Способ получения производных 7-/2-(2аминотиазолил-4)-2- алкоксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

Союз Советскик

Сощиалистически>т

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<»>791246 (&1) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 230377 (21) 2462904/23-04

Р1)М. К .

С 07 D 501/06

С 07 0 501/22.

С 07 0 501/36//

А 61 К 31/545 (32) 25 ° 03- 76 (33) Франция (23) Приоритет— (31) 7608690

Государственным комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 2 12SO. Бюллетень Но 47

Дата опубликования описания (53) УДК547.869. .1.07(088.8) Иностранцы

Рене Эймес и Андре Лютц (Франция ) (72) Авторы изобретения

>1

I к

Иностранная фирма

"Руссель-Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7- (2- (2-АМИНОТИАЗОЛИЛ-4)-2-АЛКОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО) -3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ин, л„

О и

С-С-Ин 1

О R ок СО А

4,"

)4 r P (>>)

О сод (>н ) Изобретение относится к способу получения новых цефалоспориновых антибиотиков 7- (2-(2-аминотиаэолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо) — 3-цефем-4—

-карбоновой кислоты общей формулы в виде син-иэомеров, где R — радикал .-СН -S R, B KQTopoN

R -C -С -ацил 2-метил-1,3,4Ъ

2 4

-тиадиазолил или 1-метилтетраз злил, или R-С -С -алкил, R — С -С вЂ” алкил; > 1 4

А — атом водорода или щелочного металла или эквивалент органического амина.

Известен способ получения цефалоспориновых антибиотиков, а именно про иэводных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием соответ— ствующих производных 7-амино-3-цефем-4-карбоновои кислоты (1) .

Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. .Эта цель достигается основанным на известной реакции настоящим способом получения производных 7- (2-(2-ами нотиаэолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо|-3-цефем-4-карбоновой кислоты, который заключается в том, что соединение формулы где R имеет з начения, указ анные выше у и A — атом водорода или группа, образующая сложноэфирнуи группу, подвергают взаимодействию с кислотой формулы

791246 или с функциональным производным этой кислоты, где R — хлорацетил или защитная группа, такая как тритил, и R„ èìååò значения, указанные выше, в среде растворителя в присутствии основания при температуре от о (-35) С до комнатной и полученное соединение обрабатывают тиомо:евиной и/или подвергают кислому гидролизу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органичес- 1© кого амина.

При предпочтительном образе выполнения способа продукт формулы (11) подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы 3j (III), таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидрид может быть образован на месте действи. ем изобутилового эфира хлоругольной кислоты или дициклогексилкарбодиими- р да на кислоту. Можно также употреблять другие галогениды или другие ангидриды, образованные на месте действием других алкил ных эфиров, хлоругольной кислоты, диалкилкарбодиимида или другого дициклоалкилкарбодиимнда. Можно также употреблять другие производные кислот, такие как азид, амид или сложный эфир кислоты, образованный, например с оксисукцинимидом, и -нитрофенолом или 2,4-динит- ЗО рофенолом. В случае, когда реакцию продукта формулы (II) ведут с галогенидом кислоты общей формулы (111) или с ангидридом, образованным с изобутиловым эфиром хлоругольной кис- 3э лоты, предпочтительно действуют в присутствии щелочного средства.

В качестве щелочного средства можно выбрать, например, карбонат щелочного металла или третичное орга- щ ническое основание, такое как 11-меТилморфолин, пиридин или триалкиламин, как триэтиламин. Кислый гидролиэ предпочтительно осуществляют в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакци- 4 онной смеси.

В качестве средства кислого гидролиза можно привести муравьиную, трифторуксусную или уксусную кислоту. и)

Эти кислоты могут употребляться либо безводными, либо в водном растворе. Можно также употреблять систему цинк-кислота.

Предпочтительно .употребляют средство кислого гидролиза такое, как безводная трифторуксусная кислота или водные растворы муравьиной или уксусной кислот. Превращение целевого продукта в соль может быть осуществлено действием на эти кислоты фО неорганическим основанием, таким как гидроокись натрия или калия или бикарбонат натрия, или солью замешенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты, такой как дизтил- 65 уксусная кислота, этилгексановая кислота или, особенно, уксусная кислота. .Предпочтительными солями являются соли натрия.

Превращение в соль может быть также получено действием органического основания, такого как триэтиламин или диэтиламин.

Для получения солей можно также употреблять сольваты свободных кислот в качестве исходных продуктов вместо свободных кислот.

Превращение в соль предпочтительно ведут в растворителе или в смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол нли ацетон.

Соли образуются в аморфной или в кристаллической форме, в зависимости от употребляемых реакционных условий.

Кристаллические соли предпочтительно получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты с одной из солей вышеупомянутых алифатических карбоновых кислот, предпочтитель .но с ацетатом натрия.

При получении соли натрия реакцию

;ведут в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, т.е. .растворителе, который может содержать маленькие количества воды.

Приведенные примеры иллюстрируют

1 получение как целевых, так и исходных продуктов.

Пример 1. 7- (2-(2-тритиламиОНо-4-тиазолил-2-метоксииминоацетил) амино)-3- ((2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометилJ-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Смешивают 2,5 г соли натрия 2-(2-тритиламино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты с 40 мн хлористого метилена и 5 мл 2н. раствора соляной кислоты. Декантируют, проьывают водой, сушат и концентрируют.

Сырую кислоту растворяют в 30 мл сухого тетрагидрофурана. Прибавляют 0,7 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 45 минут при комнатной температуре, отсасывают образовавшуюся дициклбгексилмочевину, охлаждают до (-5)С и прибавляют раствор 0,895 r

7-амино-3- ((2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил) тиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты и. 20 мл воды и 0,9 мл триэтиламина, предварительно охлажденного до 0 С. Дают подняться до комнатной температуры в течение 1 ч 30 мин, отгоняют тетра» гидрафуран, прибавляют 40 мл хлористого метилена, промывают соляной . кислотой, а затем водой, сушаФ и концентрируют досуха.

Остаток растворяют в 3 мп диоксайа и прибавляют по каплям 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, перемешивают 30 мин, фильтруют, про.юывают эфиром, рекуперируют 0,554 r исходного продукта в виде соли нат791246 рия, отгоняют диоксан, забирают хлористым метиленом, промынают 1 н. .раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат и концентрируют досуха. Растирают в эфире, отсасывают, промывают и получают 1,9 г сырого продукта.

Перемешивают э ToT продукт в 5 мл этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют 5 мл эфира, перемешивают, отсасывают, промывают. Получают

1,47 r ч«а с тTиHч«нHо o оoч«и щеeнHнHоoгrо o п р оoд у к тTа, !О который растворяют в 2 мл хлористого метилена и осаждают прибавлением

25 мл эфира. После отсасывания и промывания получают 1,4 r целеного продукта. 1

Таким образом получают 7- ((2-2-тритиламино-4-тиазолил-2-метоксииминоацетил)амино)-3- ((2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил)цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, которая имеет конфигурацию-син.

Исходную соль натрия 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусную кислоту, син-изомер, получают следующим способом.

Фаза A: Этиловый эфир .р -хлор d.—

-метоксииминоацетоуксусной кислоты.

22,5 г этилового эфира -хлор-А-оксаминоацетоуксусной кислоты вводят в 100 мл хлористого метилена.

Ставят на ледяную баню и медленно Зо прибавляют при перемешивании свежий раствор диазометана (21,6 г/л), т.е. 275 мл. Оставляют в контакте

5 мин и разлагают избыток диазометана малым количестном гидроокиси алюми 35 ния. Концентрируют, а затем очищают элюированием на двуокиси кремния при помощи хлористого метилена. Получают

11,93 г целевого продукта.

Фаза Б: Этиловый эфир 2-(2-амино40

-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты.

Смешивают 1 г этилового эфира у -хлор- с -метоксииминоацетоуксусной кислоты, 3 мл абсолютного этанола и 0,42 г размолотой тиомочевины.

Перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Разбавляют 60 мл эфира. Полученный хлоргидрат кристаллизуется.

Перемешивают, отсасывают, промывают, 50 сушат и получают 635 мг хлоргидрата. о

Растворяют их в 4 мл воды при 50 С, прибавляют ацетат калия до рН 6. Освобожденный амин кристаллизуется. Охлаждают, отсасывают, промывают водой, 55 сушат и получают 270 мг целевого продукта. Т.пл. 161 С.

Полученный продукт имеет конфигурацию-син.

SiNP (C0C83 60 МГц) частей на мил- щ лион: 4,0 (N-ОСН ), 6,7 (протон тиа— золоного цикла) °

Фаза В: Этиловый эфир 2-(2"тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты. 65

4 6 Г продукта, полученного по фа зе Б, растворяют при 30"С в 92 мл хлористого метилена. Охлаждают до (-10)Ь, прибавляют 2,9 мл тризтиламина, охлаждают еще до (- 35 ) o C прибавляют н 15 мин 6,1 г хлористого тритила, дают температуре подняться до комнатной, в течение 2 ч 30 мин. Промывают водой, затем 0,5 н. раствором соляной кислоты и ацетатом натрия в воде. Сушат, концентрируют, забирают эфиром, заново концентрируют, растворяют н метаноле, прибавляют воду и эфир, дают выкристаллизоваться, отсасывают, промывают эфиром и получают

6,15 г целевого продукта. Т.пл. 120 С.

Полученный продукт имеет конфигурацию-си н .

Фаза Г: Соль натрия 2-(2-тритиламино-4-тйазолил) 2-метоксииминоуксусной кислоты.

7,01 г полученного в фазе Б сложного эфира растворяют н 35 мл диоксана. Нагревают до 110 на масляной ба- ° не и прибавляют в течение 5 мин 9 мл

2н. раствора едкого натра, оставляют и течение 30 мин при перемешивании с рефлюксом. Соль натрия кристаллизуется. Охлаждают, отсасывают, промывают диоксаном, а затем эфиром и получают первый выход в 5,767 г соли. Маточный раствор концентрируют и получают второй выход в 1,017 г, т.е. 6,784 г соли натрия.

Полученный продукт имеет конфигурацию-син.

Пример 2. 7- ((2-(2-амино-4-тиазолил)2-метоксииминоацетил)ами- . но Д-3- ((2-метил-1, 3, 4-тиадиазол-5-ил) тиометил) цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

1,4 r полученного в примере 1 проо дукта нагревают 15 мин при 5 7 С при перемешивании в 5 мл 50Ъ-го водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 5 мл воды, охлаждают до комнатной температуры, отсасывают, прибавляют 5 мл этанола, концентрируют досуха, растирают остаток в 5 мп этанола, отсасывают, промывают этанолом и эфиром и получают 0,637 мг сырого продукта.

Продукт растворяют в 7 мл воды и

0,2 мл триэтиламина, отсасывают, прополаскивают и подкисляют 0,2 мл

50%-го раствора мураньиной кислоты.

Перемешивают, отсасывают, промывают спиртом и эфиром.

Получают первый выход в 0,275 г.

Найдено, Ъ: С 39,3, Н 3,5, N 17,9, S 23,1.

С H<ÐSN>S (0,5 С НЕОН)

Вычислено, Ъ: С 39,25, H 3,66, К 17,80, S 23,28.

Полученный продукт имеет конфигурацию-син.

ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 МГц) частей на миллион: 3,85 (й-OCH ) 6,76 (протон тиазолового цикла).

791246

ЬО новая кислота

Пример 3. 7- ((2- (2-тритиламино-4-ти аз олил 1-2-метокс иими ноацетил ) амино)-3- ((1-метилтетразол-5-ил)тиометил)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Употребляют 2,33 г соли натрия

2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты и по примеру 1 получают сырую кислоту, которую растворяют в 30 мл хлористого метилена. Прибавляют 0,7 г дициклогексилкарбодиимида и оставляют 50мин при комнатной температуре при перемешивании и в атмосфере инертного газа, отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждают до (-5) С и о прибавляют за один раз раствор 0,854г

7 ами но-3- f(1-метилтетразол-5-ил )—

-тиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 10 мл хлористого метилена и

0,75 мл триэтиламина. Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мп уксусной кислоты, отсасывают по истечение 10 мин, проьывают водой, содержащей соляную кислоту, сушат, концентрируют, забирают в 8 мл диоксана, прибавляют 2,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отсасывают соль натрия первоначальной тритиловой кислоты, прополаскивают смесью эфир-диоксан (1-1), а затем эфиром, Отгоняют диоксан, забирают хлористым метиленом, промывают водой, содержащей соляную кислоту, сушат и концентрируют. Растирают в эфире, отсасывают, проиывают эфиром и получают 2, 29 r сырого продукта. Затем о перемешивают продукт 1 ч при 10 C в этаноле, отсасывают, промывают эфиром и получают 1,42 r очищенного продукта.

Полученный продукт имеет конфигурацию-сии.

Пример 4. 7- (2-(2-амино-4-тиазолил-2-метоксииминоацетил) -амино3-3- ((1-метилтетразол-5-ил) -тиометил)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Нагревают 1,4 r полученного в примере 3 продукта в 5 мл 50%-Io водного раствора муравьиной кислоты на водяной бане при 55 С. По истечение

15 мин прибавляют 5 мп воды, охлаждают, отсасывают, концентрируют фильтрат после прибавления 5 мл этанола.

Забирают в 5 мл спирта, растирают, отсасывают, промывают этанолом,а затем эфиром, отсасывают, сушат, сгущают в смеси хлористый метилен-эфир (1-1), отсасывают, промывают и получают 0,557 г чистого продукта.

Найдено, Ъ: С 38,1, H 3,9, и 22,5, S 17,7

Сл6Н„ О й9 Sg (0,5 С НЕОН)

Вычислено, Ъ: С 38,19, H 3,77, N 23,58, 5 18,00.. полученный продукт имеет конфигу рацию-син.

ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 МГц) частей на миллион: 3,83 (N-OCH ) 6,73 (протон тиазолового цикла).

$0

Пример 5. 3-ацетилтиометил

7- ((2-(2-тритиламино-4-тиазолил) †2-метоксииминоацетил)амино)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Исходя из 3,1 r соли натрия 2- f(2-тритиламино-4-тиазолил ) -2-метоксиимино уксусной кислоты в 40 мл хлористого метилена и 6,5 мл 2 н.раствора соляной кислоты получают по примеру 1 соответствующую кислоту. Эту кислоту растворяют в 30 мл хлористого метилена, Прибавляют О, 8 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 1 час 30 мин на бане воды и льда. Отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, охлаждают до (-5) С и прибавляют за один раз раствор 1,1 r 7-амино-3-ацетилтиометилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 13 мл хлористого метилена и

0,9 мл триэтиламина при 0 С. Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мл уксусной кислоты, отсасывают нерастворимое вещество, промывают водой, содержащей соляную кислоту, а затем водой, концентрируют, забирают остаток диоксаном, прибав— ляют 3 5 мн насыщенного раствора бикарбоната натрия, отсасывают по исте-. чение 30 мин, промывают смесью диоксан-эфир и рекуперируют 0,64 г соли натрия первоначальной тритиловой кислоты. Отгоняют диоксан, забирают в

30 мп хлористого мьтилена, промывают водой, содержащей соляную кислоту (10 мл воды и 10 мл 2 н. раствора соляной кислоты), водой и концентрируют. Растирают в 25 мл э ира, отсасывают, промывают и получают

1,89 r сырого продукта.

Заново осаждают два раза растворением в 3 мл этилового эфира уксусной кислоты и прибавкой 25 мл эфира. Получают 0,89 r целевого продукта.

Полученный продукт имеет конфигурацию-син.

Исходную 7-амино-3-ацетилтиометил-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту получают следующим образом.

Помещают 5,44 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 50 мл 1Ъ-ro водного раствора гидрохинона в атмосферу инертного газа. Перемешивают и прибавляют 1,7 г бикарбоната натрия, а затем после растворения прибавляют

3 г тиЬацетата калия. Перемешивают

3 ч при 60Ú, охлаждают и подкисляют уксусной кислотой . Перемешивают при комнатной температуре, отсасывают, промывают, сушат и получают 4,9 r целевого продукта.

Пример 6. 3-ацетилтиометил-7- ((2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиими ноацетил ) ами но1 цеф- 3-ем-4-к арбоПолученный в примере 5 продукт перемешивают в течение 15 мин в бане при 55 С с 5 мл 50;-го водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют

5 мл воды, охлаждают до комнатной т ..м791246

° пературы, отсасывают, прибавляют 5 мп спирта к фильтрату и концентрируют досух». Добавляют 5 мл спирта и получают в два выхода 440 мг продукта, который растворяют в 6 мл 50Ъ-го водного раствора ацетона. Прибавляют 20 мг животного угля, отсасывают и частично отгоняют ацетон. После отсасывания получают 0,265 г чистого продукта.

Найдено, Ъ: С 41,2, Н 3,8, N 14,4, S 19,8.

С„ьН„.,ОьйЕ 5з(0,25 СНъСОСНз)

Вычислено, Ъ: С 4 1, 39, Н 3,33., N 14,41, S 19,78.

Полученный продукт имеет конфигурацию-син. 15

ЯМР (Диметилсульфоксид 60 ИГц) частей на миллион: 3,83 (N-OCH ), 6,73 (протон тиазолового цикла) .

Пример 7. Тэетичный бутиловый эфир 7- ((2- (2-тритиламино-4- .;Щ

-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)амино)-3-изопропилиеф-3-ем-4-карбоновой кислоты

Получают свободную кислоту из

1,65 г соли натрия (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метокси иминоуксусной кислоты по примеру 1.

Полученную кислоту растворяют в

25 мл сухого хлористого метилена.

Прибавляют 0,71 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 10 мин на бане с ледяной водой и прибавляют

0,965 г третичного бутилового эфира 7-амино-3-изопропилцеф-3-ем-4—

-карбоновой кислоты. Оставляют на 2 ч при перемешивании при комнатной температуре, отсасывают дициклогексилмочевину, промывают водой (10 мп), содержащей 2 мл 2 н.раствора соляной кислоты, а затем водой, потом

10 мл воды, содержащей 5 мл насыщенно- 4р

ro раствора бикарбоната натрия. Сушат и концентрируют досуха. Остаток растворяют в эфире, отсасывают, промывают изопропиловым эфиром и получают 1,66 r целевого продукта.

Полученный продукт имеет конфигурацию-сии.

П Р и м е Р 8. 7- ((2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)амино)-3-изопропилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

1,66 r полученного в примере 7 продукта перемешивают 15 мин при комнатной температуре с 6 мл трифторуксусной кислоты. Прибавляют 60 мл изопропилового эфира, отсасывают, 55 промывают изопропиловым эфиром и получают 0,825 r продукта в виде соли трифторуксусной кислоты.

Растворяют продукт в 6 мл воды и 4 мл ацетона. Прибавляют 0,2 мл 49 пиридина, отгоняют ацетон. Получают первый выход в 0,232 г.

Концентрируют фильтрат, забирают в 3 мп воды и выделяют еще 0,194 г то.ь продукта, т.е. в общем 0,426 г. Я

Найдено, Ъ: С 46,1, Н 4,7, и 15,5, S 14,1.

СюН,ЗО и . 5 (О, 25 СН СОСН g)

Вычислено, Ъ: С 46,23, Н 4,88, N15,41,,S 14, 10.

Продукт имеет конфигурацию-син.

ЯМР (Диметилсульфоксид 60 ИГц) частей на миллион: 3,83 (N-OCH >), 6,78 (протон тиазолового цикла) .

Пример 9. Третичный бутиловый эфир 7- ((2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)аминоJ—

-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Получают свободную кислоту из 2,3г соли натрия 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты по примеру 1.

Полученную сырую кислоту растворяют в 30 мл хлористого метилена, прибавляют 1,1 г дициклогексилкарбодиимида, а затем по истечение 5 мин

1,35 r третичного бутилового эфира

7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Перемешивают 2 ч, отсасывают, промывают водой, водой, подкисленной соляной кислотой, водой и наконец насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат, концентрируют, забирают эфиром, отсасывают, концентрируют досуха и получают 2,8 r чистого продукта.

Полученный продукт имеет конфигурацию-син.

Пример 10. 7- ((2-(2-амино-4-тиазолил ) -2-метоксиаминоацетил ) амино) -3-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

К 2, 3 г полученного в примере 9 продукта прибавляют 8 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и прибавляют

80 мл изопропилового эфира. Перемешивают, отсасывают и промывают изопропиловым эфиром. Получают 1,12 г продукта в виде соли трифторуксусной кислоты. Забирают их в 10 мл этанола при 40 С. Заканчивают кристаллизацию прибавкой 0,2 мл пиридина, охлаждают дс 10 С, отсасывают, промывают этанолом и эфиром и получают 0,531 r чистого продукта.

Йайдено, Ъ: С 42,2, Н 3,9, N 16,6, S 15,5.

С, Н 05 Й5 S (О, 25 С,1 НЕОН)

Вычислено, Ъ: С 42,6, Н 4,06, N 17, 13, 5 15,68.

Полученный продукт имеет конфигурацию-син.

ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 МГц) частей на миллион: 3,85 (N-ОСН ), 6,78 (протон тиазолового цикла).

Пример 11. Соль натрия 7— ((2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетил)амино) -3- ((2-метил-1, 3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

К раствору в 5 мл ацетона

2, 3 r 7- ((2-(2-амино-4-тиазолил)791246

12 2-метоксииминоацетил)амино)-3- (2-метил-1, 3,4-тиадиазол-5-. ил)тиометил) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, полученной по примеру 2, прибавляют водный раствор бикарбоната-натрия до рН 7. Прибавляют 0,4 г животного угля, перемешива5 ют 5 ми н, отс асывают у голь и промывают его водным раствором ацетона 1-1.

К обесцвеченному фильтрату прибавляют 50 мп этанола и концентрируют досуха в вакууме при 30 С. Остаток о забирают в 5 мл этанола, растирают кристаллы, отсасывают, промывают этанолом, а затем эфиром. Получают 1,3 г целевого продукта. 15

Найдено, %: Na 4,70.

Вычислено, В: йа 4,18.

Уф в этаноле:

Макс. 235 ммк Е = 360

265 ммк E = 322 26

Перегиб

280 ммк Е1= 295

В 0,1 н. растворе соляной кислоты в этаноле.

Перегиб 25

218 ммк E = 244

Макс. 266-267 E = 406 = 22300

Перегиб

280 ммк EÄ = 36 3.

Пример 12. Соль натрия 7— 1(2 - (2-амино-4-тиаз слил ) -2-метоксииминоацетил) амино), — 3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил3цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера.

3,35 г приготовленной по примеру 4/7- ((2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)амино) -3- 1(1-метилтетразол-5-ил)тиометил3цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, вводят в 7 мл метанола и 7 мл молярного водного раствора бикарбоната нат",4О рия. Перемешивают 5 мин. при комнатной температуре, отсасывают нерастворимый осадок и прополаскивают его два раза смесью метанол-вода 1-1.

При перемешивании прибавляют 45

85 мл этанола, причем соль натрия кристаллизуется, затем прибавляют

170 мл эфира, перемешивают 10 мин, отсасывают, промывают э танолом-эфиром 1-1, а затем эфиром и сушат.Получают 3,26 r- целевого продукта.

Продукт очищают следующим образом. = .19800 б = 17700

Полученную соль растворяют в 40 мл воды, прибавляют О, б мл уксусной кис- 55 лоты для получения рП 6,3-7, разбавляют этанолом, отгоняют растворители под уменьшенным давлением при температуре ниже 35ОС. Забирают этанолом для удаления воды и доводят досуха. Оста- gp ток забирают в 16 мл метанола, а затем разбавляют 160 мл ацетона. Соль .кристаллизуется. Перемешивают 5 мин, отсасывают, промывают ацетоном, а затем эфиром.

Получают 2,3 г целевого продукта.

4 в = -13,5 С-1 (при 1Ú, в воде).

Найдено, Ъг Na 4,8.

Вычислено,Ъ: йа 4,31.

Пример 13. Соль натрия 3-аце гилтиометил-7- ((2-(2-амино-4-тиазояил)-2-метоксииминоацетил)амино)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера.

При комнатной температуре 4,5 r полученной по примеру б, 3- ацетигьтиометил 7- ((2-(2-амино-4-тиазолил)—

-2-метоксииминоацетил) амино) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, вводят в 9 мл метанола и 9 мл молярного раствора бикарбоната натрия в воде. Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отсасывают нерастворимые части, прополаскивают смесью метанол-вода (1-1). Прибавляют при перемешивании 110 мл этанола, соль натрия кристаллизуется. Разбавляют 220 мл диэтилового эфира, перемешивают, отсасывают, промывают смесью этанол-эфир 1-1, а затем эфиром. Сушат и получают целевой продукт.

Полученную соль натрия очищают следующим образом.

Продукт растворяют в 40 мл воды, доводят рН до 6,8-7 прибавлением нескольких капель уксусной кислоты. Разбавляют 100 мл этанола, а затем отгоняют растворители под уменьшенным о давлением при температуре ниже 35 С °

Забирают концентрат, разрушают два зараза 50 мп этанола, доводят досуха второй раз. Остаток растворяют в

15 мл метанола, отфильтровывают нерастворимое вещество, а затем разбавляют метаноловый раствор 150 мл ацетона.

Соль натрия кристаллизуется, смесь перемешивают 5 мин, отсасывают кристаллы, промывают ацетоном, а затем эфиром. Сушат под уменьшенным давлением. Получают 1,8 г целевого продук4. =- 31 С+ 2 (при 0,6%,в воде) .

Э

Найдено, В: йа 4, 9.

Вычислено, Ъ: Na 4,65.

Уф в этаноле:

Макс. 235 ммк Е1= 419

Перегиб 260 ммк Е„"= 343

Перегиб 300 ммк E;- =122

В этаноле — 0,1. н. соляная кисло1га.

Перегиб 230 ммк Е„= 280

Макс. 263 ммк Е.", = 391 Е=19700

Пример 14. Микрокристаллическая соль натрия 3-ацетилтиометил

7- ((2- (2-амино-4-тназолил) -2-метоксииминоацетил ) амино) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера.

Перемешивают 47",5 мг полученной по примеру б / 3-ацетилтиометил-7— ((2-(2-амина-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)аминоfцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, с 1,5мл молярного раствора безводного ацетата

13

791246

l4 натрия в безводном метаноле. Прибавляют 0,5 мп этанола, отсасывают нерастворимое, вещество, прибавляют 2мп этанола, соль натрия кристаллизуется.

Отсасывают, промывают метанолом, а затем сушат в сушильном шкафу при

45 С в вакууме.

Получают 0,25 г негигроскопической соли.

Найдено, %: Ма 4,6.

Вычислено, %: На 4,66.

Пример 15. 3-ацетилтиометил-7- ((2-(2-амино-4-тиазолил)-2-меток"ииминоацетил) амино) цеф-3-ем-4-карфоновая кислота, син-изомер.

Фаза A: 3-ацетилтиометил-7- ((2- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетил) амино7цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, си н-из омер.

Вводят 15,3 г 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил ) -2- метоксииминоуксусной кислоты, син-изомера, в 80 мп хло ристого метилена. При 5 С прибавляют 8 мп триэтиламина. При 0 С в атмосфере азота вводят 3,8 мл хлористого тионила и 26 мл хлористого метилена. При ООС выдерживают 15 мин, а затем прибавляют 7 мп триэтиламина.

При 0 С в атмосфере азота вводят

14,4 г 7-амино-3-ацетилтиометил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в

100 мп хлористого метилена и 14 r триэтиламина. Дают температуре подняться до 20 С, а затем перемешивают

1 ч. Раствор перегоняют досуха в вакууме при около 30-35ОС. Остаток .растворяют в 250 мл воды, обрабатывают углем, прибавляют 50 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Отсасывают осадок, промывают водой. Полученный сырой продукт суспендируют в

80 мп этанола. При 5 С прибавляют .7 мп триэтиламина. При перемешивании и при 5ОС прибавляют за один раз

15 мп 4н. раствора серной кислоты.

Продукт кристаллизуется по истечение 15 мин. Отсасывают, промывают этанолом при помощи сгущения, а.затем эфиром, сушат в вакууме и получают целевой продукт.

Фаза Б: 3-ацетилтиометил-7- ((2-(2-.

-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)амино) цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

5,48 r полученной в фазе А кислоты суспендируют в 10,6 мл воды с

912 мг тиомочевины. При 20 С прибаво ляют 1 r бикарбоната калия. После растворения перемешивают б ч при около 20 С в атмосфере азота. Смолистое осаждение начинается спустя приблизительно полтора часа. Затем прибавляют 30 мл воды и 3 мл муравьиной кислоты. Охлаждают до 50C. Отсасывают, промывают водой, содержащей 10% муравьиной кислоты. Остаток раствоо ряют при около 5 С в 30 мп воды, содержащей триэтиламин. При 5 С прибавляют 3 m муравьиной кислоты, отсасывают осадок, проьывают, с гущая водой, содержащей муравьиную кислоту. удаляют темнокоричневую смолу. Водные слои соединяют и обрабатывают животным углем. Получают светложелтый раствор, который насыщают сульфатом аммония.

Отсасывают осадок, сгущают водой, отсасывают, промывают водой и полу-чают осадок А.

Маточные растворы насыщают сульфатом аммония, образующийся осадок отсасывают, промывают 3 раза водой и получают осадок Б.

Осадки A и Б соединяют. Забирают этанолом, перемешивают 1 час при

20 С и оставляют 16 ч при 0 С. ОтсаIS сывают, промывают этанолом, эфиром, сушат в вакууме и получают целевой продукт, син-изомер. Продукт идентичен с продуктом, полученным в примерах б и 18.

20 Используемую в примере 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусную кислоту, син-изомер получают следующим образом: а) Этиловый эфир 2-(2-хлорацетами25 до-4-тиазолил) †.2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомер:

45,8 г этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомер вводят в 200 мл хлористого метилена. Отгоняют 20 мп для сушки, охлаждают до 10 С и прибавляют 50 мл пиридина. Прибавляют

41 г монохпоруксусного ангидрида и слегка нагревают до растворения. Оставляют б ч при 20 С в атмосфере азота, прибавляют 5 мп воды, перемешивают и выливают в 300 мп 2 н.ледяного раствора соляной кислоты. Декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, бикарбонатом

40 натрия, водой, сушат, обрабатывают активированным углем, концентрируют и прибавляют 300 мп изопропилового эфира. Продукт кристаллизуется, концентрируют до получения густого теста,ле4а дянят, отсасывают, промывают изопропиловым эфиром, сушат и получают

45,4 г продукта. Т.пл. 113 С.

Чистую пробу получают перекристаллизацией в смеси хлористый метиленизопропиловый эфир.Т.пл. 118 С. б) 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусная кислота син-изомер.

46 г полученного в предыдущей фазе а) продукта вводят в 230 мл абсолютного этанола. При 20 С и в атмосфере азота прибавляют 30 мп чистого раствора едкого натра. Продукт растворяется соль натрия начинает кристаллизоваться, а затем среда затверg) Девает в массе. По истечение 16 ч отсасывают и промывают. Полученную соль растворяют в воде, ледянят, прибавляют 100 мп 2н. раствора соляной кислоты, насыщают хлористым натрием, экстрагируют этиловым эфиром, содер791246

) — и

C0g 4

ИН-" ,Ли

4, и с-с-он

Формула изобретения

"— С-С-М"

tI н H R

И

<О,А

0!!

25 (I) Составит ел ь 3 . Латыгова

Редактор M.Ëèêoâè÷ ТехредН,Бабурка Корректор О.Билак

Заказ 9110/7 3 Тираж 495 Подги".ое

ВНИИПИ Государственногэ комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, !1осква,,Л-35, Раушская наб., д. !"5 ( (Филиал ППП "Патент",;. ужгород, ул. Проон;ная, 4 жащим 10% этанола. Сушат, обрабатывают углем, перегоняют в.вакууме, перегоняют воду бензолом, забирают хлористым метиленом, перегоняют досуха, забирают хлористым метиленом, ледянят, отсасывают, промывают, сушат и получают 34,5 r целевого продукта.

Т.пл. около 200 С. Продукт очищают о перекристаллизацией в смеси ацетонизопропиловый эфир.

Найдено, Ъ| С 34,8, Н 2,8, и 14,8, С! 12,6, S 11,5.

CB НвО,!.й С ES 277,68

Вычислено, Ъ: С 34, 60, Н 2, 90, и 15,13, С! 12,77, S 11,55.

1. Способ пол,чения производных

7 -{2-(2-аминотиазолил-4)-2-алкоксииминоацетамидо) -3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы в виде син-изомеров, где R — радикал -CH -5-R, в котором

R — С -С, -ацйл, 2-метил-1,3,4-тиадиазолил или 1-метилTeTph3oJIHJI, или R -С, -C5 ал» 35 кил;

R — С -С " алкил

1 1 А

А — атом водорода или щелочного металла или эквивалент органического амина, отличающий,с ятем,что соединение формулы ( н,N s ( где R — имеет значения, указанные выше, и А — атом водорода или группа, образующая сложноэфирную группу, подвергают взаимодейстнию с кислотой >ормулы (!й)

Н

И ок, или с функциональнЦм производным этой кислоты, где R> — Хлорацетил или за( щитная группа, такая как тритил, и й„ имеет значения, указанные выше, в среде растворитеЛя при температуре от (— 35) С до комнатной и полученное соединение обрабатывают тиомочевиной и/или подвергают кислому гидролизу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли ( щелочного металла Или органического ами на.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что кислый гидролиз осуществляют в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакцИонной смеси.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 91109525, кл. С2А, опублик 1968.