Способ получения производныхцис-4a-фенилоктагидро-1h-2- пирин-дина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических республик

{u>812174 (61) Дополнительный к патенту— (51)М. Кл. (22) Заявлено 0211.77 (21) 2539649/23-04 (23) Г1риоритет (32) 02. 11. 76 (31) 737958 (33) США

Опубликовано 0703.81.Бюллетень bio 9

Дата опубликования описания 1003.81

С 07 0 221/04"

«А 61 К 31/445

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 834. .2.07(088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Деннис Майкл Зиммерман (США) I !

«т ! .1

Иностранная фирма

Элли Липли Энд Комис нк (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ цис-4а-ФЕНИЛОКТАРИДРО-1Н-2-ПИРИНДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (tii) 20

Изобретение относится к способу получения новых производных пириндина, обладающих анальгетическими свойствами и которые могут найти применение в медицине. . Известна реакция алкилирования аминов алкилгалогенидами (1) .

Цель изобретения — получение новых производных пириндина, обладающих ценными анальгетическими свойствами.

Поставленная цель достигается спо-. собом получения производных цис-4афенилоктагидро-1Н-2-пирнндина общей формулы (t)

15 где R — алкил с 1-5 атомами углеро-. да, пропенил или тетрагид- 25 рофурилметил;

R — водород, окси- или алкокси2 группа с 1-3 .атомами углерода, или их солей. . 30

Способ заключается в том, что соединение общей формулы (ii)

3р где Rg имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (lii) 312 где К„ имеет вышеуказанные значения, а Z — - хлор,, бром,, или иод, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Исходные соединения (!1) получают взаимодействием 4а-арилтетрагидро-2,6-диоксоциклопента/с/пирана с аммиаком или амином и последующим восстановлением 1,3-диоксо-4а-арил-2,3, 4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина.

В качестве аминирующего реагента обычно используют аммиак, алкиламины с 1-5 атомами углерода, предпочтительно метиламин, и ариламины, пред- . почтительно, бензиламин.

812174

Полученные таким образом производные 2-метил- и 2-бензилпириндинов могут ать легко превращены в соответствующие незамещенные во 2 положении пириндины.

Алкилирование исходного 2-пириндина реагентом R Z для получения целевых соединений (I) проводят обычно в среде органического растворителя инертного в условиях данной реакции, таких как простые эфиры, в частности, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, или таких как бензол, хлористый метилен, диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрометан и гексаметилфосфортриамид.

Алкилирующий агент обычно используют в избыточном количестве, например в количестве 1,5-3,0 моль на

1 моль соединения (!!), Процесс проводят в присутствии акцептора кислоты такого как, например бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, триэтиламин и пиридин. Обычно используют эквимолярное количество акцептора, однако можно использовать и избыток его.

Реакцию алкилирования обычно проводят при повышенной температуре, находящейся в интервале 50-200 С, причем в этом температурном интервале реакция практически полностью завершается в течение 1-10 ч. Продукт обычно выделяют добавлением воды в реакционную смесь и последующей экстракцией из нее продукта несмешиваю-, щимся с водой органическим растворителем, в частности, бензолом, этилацетатом, хлористым метиленом, диэтиловым эфиром,. хлороформом или аналогичными растворителями..При удалении растворителя из таких экстрактов, например, упариванием в .вакууме, ос.тается продукт †. 4а-арил-2-замещенный 2, 3, 4, 4а, 5, б, 7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндин, который при комнатной температуре представляет собой либо маслоподобную, либо твердую массу.

Полученный таким образом продукт можно подвергнуть дальнейшей очистке обычными методами, такими как хроматография, кристаллизация, дистилляция, или превратить в его кислый аддукт реакцией с неорганической или органической кислотой. Такие соли обычно представляют обой кристаллические твердые вещества, которые легко кристаллизуются с образованием твердой соли высокой степени чистоты.

При желании такую соль можно затем обработать основанием, в частности гидратом окиси натрия или.карбонатом калия с отделением неорганической соли и получением очищенного 4а-арил-2-замещенного-2,3.,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в виде свободного основания.

Соли соединения (1), как указывалось, получают реакцией 4а-арил60

4а-арилоктагидропиридинов общей формулы (1) в ряде случаев являются труднодоступными, другие же — неизвестны. Для получения пиридинов формулы (I) в качестве исходных продуктов используют 4а-арилтетрагидро-2-замещенного октагидро-1Н-2-пириндина формулы (1) с органической или неорганической кислотой. Класс кислот, которые обычно используют.для получения фармацевтически приемлемых кислот аддуктов формулы (.I), включает в себя галоидводородные кислоты, в частности хлористый, бромистый и иодистый водород, а также такие кислоты, как серная, фосфорная, азотная, хлорная, фосфористая, азотистая и аналогичные кислоты. Класс органических кислот, которые обычно используют для получения фармацевтических приемлемых аддуктов пириндинов формулы (1), включает уксусную, пропионо15 вую кислоты, п-толуолсульфокислоту, хлоруксусную, малеиновую, винную, янтарную, щавелевую, лимонную, молочную, пальмитиновую, стеариновую, бензойную и аналогичные кислоты. фарма2О цевтически приемлемые кислые аддукты формулы (1) могут быть получены простым растворением 4а-арил-2-замещенных октагидро-1Н-2-пириндинов в соответствующем растворителе, в частности в диэтиловом эфире, этилацетате, ацетоне или этаноле и добавлением в такой раствор либо эквивалентного количества, либо избытка подходящей кислоты. Полученная таким образом соль, обычно кристаллизуется из раствора, и ее можно выделить фильтрованием и, если это необходи.мо, очистить перекристаллизацией из обычных растворителей, в частности из ацетона и метанола.

Следует отметить, что соединения формулы (1) характеризуются наличием двух асимметричных центров, а именно, в положении 4а и в положении 7а. Однако для целей анальгезии пригодными

4О являются только цис-изомеры формулы (1), а именно такие, в которых 4а-арильные группы сориентированы в ту же сторону плоскости молекулы, что и водород 7а-углеродного атома. Спо45 соб предусматривает получение индивидуальных оптически активных цис-изомеров, помимо рацемических смесей этих цис-изомеров. Такую рацемическую пару цис-октагидропириндинов

Я можно разделить на ее компоненты, стереоизомеры, по методам, хорошо известным в технике. В случае, когда все полезные свойства фармакологической активности определяются одним стереоизомером, О!.-Рацемат все-таки сохраняет полезность вследствие того, что он в качестве составной части содержит фармакологически активный изомер.

Исходные продукты для синтеза

812174

-2,6-диоксоциклопента/с(пираны. По- следние, в свою очередь, получают из

2-арилциклогексанонов, в частности из 2-фенилциклогексанона и 2-(3-метоксифенил)-циклогексанона. для получения диоксоциклопентапирановых производных 2-арилциклогексан алкилируют алкилгалоидацетатом, например этилхлорацетатом, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в результате чего получают 2-арил-2-алкоксикарбонилметилциклогексанон.

Подобным же образом поступают и при синтезе 2-арил-2-алкенил-1-аминометилциклопентанов.

4а- Арил-2-замещенные октагидро-1Н-2-пириндины формулы (1) обладают анальгетическими свойствами и могут найти применение в медицинской практике для снятия болевых ощущений.

Кроме того, пиридиновые производные формулы (I) обладают, как это было установлено, свойствами как анальгетического агониста, так и анальгетического антагониста, поэтому они способны вызывать анальгезию у млекопитающих, и вследствие анальгетической антагонистической активности одновременно с этим они способны вызвать наркоманию, хотя это свойство проявляется незначительно.

Некоторые из таких соединений оказываются полезными также в борьбе с нежелательными эффектами, которые уже вызваны употреблением таких наркотиков, как морфин.

Анальгетическую активность, которой обладают соединения формулы (1), определяют с использованием по методике, обычной для определения анальгетической активности соединений подобного типа. Такие испытания включают в себя опыты с болевыми судорогами у мышей и опыты по подрагиванию хвостов у крыс.

При осуществлении такой методики болевые судороги.у мышей вызывали внутрибрюшинной инъекцией уксусной кислоты. Степень анальгетической активности, которой обладает лекарственное вещество, определяли эффективностью подавления болевых судорог при введении этого лекарственного вещества перед инъекцией уксусной кислоты. При подкожном введении гидрохлорида 4а-(3-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2.-пириндина (20 мг/кг) наблюдалось

100Ъ-ное подавление таких болевых судорог. При подкожном введении В дозировке 10 мг/кг наблюдалось 96Ъ-ное подавление болевых судорог, подобным же Образом при введении через рот вышеуказанного соединения 100Ъ-ное подавление болевых судорог обеспечивалось дозой 20 мг/кг и 98Ъ-ное подавление болевых судорог обеспечивалось. дозой 10 мг/кг. Кроме того, было установлено, что налоксон полностью предотвращает ингибирукщее действие такого соединения при подкожной инъекции в дозировке 5 мг/кг, указывая таким образом .на то, что это соединение является анальгетиком наркотического типа.

При испытаниях на крысах по вздрагиваниям хвоста вышеуказанное соединение вызывало значительное увеличение времени реакции при дозировке

80 мг/кг,. как при подкожной инъек15 ции, так и при введении через рот, и демонстрировало тот же эффект при пероральном введении в дозе 20 мг/кг, причем все свойства проявлялись по истечении 1/2 и 2 ч после Введения веще20 ства.

При подкожном введении 4а-(3-оксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в дозе 0,5 мг/кг наблюдается 75Ъ-ное подавление боле 5 Вых судорог у пОдОпытных ЖИВОтных. При пероральном введении в дозе

10 мг/кг этого соединения 98Ъ-ное подавление болевых судорог наблюда ли по истечении 0,5 ч после введения

З0 этого вещества. Налоксон полностью предотвращал подавляющее действие вышеуказанного соединения при подкожной инъекции в дозировке 0,5 мг/кг.

Испытания на крысах по подергиванию хвоста показали, что это соединение вызывало значительное увеличение времени реакции при подкожной инъекции и введении через рот в дозе 20 мг/кг.

4а-фенил-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромид

40 проявлял 70Ъ-ную способность подавлять болевые судороги в группе подопытных животных в дозе 100 мг/кг по истечении 0,5 ч после введения соединения. При дозе 20 мг/кг ука45 занное вещество вызывало 58Ъ-ное подавление по истечении 1,5 ч после введения, причем этот эффект полностью предотвращался налоксоном.

Испытания на крысах показали, что

50 данное соединение обеспечивает только умеренное увеличение времени реакции при дозе 80 мг/кг.

В ходе проведения испытаний на мышах с болевыми судорогами, на крысах по подрагиванию хвоста для соеди55 нений формулы (I) были получены следующие результаты Е0 (дозировка, при которой число наблюдаемых болеl вых судорог снижается на 50Ъ по сравнению с контрольными опытами) при60 веденные в таблице.

812174

Гидрохлорид

Гидрохлорид

Гидробромид

Гидрохлорид

12

13

14

Менее 80

0,2

0,4

1,0

1,0

Свыше 20

Свыше 80

16 Гидробромид

1,0

0,5

Свыше 80

Свыше 80

50

19 Гидробромид

20 Гидробромид

21 Гидробромид

Свыше 80

Менее 80

1,0

400 г льда. Органический бензоль- ный слой отделяют, промывают водой и сушат. В результате упаривания растворителя получают 50 r 2-фенил-2-(2-пропенил -циклогексанона с т.кип. 114-120 С/0,1 мм рт.ст.

Пример Д. Раствор 30 r 2-фенил-2-(2-пропенил)-циклогексанона в 600 мл дизтилового эфира, содержащего 3,4 г металлического натрия и 11,8 г этилформиата, перемешивают в течение 48 ч при температуре 25 С. о

Затем в реакционную смесь добавляют воду и органический слой отделяют и отбрасывают. Водный слой подкисляют до рН = 2,5 добавлением. соляной кислоты. Кислый водный слой зкстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой, сушат, упаривают в вакууме, получают масло, которое перегоняют, получают 14,6 r

2-фенил-2-(2-пропенил)-б-формилциклогексанона с т. кип. 125—

130 С/0,1 мм рт.ст.

Пример Е. К раствору 50,0 г

2-фенил-2-этоксикарбонилметил-5-формилциклогексанона в 500 мл диэтилового эфира при - 25 С при перемешивании добавляют раствор 24,8 г диэтил- амина в 100 мл диэтилового эфира по каплям в течение 30 мин. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при - 25 С раствор охлажцают до 5 С и затем в него по каплям в течение 15 мин добавляют раствор

33,5 г и-толуолсульфонилазида в

50 мл диэтилового эфира. Реакционной смеси далее позволяют нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают еще в течение 5 ч. После этого реакционную смесь промывают водой и сушат. В результате упаривания растворителя в вакууме получают

43,0 г 2-фенил-2-этоксикарбонилмеНиже приведено получение исходных

- продуктов.

Пример A. Ðàñòâîð 130 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметилциклогексанона в 2000 мл диэтилового эфира, содержащего 56 г этилформиата и 11,5 r металлического натрия, перемешивают при температуре 25 С о в течение 48 ч. Эатем реакционную смесь выливают в 1000 мл смеси воды со льдом и отделяют эфирный слой.

Водный слой подкисляют до рН = 6,5 добавлением нормального раствора соляной кислоты и затем.экстрагируют 35 диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и сушат. Упариванием растворителя в вакууме получают 98 r 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-б-формилциклогекса- 40 . нона в виде масла с т.кип. 158 — .

175 С/0,5 мм рт.ст.

Найдено,%: С 70,85; Н 6,77.

С,7 Н2,О+.

Вычислено, Ъ: С 70, 81;" Н 6, 99. 45

Пример В. Аналогично примеру А, используя 1-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметилциклогексанон,. этилформиат и металлический натрий получают 2-(3-метоксифенил)-2-этокси- у() карбонилметил-б-формилциклогексанона.

Пример,С. Раствор 87 0 r

2-фенилциклогексанона в 100 мл бензола по каплям добавляют в течение

1 ч при кипячении к перемешиваемому раствору 28,0 г амида натрия в 400 мп бензола. Эту реакционную смесь выдерживают при кипячении в течение еще

2,5 ч, а затем охлаждают до ООС в деляной бане. В холодную реакционную смесь вносят 1 порцию раствора 83,5 г 40 аллилиодида в 100 мл бензола. Реак. ционную смесь выдерживают далее при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 ч, а затем охлаждают до температуры - 250C и выливают на

812174

10 тил-6-диазоциклогексанона в виде масла.

Пример ы F — G. Аналогично примеру Е, исходя из 2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-б-формилциклогексанона получают 2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-5-диазоциклогексанон и из 2-фенил-2-(2-пропенил)-б-формилциклогексанона-2-фенил-2-(2-пропенил)-б-диазоциклогексанон.

Пример Н. В раствор 57 г.

2-фенил-2-этоксикарбонилметил-6-диазоциклогексанона в 50 мл безводного метанола при перемешивании при 25 Ñ пропускают газообразный азот. Затем раствор подвергают облучению в тече- 15 ние 40 ч кварцевой лампой (-3000K).

Затем растворитель удаляют в вакууме и получают продукт в виде масла, ко-. торое растворяют в 500 мл диэтилового эфира. Этот эфирный рас †в промы- 2О вают водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат. В результате упаривания растворителя в вакууме получают 27,4 г 2 -фенил-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентана в виде масла. Это масло перегоняют при 160-190 С/0,02 мм рт.ст.

Найдено,Ъ: С 70,30; Н 7,36.

С Н о

Вычислено, о: С 70, 32; Н 7., 64.

Пример ы 1-3. Аналогично ЗО указанному в примере Н, исходя из 2†(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-6-диазоциклогексанона получают

2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентан 35 с т.пл. 190-210 С.

Найдено,Ъ: С 67,61, Н 7,37.

C„B H1„05.

Вычислено, Ъ: С 67,48; Н 7,35.

Подобным образом из 2-фенил-"- 40 . †(2-пропенил)-б-диазоциклогексанона в метаноле получают 2-фенил-2- (2-пропенил)-1-метоксикарбонилциклопентан с т.кип. 113-115ОC/0,1 мм рт.ст.

Найдено,Ъ: С 78,80, Н 7,.99.

С.16 8ур 0

Вычислено, Ъ: С 78,65; Н 8,25.

Найдено,Ъ: С 68,15; Н 7,57.

С.„Hg5 0 g

Вычислено,Ъ: С 68,24; H 7,84 SO

Пример К. Раствор 2-(3 -метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-1-Метоксикарбонилциклопентана в смеси 650 мл 1,4-диоксана и 500 мл

5Ъ-ного водного раствора гидроокиси калия перемешивают и выдерживают.при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температури в нее добавляют 500 мл воды. ,Эту реакционную смесь подкисляют 2 н. 60 соляной кислотой и водную подкисленную смесь несколько раз экстрагируют равными объемами диэтилового эфира.

Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и сушат. В результате упа- 65 ривания растворителя в вакууме получают 38 r 2-(3-метоксифенил)-2-оксикарбонилметил-1-оксикарбочилциклопентана в виде кристаллического продукта с т.пл. 175-180 С. .Пример -(. — M. Аналогично описанному в примере К 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентан гидролизуют в 2-фенил-2-оксикарбонилметил-1-оксикарбонилциклопентан, т.пл. 205-208 С.

Найдено,Ъ: С 67,70; Н 6,32

С,+Нб 0, Вычислено,Ъ: С 67,73, Н 6,50

2-Фенил-2-(2-пропенил)-1-метоксикарбонилциклопентан гидролизуют водным раствором гидроокиси калия в 2-фенил-2-(2-пропенил}-1-оксикарбонилциклопентан

Пример й. Смесь 25 г 2-фенил-2-оксикарбонилметил-1-оксикарбонилциклопентана и 150.мл ацетилхлорида перемешивают и выдерживают при кипячении с обратным холодильником в те ение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной тем- пературы растворитель упаривают в вакууме и получают 26 г тетрагидро-4-фенил-2, б-диоксоциклопента /с/ пирана в виде масла, которое затем пе-, регоняют. Т. кип. - 205

207 С/0,25 мм рт.ст.

Найдено,o: С 73,30; Н 6,37

C„ Н16 03

Вычислено,Ъ: С 73,03, Н 6,13.

Пример О. Аналогично описанному в примере N 2"-(3-метоксифенил)-2-оксикарбонил-1-оксикарбонилциклопентан дегидратируют и циклизуют действием ацетилхлорида в тетрагидро-4-(3-метоксифенил)-2,б-диоксоциклопента /с/пиран с т.кип. 2002200С.

Пример Р. При перемешивании к раствору б, 2 г 2-фенил-2- (2-пропенил)-1-оксикарбонилциклопентана в

100 мл хлороформа по каплям в течение 30 мин добавляют 30 г тионилхлорида. Затем реакционную смесь выдерживают при кипячении с обратным холодильником и перемешивании в течение

15 ч. После охлаждения реакционной смеси растворитель упаривают в вакууме и получают 7,4 г 2-фенил-2†(2-пропенйл)-1-хлоркарбонилциклопентана.

П р и м е .р О. К раствору 10,7 г бензиламина в 100 мл толуола при перемешивании при 25 С добавляют по каплям в течение 1 ч раствор тетрагидро-4-(3-метоксифенил)-2,б-диоксо-. циклопента/с/пирана в 300 мл толуола. После завершения добавления пиранового производного реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней в колбе, снабженной насадкой

Дин-Старка для сбора воды. Затем ре812174

12 акционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают в вакууме, получают масло.

Это.масло растворяют в 400 мл нормального раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь нагревают при 50 С

0 в течение 15 мин. Затем водную щелочную смесь экстрагируют несколькими порциями диэтилового эфира и эфирные порции объединяют, промывают водой, сушат, растворитель упаривают в вакууме, получают твердый остаток.

В результате перекристаллизации из диэтилового эфира получают 4а-(3-метоксифенил)-2-бензил-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1,3-диоксо-1Н-2-пириндин с т.пл. 75-77 С.

Найдено,Ъг С 75,40; Н 6,58,й 3,78

С Н NO

Вычислено,Ъ: С 75,62, Н 6,63, k 4,01.

Пример й. Аналогично описанному в примере Q, из тетрагидро-4-фенил-2,6-диосоциклопента/с/пирана и бензиламина получают 4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1 3-диоксо-1Н-2-пириндин с

t o т.пл. 77-79 С.

Найдено,%: С 78,73; Н 6,65;М 4,26

Cgq Н „N0>

Вычислено,Ъ: С 78,97; Н 6,63;

N 4,39.

Пример S. К раствору 18 г

4а-фенил-2-бензил-2, 3, 4, 4а, 5, б, 7, 7а-октагидро-1,3-диоксо-1Н- 2-пириндинд в 200 мл тетрагидрофурана в течение

90 мин при перемешивании по каплям добавляют 5,8 r литийалюминийгидрида в 150 мл тетрагидрофурана. После окончания добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Поддерживая = температуру реакционной смеси ниже

50 С, в течение 15 мин в нее добавляют по каплям 50 мп этилацетата с последующим добавлением 100 мл водного раствора зслорида аммония. Затем в реакционную смесь для отделения органического слоя от водного слоя добавляют дополнительное количество тетрагидрофурана. Органический слой декантируют и концентрируют в вакууме, получают масло. Это масло далее ,растворяют в 500 мл диэтилового эфира, раствор:промывают водой, сушат и растворитель упаривают в вакууме, получают 15 r 4а фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина, M+/d 291 (максимум массспектра, соответствующий недиссоцииро ванным молекулам), 213 (-77, фенил) и 200 (-91, бензил).

Пример Т. В соответствии с вышеизложенным в примере S 4а-(3метоксифенил)-2-бензил-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1,3-диоксо-1Н-пирин-. дин восстанавливают с литийалюминийгидридом в 4а(3-метоксифенил)-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагндро-1Н-2-пириндин.

П P и м е р U. Раствор 21 г 4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-пириндина в 172 мл эта5 иола гидрируют при перемешивании.в присутствии 7 r 5Ъ-ного палладия,нанесенного на уголь, при давлении

4,13 106 дин/кв. см и температуре

60 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и растворитель упаривают в вакууме, получают 13,3 r масла,,которое перегоняют, получают 4а-фенил-2,3,4,4а,5 6,7,7а-октагидро -1H-2-пириндин.

Пример V. 4а- (3-метоксифенил)-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин гидрируют в соответствии с вышеизложенным в примере U и получают 4а-(3-метокси2О фенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин с т. кип. 145—

160 С/0,05 мм рт.ст.

II р и м е р W. Раствор 8,4 г 4авЂ(З-метоксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а25 -октагидро-1Н-2-.пириндина в 60 мл ледяной уксусной кислоты и 60 мл

48Ъ-ного водного раствора бромистого водорода при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение

3() 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на 100 r льда и доводят до рН 10,2 концентрированным водным раствором гидроокиси натрия. Затем ще35 лочную реакционную смесь экстрагируют

400 мл смеси н-бутанола и бензола (3:.1). Экстракт отделяют, промывают несколько раз водой, сушат и растворитель упаривают в вакууме, а затем кристаллизуют из этилацетата и полу4О чают 4,2 г 4а-(3-оксифенил)-2,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина, т.пл. 180-181 С.

Найдено,%: С 77,56; Н 8,84;й 6,24.

С.4 Н19 Мо

45 Вычислено, Ъ: С 77, 38; Н 8, 81, и 6,45.

Ниже даны примеры получения целевых продуктов.

5Q Пример 1. Раствор 2 г 4а-фенил-2, 3, 4, 4а, 5, 6, 7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндина и 1,23 r бикарбоната натрия в 30 мл N,k-диметилформамида перемешивают при температуре 25оС, а затем добавляют 1,23 г 2-пропенилбромида одной порцией. Реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют

40 и концентрируют в вакууме до масла.

Это-масло растворяют в 300 мл диэтилового эфира. Эфирный раствор промывают водой, сушат и упаривают растворитель в вакууме, получают 4а-фенил65 -2-(2-пропенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а13

14

812174

Формула изобретения (н). (III) J

R1Z

-октагидро-1Н-2-пирнндин в виде масла. Масло вновь растворяют в 150 мл свежего дизтилового эфира и в раствор барботируют бромистый водород.

Выпавшую в осадок соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира и изопропанола, получают 1,3 г 4а-фенил-2-(2-пропенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромида с т.пл.185о

187 с. (О

Найдено,Ъ: С 63,63; Н 7,24 ° N 4,24.

С17 Н2дМВ г

Вычислено,Ъ: С 63,36; Н 7,51, N 4,35.

Пример ы 2 и 3. В соответст!

5 вин с изложенным в примере 1 из 4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина и соответствующего алкилирующего агента получают нижеследующие 1-алкилпириндиновые произ- 20 водные:

4а-фенил-2-н-пропил-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромид с т.пл. 245-247 С.

Найдено Ъ: С 62,74; Н 8,22;N 4,23 5

Сеу Н26 BrN

Вычислено,Ъ: С 62,96; Н 8,08, и 4,32.

4а-Фенил-2-н-пентил-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромид ЗО с т.пл. 240-243ОС.

Найдено,Ъ: С 65,04; Н 8,70;й 3,87

С 40 Н 90 В г и

Вычислено,Ъ: С 64,77; Н 8,58; и 3,98, Пример 4. Раствор 1,5 r 4авЂ(З-оксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина, 1,0 г бикарбоната натрия и 0,95 г 2-тетрагидрофурилметилбромида в 15 мл М.,N-диметилформамида кипятят с обратным 4О холодильником в течение 4 ч.. После охлаждения реакционной смеси до температуры 25 С смесь экстрагируют о несколько раз диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают 45 водой и сушат. Растворитель упаривают в вакууме, получают 4а-(3-оксифенил)-3-(2-тетрагидрофурилметил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин в виде масла. Масло раст- 5р воряют в диэтиловом эфире и добавляют раствор бромистого водорода в диэтиловом эфире. Выпавший продукт от- . фильтровывают, кристаллизуют, получают 1,0 r 4а-(3-оксифенил)-2-(2-тетрагидрофурилметил)-2,3,4,4а,5,6,.7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромида с т.пл. 190-192ос.

Найдено,Ъ ° С 59,89; Н 7,40,N 3,78

С qB Н g B N О . В r

Вычислено, Ъ: С 59,69; Н 7,38, 60 и 3,66

Пример ы 5-7. В соответствии с вышеизложенным в примере реакцией 4а-(3-оксифенил)-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина с аллилиодидом в присутствии бикарбоната, натрия получают 4а-(3-оксифенил)-2†(2-пропенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин с т.пл. -106108 С.

Найдено,%: С 79,29; Н 8,92; 5,44

С, Н2фо

Вычислено,%: С 79,33> Н- 9,01, и 5,44.

Также из 4а-(3-метоксифенил)-2,3, 4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-.пириндина и 1-иодпропана в присуствии бикарбоната натрия получают 4а-(3-метоксифенил)-2-н-пропил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндин,который пе-. реводят в гидробромидную соль реакцией с бромистым водородом в диэтио ловом эфире, т.пл. 197-199 С.

Найдено,Ъ: С 60,65; H 7,52;й 4,07

С 8 Н 8 NOB r

Вычислено,Ъ: С 61,02; Н 7,97; и 3,95.

Подобным же образом получают из

4а-(3-метоксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндина и .1-бромпентана в присутствии бикарбоната натрия 4а(3-метоксифенил)-2-н-пентил--2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин. Это соединение обработкой бромистым водородом в диэтиловом эфире переводят в 4а-(3-метоксифенил)-2-н-пентил-2,3,4,4а,5,6,7,7а- октагидро-1Н-2-пириндинийбромид, т. пл. 179-181 С.

Найдено,Ъ: С 62,87; Н 7,98, N 4,02

СгдН NOBr

Вычислено,Ъ: С 62,82 Н 8,44

М 4,18

Способ получения производных цис-4а-фенилоктагидро-1Н-2-пириндина общей формулы (!)

R где R — алкил с 1-5 атомами угле1 рода, пропенил или тетрагидрофурилметил

R — водород, окси- или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I1) где и имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) 812174

-Составитель A Орлов

Редактор Н. Потапова Техред А.Вабинец Корректор С. Шекмар

Тираж 4А. Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 514/3

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где В„имеет вышеуказанные значения, 1- хлор, бром или иод, с после.цующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хнльгетаг. Методы эксперимента в органической химии. "Химия", М., 1968, с. 413.