Способ получения цефалоспорановых соединений или их эфиров или их солей

 

.f. ò -нтн -техннческ";".

ОПЙСАН ю691 094

И Е оаоа Сжетскмз

Сецмалметичеекмх

Республик

ИЗОВРЕТЕПИа

К ПАТЕНТУ (8l ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 030975(23) 2 f 70664/23-04

/ \ (23) Приоритет — (32) 03,09. 74 (И) N. Кл. С 07 0 501/04

С 07 0 501/60//

A 61 K 31/545

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) . сну (11) 502991

Оиубликовано051079- Бюллетень J% 37.

Лата опубликования описани» pg1p79 (53) УДИ 547.879..1 ° 07(088.8) (72) Явторы

:.изобретен»»

Инос тра нцы

Уильям Дж. Готтстейн, Мюррэй A. Каплан и Альфонс П. Гранатек (СЫ ) (71). Заявитель

Иностранная фирма Бристоль Мейерз Компани (сш) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВЬИ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ, ЭФИРОВ, ИЛИ СОЛЕЙ

H0

Снао-!

Ие R — еруппы формулы

1 .. Изобретение относится к. обдасти получения новых цефалоспориновых соединений, которые могут найти при менение в медицине.

Известен способ полученйя цефалоспориновых соединений с 3-гетерилтиометилзаместителем взаимодействи -. ем, напримар, 3-ацетоксиметилпроиэ водного с соответствующим меркаитаном (1). . Целью изобретейия является-разра. ботка способа получения новых цефалоспориновых соединений или их эфи- ров нли солей, расширяющих арсенал средств воздействия на живой огранизм15

Предлагается способ получений цефалоспориновых соединений формулы Х 3-ен,s À„ë

СООН СН2СООН

СН2Е2

Со - i — C11CO-, 0Н! 1 СН2МН2

Сн200т

Но

611С0—

I .r ° . ( мнсомнСО

О. или их эфиров или солей, заключающийся s том, что соединение формув яи

600K где R — атом водорода или имеет знаf чение R, или его соль, или легко гидролиэуемый эфир подвергают взаимодействию с соединением формулы

Y — _#_

И А гМ сы2соон при рН 6,4-7 в присутствии буфера и при температуре 55-75 С, с последующим ацилированием полученного.

691094 продукта, если R - атом водорода, соединением формулы RX, где R имеет вышеприведенные значения и М - атом галогена или остаток эфирной или ангидридной группы, причем гидроксильные и аминные группы защищены, при температуре 0,25 С в инертном растворителе, с последуккцим енятием-эащитных амико- и гидроксильных групп, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде, или в виде соли.

Пример 1, Получение 7-(0-oL -амино- А-(и-оксифенил)-ацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтетразол-5илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

A, ° 7- (aLò (4-оксифенил) — с(-D- (трет.-

-бутоксйкарбониламино)-ацетамидо)-.

-3-(1-карбоксиметилтетразол-5.-илтиометил) -3-цефем-4-карбонфйаяд,йсхГоаа.

7-(aL- (4.- îêñèôåùóë) - (.-D-(трет.- . 20 буто кси к ар бонил амидо) — ацет амидо ) - = цефалоспоранат натрия (0.,27 моль) суспендируют в 1000 мл 0,1 М фосфатного. буфера с рН 6,4, к йоторому добавляют 0,31 моль динатрий 1-кар- 25 боксиметил-5-меркаптотетразола. Раствор нагревают при 55 С в атмосфере азота 5 ч. Через 1 ч рН доводят до

6,4 небольшим количеством 40%-ного

H>P04 . В конце 5 ч нагревания раст- 3() вор охлаждают до 23 С и рН доводят до 23 н.. НС6 под слоем этилацетата.

Продукт экстрагируют этилацетатом и перемешивайт 15 мин при 23 С с g г обесцвечиваюшего угля Дарко KB. за-. 35 тем его отфильтровывают через диатомную землю Целит, этилацетат отгоняют в вакууме, и получают масло, которое растирают до твердого вещест- ва с диэтиловым эфиром, собирают фильтрованием и сушат над Р О в вакууме; получают твердую 7-(d -(4-оксифенил) - а(.-D-(трет.-бутОксиКарбониламино) -ацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем«карбонову ф zn äo 1 у ° 45

В. 7- (Р-.К - амино- (; (и-оксифенил)— ацетамидо)-3-(1-карбоксиметйлтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

7-(са.-(4-оксифенил) - d.-D-(трет .- бутоксикарбониламин).-ацвтамидо) -3(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,1 моль) растворяют в 30 мл трифторуксуснОй кислоты при 5 С. Смесь нагре-H вают дс), 23 С и перемешивают еще 30 мин. Раствор медленно выливают в 1000 мл безводного эфира при сильном перемешивании. Осадок отфильтровывают, промывают 100 мл этилового эфира и gg сушат над Р Оз в вакууме 1 ч. Затем его растворяют в 75.мл воды и после перемешивания 30 мии при 23 С осадок отфильтровывают. Добавляют 2 г угля Дарко KB и после перемеаивания у

10 мин при 23 С суспензию отфильтровывают через фильтр Целит, рН фильтрага доводят до 4 триэтиламином и осадки отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в высоком вакууме до масла, которое растирают с ацетонитрилом.

Целевой продукт 7-(D- -амино-M(п-оксифенил) -ацетамидо)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3цефем-4-карбоновую кислоту отфйльтровывают и сушат на воздухе, Пример 2, 7-(D-M-(3-)-2фуроил {-уреидо)-4-оксифенилацетамидо)-цефалоспоранат натрия.

Тризтиламин (T3A) (6, 4 мл, О, 0454 моль) и 12,7 r (0,1039 моль) 2-фуроилизоцианата добавляют к охлажденной на льду суспензии 20,8 г -, (0,0413 моль) 7-(D-. cC -амино-oL-4-оксифенилацетамидо) -цефалоспорановой кислоты (в виде диметилформамидноводного сольва га) в 175 мл сухого

ТНГ..Через 1 мин ледяную баню, снимают и смесь перемешивают 1 ч. Темный раствор разбавляют 600 мл воды, расслаивают этилацетатом и водную фазу подкисляют до рН 2,5 42%-ной фосфорной кислотой.

Фазы разделяют в водно-диметилформамидную фазу экстрагируют четыре раза этилацетатом. Соединенные органические экстракты пять раз промывают водой, обрабатывают углем, фильтруют и упаривают в вакууме для удаления остаток воды. Добавляют свежий этилацетат и перемешиваемый раствор медленно обрабатывают 15,1 мл (0,0408 моль) 2-этилгексаноата натрия в 1-бутаноле, вызывая кристаллизацию, вы-. ход 18,1 г 75,5%. ИК-спектр соответ- . ствует целевому продукту. .Двунатриевая соль 7:-(D-с -(3-)8-фуроил (-уреидо) — 4-оксифенилацетамидо)"3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) -цефем-4-карбоновой кислоты.

Смесь 4,0 r (0,0069 моль) 7-(D-Ы-(3-) 2-фуроил(-уреидо)- 4-оксифенилацетамидо) -цефалОспорайата натрия, 1,83 г (0,00895 моль) двунатриевой соли 5-меркапто-1-тетразолуксусной кислоты и 200 мл 0,1 N Фосфатного буфера (рН 6,4) при 75 С нагревают

6 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь хранят в холодильнике в течение ночи .и фильтруют для удаления небольшого осадка. Фильтрат

Доводят до 26,н. НСС и смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Смесь фильтруют во время первой экстракции для удаления небольшого. количества нерастворимого вещества, Соединенные этилацетатиые экстракты (объем

500 мл) промывают два раза водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и обрабатывают 5,1 мл.(0,0138 моль, 2 эквивалента) 2-этилгексаноата натрия в l-бутаноле, вызывая образование

691094 масла. Растворитель немного выпарива для удаления воды и смесь хранят в холодильник е . Pa с тв ори тель дек ан тируют и резиноподобный продукт раство ряют с ацетоном, получая фильтрующийся осадок: выход 2,0 г. Продукт сушат в вакууме над Р О . ИК-спектр соответствует целевому йродукту.

Пример 3. 7-(2-.АминометилФенилацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтетразол-б-илтиометил)-3-цефем-4карбоновая кислота.

1. В трехгорлую колбу с 1 00 мл дистиллированнбй воды; снабжейную мешалкой и термометром, добавляют

7,6 r (0,021 моль) 7-амино-3- (1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3цефем-4-карбоновой кислоты и 3,4 r. (0,034 моль) метилморфолина, Охлаждают. до ОоС при перемешивании расто

Ф вор сохраняют при 0 С на ледяной бане.

2. В отдельную колбу с мешалкой добавляют 9, 6 г (0,03 моль) 2- (1-меток сик арбонил-1-пропен-2-иламиноме- . тил) -фенилацетата натрия и 184 мл

ТНГу при охлаждении до -ЗО C суспензию перемешинают на бане сухого льда и ацетона. При перемешивании и такой температуре добавляют 20 капель ди-. метилбенэиламина и 4,4 r (0,03 моль) изобутилхлорформиата и смеоь перемешивают 5 мин.

3... .Добавляют всю смесЬ из стадии .

2 к перемешиваемому раствору в стадии 1 в один раз, полученный раствор держат при ЗОС при перемешивании 1 ч.

4. Тетрагидрофуран (ТНГ) выпаривают при 30 С в вакууме. 5. рН оставшегося водного раство- ра доводят до 4,0 концентрированной

HCE б. Добавляют 2,5 г угля (Дарко С

60) и перемешивают 20 мин. Уголь: от-

Фильтровывают.

7. Фильтрат расслаивают 120 мл этнлацетата и при перемешивании рй сйижают до 3,8 концентрированной НС0 выпало. немного.caетло-коричневого осадка, который отфильтровывают (сохраняют для обработки и выделения) .

:. 8. На ледяной бане охлаждают фильтрат до 5 С и при перемешивании снижают рН до .2,5-2,8 концентрированной

HCe . Эту температуру и перемешивание держат 1 ч.

9. Продукт собирают фильтрованием, осадок промывают 5 мл холодной дистиллированной йоды, потом 5 мл холодного метанола.

10. Твердую 7-(2-аминометилфенилацетамидо)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту сушат до постоянного веса на воздухе. В типичном опыте получают 4,1 г продукта. ют 11. Полученный в стадии 10 продукт просеивают через сито 200 меш. из нержавеющей стали.

12 ° 10 г этого продукта 20 меш. суспендируют в 100 мл хлороформа.

Добавляют 5 мл триэтиламина и смесь нагревают до 50 С с быстрым перемешиванием. Смесь суспендируют при

50оС 5 мин, 13. Смесь фильтруют в горячем состоянии (аминоцефалоспорановая кисло- . та (7-АЦК), 7-амино-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) -3-цефем-.4-карбоновая кислота, пигменты и другие примеси растворяются в горячем хлороформе триэтиламиновом растворе) . Осадок на Фильтре промывают

25 мл хлороформа и сушат на вОздухе

2 ч. Выход 1-8 r 7-(2-аминометилфенилацетамидо)-3-(1-карбоксиметйдтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

14. Продукт из стадии 13 просеивают через сито 200 меш.

15. 10 r продукта 200 меш. суспендируют в 75 мл 0,1 н. НС8 в течение

25 10-15 мин. Смесь фильтруют, осадок .промывают 25 мл воды и 50 мл метано1 ла и сушат воздухом при комнатной температуре 2-3 ч. Выход до 10 r.

16. 10 г 7-(2-аминометилфенилаце30,тамидо)-3-(l-карбоксиметилтетразол-5-илтиомети+3-цефем-4-карбоновой кислоты из стадии 15 суспендируют в

65 мл метанола. а) 2 мл концентрированной НС8 до35 бавляют и получают раствор или-почти раствор, который перемешивают 5 мин. в) При сильном перемешивании добавляют 130 мл воды и получают осадок, содержащий большую часть окрас40 ки, требуется рН 1,3-1,6.

c) Смесь перемешивают 1 мин и быстро Фильтруют (сохранить осадок для переработки и выделения).

В фильтрат вносят затравку, нача" ло кристаллизации через 15-30 мин. е) Смесь перемешивают прн комнатной температуре или прн 4 С 2 ч после начала кристаллизации.

Кристаллы отделяют фильтрованием,,промывают 25 мл 65% воды, 35% метаноль:.ной смеси (по объему), 50 мл метано.— ла и сушат в вакууме при 50 С 24 ч.

Выход по 9 ч чистой белой 7-(2-ами« нометилфенчлацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем.55 †.4-карбоновой кислоты.

1?. Ниже приводятся два разных способа кристаллизации 7-(2-...аминометилфенилацетамидо)-3-(1-карбоксиме» тилтетразол- 5-илтиометнл) -3-цефем-4Щ карбонозой кислоты.

A/1. 10 г продукта из стадии 15 суспендируют в 100 мл метанола.

2. Добавляют 2 мл концентрированной НС8 и получают раствор или поч65 ти раствор °

691094

3. Добавляют 1,5 г угля (Дарко

G-80) и смесь суспендируют 0,5 ч.

4. Уголь отфильтровывают и промывают 200 мл метанола, который добавляют к фильтрату.

5. К фильтрату добавляют 120 мл воды (выпадает небольшое количество осадка, который удаляют фильтрова- нием и сохраняют для дальнейшей переработки) .6, Раствор из стадии 5 быстро перемешивают и добавляют рй до 2,5-3,0

10%-ной NaOH; образовались кристаллы, 7. Смесь суспендируют 0.,5 ч, кристаллы отфильтровывают, промывают 20 мл 50% метанол - воды (по объему), 30 мл метанола и сушат в вакууме при 50 С 24 ч. Выход по 9 г"очищенной 7-(2-аминометилфеиилацетами до)-3-(1-карбоксиметилте р зЯ"5-нлтисметил)-3 цефем-4-карбоновой. кислоты.

A. 7-(D-eL-формилоксифенйлацетамидо)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5".. йлтиометил) -3-цефем-4-карбонавая кислота.

К суспензии 500 мг (0,0134 моль)

"!

7-амино-3- (1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) — 3-цефем-4-карбоновой кислотй и 10 мл воды при О С добавляют при перемешивании 200 мг бикарбоната натрия. По окончании раСтворе-". ния сразу добавляют 340 мг (0,0172 моль) 0-(-)-2-формилокси-2-фенилаце- тилхлорида в.10 мл ацетона. Как только образуется осадок,,добавляют твердый бикарбонат натрия и раствбр пеперемешивают: при.pH 81 ч. Ацетон испа ряют при 15 мм рт. ст. при 30 С, раствор рассдаивают 20 мл этилацетата и" подкисляют (1:1) фосфорной кислотой.

После экстракции этилацетатоМ смесь фильтруют, органический слой отделя.ют и выпаривают, получают почти чистый 7-(D- g -формилоксифенилацетамидо)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-)илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту".

В . Лийатрий-7-(D-oC.-оксифенилацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Твердое вещество, выделенное в стадии А, растворяют в 5 мл метанола и 5 каплях кбнцентрированной HCC .

Раствор обрабатывают углем и нагревают ЗФмнн на паровой бане. Смесь. фильтруют и разбавляют 15 мл воды, реэиноподобный. остаток растирают с холодной водой и безводным эфиром.

Твердое вещество растворяют в 5 мл ацетона и обрабатывают 50 мл 2-этилгЕксейаатом калия. Собирают 90 мг дикалий 7-((D-сС-(и-оксифенилацетамидо)) -3-(1-карбоксиметилтетразол-5илтиометил) — 3-цефем-4-карбоксйлата в виде белого осадка с т. пл. 175 С (медленное разложение) .

Пример 4. 7-.(Д- с(.-аминофенилацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтетразол-5- илтиометил)-3-цеФем-4-карбоновая кислота.

Раствор 0 55 г (0,0022 моль) Д-(-) — (.-трет.-бутоксикарбоксамидофе- ниЛуксусной кислоты и 0,22 r (0,0022 моль) ТЭА в 17 мл ТНГ при О С сильно перемешивают с 0 300 г (0,0022 моль) изобутилхлорформиата. Смесь ,перемешивают 30 мин при О С и добавляют раствор 0,0022 моль 7-амино-3- . (1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)

-3-цефем-4-карбоновой кислоты и .

0,445 г (0,0044 моль) Т3А в 6,8 мл

50% ТНГ. Этот раствор перемешйвают

2 ч при 25 С, затем ТНГ отгоняют при .

40 С/15 мм рт. ст. до масла, которое

: промывают 2х50 мл эфира, разбавляют наполовину водой и .подкисляют .до рН 3;О разбавленной НСЮ. Смесь перемешивают l ч на ледяной бане и экстрагируют 75 мл этилацетата. Экстракт прсвывают 2х20 мл воды и 2х50 насыщенного раствора NaCI. Этилацетат отгоня25 ют при 35%/15 мм рт.ст. до масла, Пример 5. 7-(2-aimemeewasr—

-1,4-циклогексадиенилацетамидо) -3(l-карбокснметилтетразол-S-илтиоме-. тил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Раствор. 0,80 г (0,003 моль) 2трет-бутоксикарбонйламинометил-1,4» . циклогексадиенилуксусной кислоты и

0,303 r (0,003 моль) триэтиламина в 19,2 мл ТНГ перемешивают при Î С и добавляют 0,41 г (0,003 моль) изобутилхлорформиата . Смесь перемшива50

55 ют 30 мии при О С и добавляют раст-вор 0,003 мо ль 7-амико- 3-(1-карбокси-.

Щ метилтетразол-5-илтиометил)-3-gegeM-4-карбоновой кислоты и U,ál r (0,006 моль) ТЭА в 9,2. мл 50% ТНГ. Полученный раствор перемешивают 1,5 ч при

25 С, ТНГ отгоняют при 30 С/15 мм у и остаток промывают 2х30 мл эфира, которое растирают с келисольвом В и получают 480 мл (35, 3%} 7- (Д- с(;-трет.- бутоксикарбоксацидофенилацетамидо) -3ЗО -(i-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-,карбоновой кислоты.

Этот образец добавляют к 1 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивают 1 час при О С, .затем разбавляЗ5 ют 50 мл эфира. Соль собирают, растворяют в 10 мп воды и рй доводят до

4,0 разбавленным раствором NH40Н.

Продукт собирают, промывают водой и ацетойом и сушат в вакууме над Р, О

40 18 ч, при 25 С; получают 150 мг (23.,96%), 7-(Д-с(.-аминофенилацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтетразол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоиовой кислоты с т. пл. 180 С (медленное рас- .

45 ложение) ИК-и ЯМР-спектры соответствуют строению.

691094

l.0

1; 4 г (О, 01 моль) 7-амино-3- (1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометиг.) -З-це-. фем-4-карбоновой кислоты и 1,1 r(0,01 моль}-метилморфолина в 50 мл воды. Раствор перемешивают 1 ч.и

ТНГ отгоняют прн 30 C/15 мм рт.ст. до объема 45 мл, рН раствора понижают до 2;1:1 фосфорной кислотой и экстрагируют этилацетатом, промывают водой, растворитель отгоняют .азеотропно до стеклоподобного твердого вещества при 30 C/15 мм .рт.ст. Остаток расти рают с эфиром для удаления исходной кислоты и собирают фильтрованием.

Он оказался гигроскопичнЫм, сразу его переносят в 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают 1 ч. при 27 С.

Раствор разбавляют 25 мл эфира, продукт отфильтровывают и суспендируют в 5 мл воды, рН смеси доводят до 3""концентрированным раствором NH4OH и разбавляют 10 мл изопропанола, Светло-коричневый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме над Р 0

24 ч, получают 300 мг 7-(aL -JHao-4-окснфенилацетамидо)-3-(1-карбоксиметилтетраэол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 175 С (слабое разложение) .

Найдено, В: С 42,86; Н 4,55;

N 15,39.

С 9Н„ И. О $, 0,75 изо-. C>Н О . Вычисдейо, Ъ: С 42,78, Н 4,44

N l7, 32.

ИК и ЯМР-спектрЫ соответствуют структуре. ЯМР-спектр не показал на-. личия 0,75 моль изопропилового спирта.

Пример 8. Тригидрат натриевой соли 7-(2-аминометилфенилацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

1. 10 г кристаллйческой 7-(2-амиHoMeòèëôåíилацетамидо)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем4-карбоновой кислоты суспендируют в

50 Мл дистиллированной воды.

2. 10%-.ный едкий натр медленно добавляют при сильйом перемешивании к суспензии при рН 7,4-7,7 получают раствор или "почте раствор.

3. Добавляют 2 r угля Дарко G-60 и смесь суспендируют 0,5 ч при рН

7.,4-7,7 поддерживаемом 1 н. едким натрсм.

4. Уголь отфильтровывают и промывают 10 мл воды. Промйвюу добавляют к фильтрату.

5. Раствор с рН 7,4-7,7 из стадии

4 стерилизуют, очищают от пирогенов соответствующим асептическим фильтрованием и обработкой. Общее время, необходимое для окОячания стадий

3, 4 и 5, не должно превьааать 5 ч. при комнатной температуре. б. Применяя стерильную технику, к быстро перемешиваемому стерильнозатем .раз бавляют наполовину водой.

Раствор подкисляют.

В. 1. 10 г продукта. из стадии 15 суспендируют в 75 мл воды.

2. Добавляют 10% едкий натр для рН 6,8-7,2 .получают раствор или частичный раствор .

3. Добавляют 1,5 г угла (Дарко

G - 60) и смесь суспендируют 0,5 ч при рН б, 8-7,2 (продолжают добавление 0,1-1 н. едкого натра).

4. Уголь отфиЛьтровывают и промывают 20 мл воды, которую добавляют в фильтрат.

5. Раствор с рН 6,8-7,2 иэ стадии

4 можно кристаллизовать при рН 2,53,0 или при рН 1,2-1,5 (с добавлением НС8).

В обоих случаях получают до .9 г кристаллической 7-(2-аминометилфенилацетамидо)-3-.(l.-карббюаям Нйтрт разол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбо- 20 новой кислоты. Этот продукт частбполучают в виде кристаллического моногидрата.

Пример 6. Дикалий-7-(D",а(.-оксифенилацетамидо)-3-{1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-.карбоксилат подкисляют до рН 3,5 раэбавл. НСЗ и продукт собирают и сушат 18 ч в вакууме над Р О при

25 С; получают 1,55 г (54%) белого 30 порошка. К вышеуказанной 7-+d.-(2трет-бутоксикарбониламинометиЛ-1,4циклогексадиейилацетамидо) -3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоте добав- 35 ляют 3, 4 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают. 1 ч при 0 С. Раствор разбавляют 150 мл эфира н осадок собирают фильтрованием, Трифторуксусную соль. сУспенЕЮРуют в 3,4 мл воды 4р и рН доводят до 4,5 разбавленным раствором ИН, ОН. Реэиноподобный остаток растирают с водой, сОбирают и промывают водой и ацетоном. Продукт сушат

18 ч в вакууме наД Р 0 при 25 С и получают 53 мг (15, P2%) ?-(2-аминометил-1,4-циклогексадиенилацетамидо)-3-(l-карбоксиметилтетразол"5-илтиометил) -З-цефем-4-.карбоновой кислоты с т. пл . 160 С (медленное разложение).

Найдено> Вг С 45,461 ц 4 68

N 17,09, С,Н,N,О В .. 0,5 н О Вычислено, %: С 45,18; rI. 4 55.

N 18,44.

ИК- и ЯИР-спектры соОтветствуют строе-5> нию. и р 1 и е р 2 . 7-(с-амино-4оксифенилацетамидо) -3- (l-.к ар бок симетилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4карбоновая кислота . . 60

К раствору 2,7 г (0,01 моль) Д(-)-Ы-трет-бутоксикарбонил-п-оксифенил-. глицина в 92 мл ТНГ добавляют 1,1 г (0,01 моль)-метилморфолина. Раствор охлаждают до 0 с и сразу добавляют 65

691094

НО

СНСО—

) 9

i l Снзмнг

СН СО-9

112

НО

СПОО

1

МНСОММО

Составитель С. Полякова

Редактор О. Филиппова техред И.Келемеш Корректор 0 Ковинская

Заказ 5819/57 . Гираж 513 Подписное

QHHHIM Государственного комитета. СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 му раствору из стадии 5 в течение

5 мин добавляют почти, равный объем (65 мл) стерильного, не содержащего пирогенов, ацетона.

7. В течение 15-20 мин при быстром перемешиванин добавляют еще 2 объема (120 мл) стерильного, не со-. держащего пирогенов ацетона. Образовались кристаллы.

8. Смесь перемешывают 10 мин.

9. В течение 15 мнн добавляют еще 3 объема (186 мл) стерильного ацетона. Смесь перемешиваают 0,5 ч.

10. Кристаллы отфильтровывают, промывают 75 мл стерильного ацетона и сушат в вакууме при 45-50 С или на воздухе при 5Д-56 С 24 ч. Выход около 8,8 г.

Свойства тригидрата натриевой соли 7-(2-аминометнлфенилацетамидо)-3-(1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты: .20 а воды (KF)-9,2-(теоретически 9.,03%);

% натрия (пламенный фотометр)-4,0 (теория 3,86%); раствориМость в воде

500 мг/мл; стойкость в воде = стоек не менее .24 ч при комнатной темпера- 25 туре.

Формула изобретения

1. Способ получения цефалоспорино-. вых соединений формулы 1НМ-) — . в-М

СН23 М 35

СООН. СН2СООН где R- группы (Рормупы

40 (g2NH2 . УНСО СНОО 9

I !

9 1 9 I

СН2СО- . NH2 ОН нли их эфиров, или солей, о т л нч а ю шийся тем, что соединение общей формуща з ян

О . СК2ОСОаи

ll

Н где R - атом водорода или имеет эначения R, или его соль, или легко гидролизуемый эфир под вергают взаимодействию с соединением формулы

_#_ — X

„М„.й ж ОООК

I при рй 6.,4 — 7,0 в присутствии буфера и при температуре 55-75 С с последующим ацилированием полученного продукта, если Bi - атой водорода, соединенйем общей формулы RX где

В имеет вышеуказанные значенйя и Хатом галогена или остаток эфирной или ангидридной группы, причем гидроксильные и аминогрупгы защищены, при температуре 0-25 С s инертном растворителе, с последующим снятием защитных амийо- и гидроксйльных групп, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде, в виде эфира или соли.

Йсточйикн информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Патент СССР М 425402, кл. С 07 D 501/60, 02.01.69.