэомеров в соединениях 22,24,25 и 33 составляет, соответственно,,9:1, 7:1, 4:1 и 1,5:1.

162-164 91-93

137-142

133-134

179-181

157-159

186-188

100-102

140-143

110-120/0,1 мм рт.ст.

71-73

177-178

100-102

110-113

133-136

127-130

100-103

138-140

74-78

151-154

137-140

122-127

791233

Продолжение таблицы

26 С С1 СН вЂ”

27 2,4>5-три-С1-С Н СН 28 2,3,6-три-С1-С-Н„СН

-Nтрет-Бутил трет-Бутик

То же

29 2-Сl-4-F-С Н СН

3 4

-N""

30 2-С l — 4- F

31 2, 4-ди- F- С Н СН 32 n-F-С Н СН (СН )б

33 2 4-ди Cl "СС Н CH(CHg)%

- N""

34 и-С l -С4 Н СН (СН )"Nтрет-Бутил

То же

-СН- 191-193

- СН- 167-169

-CH- 162-164

„-СН- 167-169

-СН- 164-165

44 о-С l -С Н СН 45 о- F-С Н,СН 46 и-F-С Н СН44 7 и — 8 r - С Н < С H>48 м- С l - С Н С Н 49 и-СН -С Н СН 50 2-СН О-58r-С Н СН "

-СН- 164-166

-СН- 199-201

127-129

-Nтрет-Бутил

То же

-N184-186

П р и м е ч а н и е. > Соединения 1 и 5 являются диастереоизомерами. Рентгенографический анализ показал, что в соединении 1 углерод, связанный с триазольным кольцом, находится в S-положении, а углерод, связанный с гидроксильной группой, находится в Й-положении. Б соединении 5 углерод, связанный с триазольным кольцом, находится в S-положении, а углерод связанный с гидроксильной группой, находится в R-положении.

35 2-F-4-Вг-С Н СН "

36 2,4-ди-Br-С Н СН

37 о-СН 0-Св Н,„СН "

38 о-СН -С Н СН 39 и-СН -С Н СН 40 2,5-ди-СНр -Сь Н СН 41 2,4-ди- C l Ñ6 H CH

42 С Н„СН 43 2-С l 4Г-С<Н CH>6 я

173-175 .

188-192

168-172

150-153

153-154

111-114

197-201

145-147

182-185

171-174

157-160

141-144

123-125

144-146

114-117

° 1.ф ю,.79МЗЗ

4 4

Формула изобретения

Приор

19.08 при

R"—

Р

16. 11 при Y

К"

R2

08. 02 при Y

25

Составитель A.Îðëoâ

Техред М, Рейвес Корректор М. Шароши

Редактор И.Михеева

Заказ 9109/72 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных имида э ола или 1, 2, 4-триаэола общей форы- сн-сн z где Y — азот или метыновая группа, R — неэамещенная бензильная

1 группа или эамещенная в фе- ц нильном кольце одним, двумя или тремя заместителями из числа галоида, алкила с 1-4 атомами углерода, алкоксила с 1-4 атомами углерода, трифторметила, нитрогруппы, или замещенная по метиленовой группе алкилом с 1-4 атомами углерода, R — алкил с 1-4 атомами углерода, или их солей, о. т л и ч а ю шийся 20 тем, что подвергают восстановлению соединение общей формулы

У я-сн- с- а о где У, К" и R имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. итет по признакам: .76 все значения, неэамещенная бенэильная группа или замещенная в фенильном кольце галоидом, алкил с 1-4 атомами углерода. .76 азот;

2,4-дихлорбензильная группа; трет-бутил. .77 все значения; бензильная группа, замещенная в фенильном кольце одним, двумя или тремя заместителями из числа галоида, алкила или алкоксила с 1-4 атомами углерода, трифторметила, нитрогруппы и/или эамещенная по метиленовой алкилом с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода.

Источники информации, принятые во вниманйе при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетат. Методы эксперимента в органической химии.

"Химия", М., 1968, с. 67.