Способ получения 7-феноксиацетамидо-3метилцеф-3-ем-4- карбоновой ксилоты

 

О Л И C А Н И Е „, 6267О4

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

CoQofhl534CTw9 9CA94I

Реотублнн (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено10.05.72 (21)1783307/23-04 (23) Приоритет (32) 11,05.71 (31) 143683 (33) США Р (51) М. Кл.

С 07 З 501/10

С О7 З 5O1/ тl, //А 61 K 31/545

Гаауйарствеиаив авиатат

Совета Иааастраа СССР ва далам азабратааав а аткрцткй (43) Опубликовано30.09.78.Бтоллетень №36 (53) УДК 547.86..07, (088.8) (45) Дата опубликования описании 18.08е78

Иностранцы

Джозеф Рубинфельд (США), Раймонд Юджел Лемикс (Канада) и Ринтье Раап (Нидерланды) (72) Авторы изобретении

Иностранная фирма

Бристаль Майерс Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ФЕНОКСИАЦЕТАМИДО-Э-МЕТИЛБЕФ-3-ЕМ-4-КАРБОНОВОЙ кислоты

Изобретение относится к способу получения 7-феноксиацетак идо- 3-метнлцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, которая иахо днт применение при получении цефалоспориновых антибиотиков. б

Известны способы (1)(2) сересруп пировки сульфоксидов пенициллина в виде сложных эфиров, тее. с защишенной карбоксильной группой, что обеспечивает их полную трансформацию в цефалоспориновые производные и исключает образование декарбоксилированного продукта, т.е. свободной цафалоспорановой кислоты.

Прототипом изобретения является способ получения 7-феноксиацетамидо-3-метилцеф- 3-ем-4-карбоновой кислоты формулы.

8 с,н,осн,сащ Ю

М

COOK 20 перегруппировкой сульфоксида формулы

Р) CKq M

С вК5 ОСНвСОМК Снз

О г СООК о при нагревании при 70-160 С в безводной среде.в присутствии по крайней мере 5 моль вторичного или третичного ароматического, циклоалифатического. ароматического гетероциклического амина на 1 моль сульфоксида и кремнийгалогенного соединения. Выход целевого продукта 25%, кроме того, образуется значительное количество декарбоксилированного продукта 3

С целью упрощения -процесса предлагается способ получения 7-феноксиацетамидо-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты формулы Т, в котором перегруппировку сульфоксида формулы П проводят при нагревании в безводном слабоосновном органическом растворителе при 70о

140 С в присутствии катализатора, обычно состоящего из одной минеральной кислоты или в сочетании с азотистым основанием с рк не менее 4.

При помоши определенных каталитических систем перегруппировка свободной кислоты сульфоксида пенициллина может быть проведена с хорошим выходом.

626704

Перегрупчировку лучше проводить при кислых каталитических условиях, используя преимушественно полиосновные кислоты, например ортофосфорную, частично нейтрализованную шелочными растворителями,и, более предпочтительно, добавляя небольшие количества слабоосновных соединений, таких как пиридин или хинолин. При условиях реакции соли или комплексы могут находиться в диссоциирован- . ной форме.

B качестве слабоосновного органичес- кого растворителя берут диоксан или диглим.

Катализатор, предпочтительно, является производным азотистого основания и кислоты, котарые образуют соли или комплексы. Соль может быть образована in

& i %y в реакционной смеси. Кислотой предпочтительно должна быть полиосновная кислота, например, содержащая фосфор.

Фбсфорсодержашей кислотой может быть ортофосфорная, полифосфорная, пирофосФорная, фосфористая или фосфиновая кислота. Последняя может быть алифатической, например метилфосфиновой этилфосфяновай, дихлорметнлфосфиновой, трихлор-. метилфосфиновой и йодметилфосфиновой, аралифатической или арилфосфиновой, например бромбенэолфосфиновой и нитро-. беизолфосфиновой. Можно также использо- ЗО вать ангидриды указанных кислот.

В качестве азотистого основания используют основания, содержашие азот, но они могут включать и другие гете; оатомы, например кислород. Предпочтитель З иы слабоосновные органические амины.

Используемые основания должны иметь рК, не менее 4. Основанием может быть полифункциональное основание, имеющее азотистую функциональную группу.

Органические основания могут быть первичными, вторичными или третичными, предпочтительны слабые третичные, например ненасышенные гетероциклические основания, такие как пиридин, хинолин, иэохинолин, бензимидазол, и их гомологи, например алкилзамешенный пиридин и хииолин, такие как ® â€, P — и g --пиколины и 2 — и 4- метилхинолины. Используются также гетероциклические основания, замешенные галогеном, ацил-, ациламидо-, циано-, карбокси», алкоксиминогруппой и др.

Кроме того, используются анилин и замешенные анилины, такие как галогеноанилины, метиланилины, окси-, алкокси-, нитро- и карбоксианилины, а также Я"(низший) алкиланилины и g > g -ди-(низ-, ший) алкиланилины.

Предпочтительными классами " каталитических систем являются те, которые получены взаимодействием фосфорсодержаших кислот с азотистым основанием.

Улучшенные результаты получены в процессе, когда соли фторфосфорной кислоты применяют в качестве катализатора.

Такие же результаты получают, когда катализатор образуется i p в 1у . Каталитические системы получают взаимодействием в основном малярных эквивалентов кислоты с ароматическим гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием в слабошелочном растворителе.

Улучшенные результаты получают, когда комплексы пиридина, хинолина, изохинолина или их замешенных производных применяют в качестве катализаторов.

Особенно предпочтительными комплексами азотистых оснований являются те, которые получают взаимодействием фосфорсодержаших.кислот с ароматическим гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием.

Лучшие результаты получают, когда соли ортофосфорной или фосфиновой кислоты применяют вместе с пиридином, хиноликом, изохинолином или с этими основаниями, замешенными низшим алкилом, галогеном, ацилом, ациламидо-, циано-, карбокси-, или алкоксиминогруппами.

Каталитическая система, используемая в процессе, может быть получена соединением таких пропорциональных количеств кислоты и основания, что одна или более кислотных функциональных групп нейтрализуется основанием и/или растворителем.

Обычно применяют менее, чем малярное количество азотистого основания, так, что в добавке к соли катализатор также содержит некоторое количество свободной кислоты.

Оптимальное отношение кислота: основание каталитической системы зависит от взятых кислоты и основания, а также от сульфоксида пенициллановой кислоты.

Оптимальное отношение может быть установлено предварительными опытами и испытаниями.

Одной из предпочтительных каталитических систем является система, полученная взаимодействием 1 моль пиридина и 2 моль ортофосфорной кислоты в диоксане. другой кредпочтительной каталитической системой является система, образуемая из хинолина и ортофосфорной кислоты в слабоосновном растворителе, т.е. в диоксане. Ее получают взаимодействием

626704.

1 моль- экв хинопина и 2 моль-экв ортофосфорной кислоты.—

Предпочтительна также каталитическая система, полученная взаимодействием фосфорного ангидрида и пиридина в спа5 боосновном растворителе, например диоксане.

Предпочтительно процесс вести в спабоосновном органическом растворителе, чтобы регулировать кислотность, гомоген10 ность и температуру. Обычно супьфоксид пеницилпановой кислоты находится в органическом растворителе, который должен быть в основном инертным к супьфоксиду пенициплановой кислоты, используемому в

15 процессе, и к получаемой 3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоте.

Предпочтительными растворитепями яво пяются кетоны с т.кип, 75-120 С (нао пример, 100-120 С) и сложные эфиры о 20 с т.кип. 75-140 С (например, 120 о

130 C), например диоксан и диэтипенгликольдиметиповый эфир (дигпим) .

Укаэанные растворитепи способны н протонированию сильной кислотой.

Время достижения оптимального выхода в процессе меняется с определенным растворителем и температурой процесса. Перегруппировки лучше проводить при температуре кипения выбранного растворитепя. Дпя растворителей, кипящих при низкой температуре, требуется большее время, например до 48 ч, чем для тех растворителей, которые кипятят при бопее высоких температурах. Например,.пере75 группировки в диоксане обычно требуют

7-15 ч дня достижения оптимальных резупьтатов, в то время как перегруппировки, проводимые в среде метипиэобутипке» ..тона, обычно требуют 1-8 ч. Выходы реак 0 ции при перегруппировках зависят, но в м .ньшей степени, от концентрации катализатора в растворителе, соответственно при низких концентрациях катализатора требуется большее время реакции.

Особенно в качестве органического растворителя предпочтителен, диоксан, так как супьфоксиды пенициппановой кислоты могут быть растворены в нем в высоких концентрациях (порядка 35%), при

50 этом обычно выход не уменьшается.

Количество сильной кислоты, применяе- . мой при перегрупкировке, не должно превышать 1 моль на 1 моль сульфоксида пенициппановой кислоты; предпочтительно

55 использовать ее в количестве 0,05

0,50 моль на 1 моль супьфоксида пенициплановой кислоты.

Количество азотистого основания, испопьзуемого при перегруппировке, не допжно превышать 1 моль на 1 моль сульфоксида ;пенициллановой кислоты, предпрчтительно применяют его в количестве

0,025-0,250 моль на 1 моль супьфоксида пенициппановой кислоты.

Подходяший интервал времени дпя moбой определенной реакции может быть определен: путем испытания реакционного раствора ТСХ, например на сипикагепе, проявпяюшейся с н-бутаноп-уксуснокиспой водной системой (3: 1: 1 ) и воспроизводящей пятна, видимые после обработки распылением серной кислотой; путем УФспектра образца реакционной смеси, разбавленной в нужном количестве э1анопа, однако эта методика не может быть применима, когда в качестве реакционной среды применяют кетонные растворителя; и путем ЯМР.

Удовлетворительных выходов дост,тают путем кипячения с обратным хоподипь» ником и введением осушающего агента (например, окиси алюминия, гидрата окиси кальция или натрия, молекулярных сит), инертного к растворителю, в обратный холодильник. Кроме того, образуюшая» ся вода может быть удалена при комоши ректификадионной колонки, фракционированной перегонкой.

Процесс может быть осушеств1ен при пониженных давлениях, поэтому раствс рители с более низкими температурами плавления могут быть применены при температурах выше их температус плавления.

Например, если реакцию проводят в закрытом сосуде, процесс с искольэованием теч эагидрофурана (ТГФ) может быть осуо ществлен кри 150 С, если нужно при атмосферном давлении.

После окончания реакции соль может быть удалена или до или после концентрации реакционной смеси. Если растворитель реакции не смешивается с водой, комплекс удаляют простым промыванием.

Но, если реакционная среда смешивается с водой, удобной технологией очистки является удаление реакционного растворителя и затем очистка остатка удобным способом, например хроматографией на силикагепе и т.д. ипи осаждением путем образования сопи, фракционной кристаллизацией и т.д.

Пример 1. Получение 7-(феноксиацетамидо.)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

А. Пиридиндифосфорнокислый комплекс (ПДФК) .

Пиридин (7,9 г, 0,10 моль) добавляют порциями в перемешиваемый охлажденный льдом раствор 85%-ной ортофосфо .

626704 иой кислоты (23,0 г, 0,20 моль) в

100 мл ТГФ. Белый твердый осадок собирают после фильтрации, промывают ТГФ . и эфиром и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом, получая 25,4 r (92%) комплекса.

Б. Смесь пенициллин-С -сульфоксида (18,3 г, 0,050 моль), ПДФК (1,38 r, 0,005 моль) и безводного диоксана (300 мл) нагревают 8 ч с обратным холодильником (мвсляная баня). Дефлегми10 рованиый диоксан пропускают че,еэ 4А молекулярные сита (100 г) в вппврате

Соксиета перед возвращением в колбу.

Растворитель удаляют при пониженном давлении и осадок обрабатывают смесью

1$ этилацетат-вода (200 50). Слой этилацетата экстрагируют 1 н. водным раствором бикарбоиатом натрия (60 мл), охлаждают н подкисляют разбавленной со20 линой кислотой. Полутвердыи осадок эксч рагируют этклацетатом (125 мл),сушат и концентрируют досуха, получая 14„0 г желтой твердой пены. Количество целевого продукта 6,30 r (36%) вычисляют ) при помощи ЯМР-спектроскопии, применяя о-толуоловую кислоту в качестве внутреннего стандарта. К холодному рвс вору сырого неочищенного продукта в

25 мл метанола добавляют дибензилвмин (7,9 г, 0,040 моль). После добавления

30 нескольких эатравочных кристаллов дибензиламиновая соль целевого продукта быстро кристаллизуется, После охлаждения в о течение ночи при -15 С 1фильтовцией соЭБ бирают твердое вещество и промывают холодными метанолом и эфиром. Получают

7,5 r (28%) белого мелкокриствллического твердого вещества с т.пл. 133136 С (разл3.

ИК-спектр этой соли накладывается на спектр дибензиламиновой соли иэвест ного аналогичного продукта $2) т. a, 141-142 С (раап„из метанола).

Соль дибензиламина слегка встряхивв45 ют с 75 мл этилвцетата и 30 мл 1 н. соляной кислоты, вьшеляя кристаллы хлоргидрата дибензиламина, которые собирают фильтрацией и сушат (2,5 г, 78%). Слой этилацетвтв сушат и концентрируют до обьема «20 мл. Белый твердый продукт

50 быстро кристаллизуется и после охлаждения фильтруют, выход 4,1 г (24%), т.пл. 173 175 С (рвзл.) P"ì"àêñ.3450

1760 (P -лактам карбонил), 1730 (амид-карбонил) и 1670 см 1(карбоксил).

ИК- и ЯМР-спектры накладываются со спектрами известного аналогичного проп»птп (21, т.пп. 177-176 С (рппп.), полученного из феноксиацетилхлорида и

7-вминодеэвцетэксицефвлоспорвновой кислоты.

Аналогично примеру 1 проводят перегруппировку кислого пенициллин-(сульфоксидв в 7-1феноксиацетамидо)- дезацетоксицефвлоспорановую кислоту, но при различных условиях, в именно:

1) изменение пропорций сульфоксида и кислотного катализатора;

2) различные рвстворители;

3) различное время реакции;

4) с осушителем или без осушителя;

5) изменение реакционных температур.

П р. и м е р 2. Смесь пенициллин-(-сульфоксида (18,3 r, 0,05 моль) и фосфорного ангидрида (2,84 r 00,02 моль) перемешивают с диоксаном (300 мл), нагревают 8 ч в масляной бане с обратным холодильником, фильтруют и промы« вают диоксвном. Объединенные фильтраты концентрируют, . остаток обрабатывают этилацетвтом (100 мл) и промывают водой (2х50 мл). После сушки над сульфатом магния растворитель удаляют и получают 1 5,3 г желтовато-коричневой пены. Образец смешивают с 0 -толуило» вой кислотой и анализируют с помощью

ЯИР-.спектроскопии, анализ показывает выход 22%. Неочищенную соль затем превращают s чистую дибензиламиновую соль, растворяя пену (14,8 г) в метаноле (35 мл) и добавляя дибенэиламин (7,9 г, (0,04 моль).:После охлаждео ния в течение ночи при -10 С: полученный осадок фильтруют, промывают небольшим количеством охлажденного ме« твнола и сушат,. получая 5,8 r (22%) дибензиламиновой соли 7-(феноксиацетамидо) -деэвцетоксицефалоспорановой кислоты в виде светлоокрашенного вещества, т.пл, 135-136 С (раэл.).

П р и и е р 3. Смесь пенициллин- -сульфоксидв 18,3 г, 0,05 моль), ПДФК (1,38 г, 0,005 моль) и бис-(2-метоксиэтилового эфира) (диглим, 300 мл) перемешивают при 110-115 С о

2 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 2, получая 4,75 г (17%) дибензиьо ,аминовой соли, т.цл. 130-134 С (разл.), из которой выделяют 1,75 г (20%) 7-(феноксиацетамидо) -дезвцетоксицефалоспоРвновой кислоты, т.пл. 168-170 С (раэл.).

Пример 4. Смесь пенициллина-Q-сульфоксидв (18,3 r, 0,050 моль), 85%-ной ортофосфорной кислоты (0,49 г, 0,0043 моль) и диоксаив (300 мл) нагревают с обратным холодильником

16 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 3, получая 4,0 r (15%) дибен,:зилвминовой соли, т.пл. 130-132 С

626704

9 (разл.), иэ которой выделяют 1,13 г (6,5%) 7-(феноксиацетамидо) -дезацетокснце елоспорановой кислоты, т.пл. 172173 С (разл.).

Пример 5. Смесь пенициллина-Ч-сульфоксида (18,3 г, 0,050 моль), хинолина (0,65 г, 0,0050 моль), 85% ной ортофосфорной кислоты (0,98 г, 0,0085 моль) и диоксана (300 мл) нагревают при кипячении с обратным xot0 лодильником 8 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 3, получая 6,3 г (23 ) дибензиламнновой соли, т.пл. 135136 С (резл.), из которой выделяют

3,5 г {20%) 7.феноксиацетемидо)-дезецэ токсицефалоспорановой кислоты, т.пл.

174-175 С (разл.).

Пример 6. Фосфорный ангидрид (123,0 г, 0,866 моль) добавляют к

5 л сухого диоксана, а затем добавляют

47,0 мл (2,60 моль) деионизированной воды и 27,4 мл пиридина, смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником, добавля при этом в течение

8 ч непрерывно с постоянной скоростью диоксановый раствор, состоящий иэ

1000 г (2,60 моль) моногидрата пенициллин-Ч -сульфоксида в 10 л диоксане.

После завершения реакции смесь охлаждао ют до 30-50 С, фильтруют и промывают диоксаном. Фильтрат и промывные воды объединяют и уменьшают обьем под ваку- умом, удаляя большую часть диоксена.

К маслу добавляют 10 л метиленхлориде, перемешивают, добавляют 15 л деиониэи3$ рованной воды и снова перемешивект..

Соляной кислотой доводят рН раствора до 1,8. Фазы разделяют и водную удаляют. Обогащенный метнленхлоридный слой перемешивают и добавляют 1.5 л деионн4{} зированной воды. К перемешанной смеси добевлщот 460 r .(5,5 моль) бикарбоиата натрия, 10% - ным едким нетром доводят рН до 8,3-8,4, перемешивают

15-20 мин (20 С) и метиленхлорндную 45 фазу удаляют. Водную фазу йеремешивают, добавлают . новую порцию метиленхлорида и и 6 н. соляной кислотой доводят рН до 1,8; Фазы перемешивают 15 мин и. обогащенный метиленхлоридный слой от$0 деляют и сохраняют. Вторую экстракшпо иа водной фазе осушествляют 5 л метилеихлорида. Объединенные обезвоженные метиленхлоридные фазы сушат, раствор упаривают, удаляя метиленхлорид вакуумной перегонкой в стакан. Получают 400г

$$ чистой 7-(фенокснацетамидо)-деэаце гоксицефалоспорановой кислоты, строение которой подтверждено ИК; ЯМР-спектроскопией и йодометрией.

Пример 7. Перегруппировка кислоты пенициллин- V -сульфоксида s дибензонламнновую соль 7-(феноксиацетамидо)-деэацетоксицефалоспорановой кислоты.

Смесь пенициллин-V -сульфокснда (18,3 r 0,05 моль), пиридина (0,40 r, 0,005 моль) и 85%-ной ортофосфорной кислоты (3 г, 0,026 моль) в безводном диоксане (300 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником 6 ч на о масляной бане при 135 С. Растворитель удаляют, к остатку добавляют этилацетат (100 мл) и промывают водой (2х50 мл).

Органический слой сушат и растворитель удаляют, получая 17 r желто-.коричневой пены. Пену растворяют в метаноле (35 мл) . и добавляют днбензнламин (7,9 г, 0,040 моль}. Полученную смесь охлажда.ют 1 ч при температуре от -10 до о

-15 С, осадок фильтруют, промывают холодным метанолом и сушат, получая

7,6 г (28,2%) окрашенного в светлодубовый цвет целевого твердого вашества, т. пл. 133-135 С (разл.).

Формула иэобретениа

1. Способ цолучекиа 7феноксиецеьамидо 3-метилцеф-3-е 4-4-кербоновой кис лоты обшей формулы

Ж, СООК о путем нагревания при 70-150 С сулъфоксида 6-феноксиацетамидо пеницнллановой кислоты общей формулы

S СК

C0QK (и} в безводном органическом растворителе в присутствии кислого катализатора, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве растворителя используют слабоосновный растворитель.

2. Способ по и. 1, о т л н ч а юш и и с я тем, что в качестве катализа тора используют соединение минеральной кислоты и азотистого основеииа с рК не менее 4.

3. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве слабоосновного растворителя используют диоксан, тетрагидрофуран, этилметилкетон, иэобутил3. Патент СССР И 461509, кл, С 07 I3 501/60, 17.02.71.

11 626704 12 кетон, метил-н-пропилкетон, Н -пропилаце Источники информации, принятые во. тат, Н -бутилацетат, иэобутилацетат, внимание при экспертизе: втор-бутнлацетат, диатилкарбонат или диэтиленгликольдиметиловый ефир. 1. Патент Англии 14 1204972, 4, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а - кл. С 2А,09.09.70. ю шийся тем, что используют хатаC лизатор, представляюший соединение пири- 2. Патент Англии N 1204394, дина и дифосфорной кислоты, взятый в нл. С 2А 09.09.70. молярном соотношении от 0,05 до 0,50моль на 1 моль сульфоксида пеннциллановой кислоты, 10. Составитель Е, Зинченко

Редактор B. Мирэаджанова Техред Э. Чужик Корректор E. Папп

Заказ 5471/22 Тираж. 559 Подписное

БНИИПИ Государственногокомнтета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4