Гона- , ( )-диены,обладающие прогеста-генной активностью и способ их получения

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик р в 848469

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. сеид-ву я)м. к.

07 3 3/00// д 61 К 31/56 (22) Заявлено 250877 (21) 2514706/23- О4 с присоединением заявки М— (23) Приоритет

Государствеииый комитет

СССР

Il0 делам изобретений и открытий

Опубликовано 2307,81. Бюллетень 1 1» 27 (53) УДК 547. 689. .6.07(088.8) Дата опубликования описания 230781 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Курт Понзольд, Михаэль Хюбнер и Михаэль Оэт (,ÃÄÐ ) Иностранное предприятие

"ФЕБ Иенафарм" (ГДР) (71) Заявитель (54 ) 4, 9 (10)-ДИЕНЫ, ОБЛЛДЛ1ЩИЕ ПРОГЕСТЛГЕННОЙ

ЛКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

10 и со

Изобретение относится к получению новых стероидных соединений, а именно гона-4,9(10)-диенов общей формулы

R Он,си,т .г где R — алкильный радикал с 1-2 атомами углерода;

X - Cl, Br, N>, CN группы, обладающие прогестагейной активностью, вследствие чего они могут использо- . ваться при лечении зндокринных забо-. леваний.

Известен способ раскрытия оксиранового кольца с помощью различных нуклеофильных реагентов, таких как бромистоводородная, хлористоводородная или синильная кислота $1J.

Цель изобретения — разработка. способа получения новых соединений, Об- .25 ладающих фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается согласно способу получения новых соединений Формулы, заключающемуся в том, что З-метокс«-13)3-R-гона-2,5(10) -диен-17 Ъ-спиро-1,2 -оксиран общей формулы

С//, г

Ag CO где R имеет указанное, значение, расщепляют с помощью нуклеофильного реагента предпочтительно хлористоводородной или бромистоводородной кислоты, азида щелочного или цианида щелочного металлов в органическом растворителе предпочтительно низшем спирте, этиленгликоле, диэтиловом или простом этиленгликолевом эфирах, диметилсульфоксиде или диметилформамиде при температуре от комнатной до 100 С до образования соответствующих 3-метокси-17ñ -СН Х-13) -R-гона-2,5(10)-диен-17р-слов общей формулы у ОН

848469 где R и Х имеют укаэанные значения с последующим кислым гидролизом, который проводят, предпочтительно в среде .смешивающегося с водой органического растворителя — низшего спирта, диоксана, ацетона или в смесях воды и смешивающегося или несмешивающегося с водой растворителей, таких как смесь вода-метанол-бензол или вода-трет-бутанол-метиленхлорид с помощью органических карбоновых кислот таких как уксусная, щавелевая, лимонная, янтарная или разбавленная минеральная бромистоводородная или хлорная, до образования 17 -окси-17д -СН Х-13

%

-R-гона-5 (10)-ен-3-онов общей формулы

g Oe deó

15 г г

/У где R и Х имеют укаэанные значения, которые затем путем обработки галогенизирующим агентом предпочтительно бромом, фенилтриметиламмонийпербромидом или пиридинпербромидом при температуре -5 до +5 C в среде инертного органического растворителя, такого, как метиленхлорид, четыреххлористый углерод, хлороформ или пиридин, и последующим отщеплением галогеноводорода с помощью предпочтительно третичного органического основания (пиридин, пиколин, коллидин или этилпиридин) переводят в соединения общей формулы 1, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

Пример 1. 17<-азидометил-17)-гидрокси-13(-метил-гона вЂ,9(10)-диен-3-он. 40

Лервая стадия. Готовят суспензию

3,0. г (0,01 моль) 3-метокси-13 -метил-гона-2,5(10)-диен-173-спиро-1,2 —

-оксирана в 200 мл этиленгликоля и после добавки 5,0 r азида натрия гре- 4к ют ее в течение б ч на.кипящей водяной бане. Лри этом вначале стероид растворяется, а затем, по мере протекания реакции, снова выпадает осадок.

Смесь охлаждают и заливают затем ©

1500 мл ледяной воды. Бесцветный сырой продукт отсасывают и тщательно промывают водой.

После перекристаллизации из метанола получают бесцветные иглы с

T. 123-124оС,1о 1 + 81о (с = 0,5 хло- роформ). Выход 3,30 г (95%).

Вторая стадия. Готовят суспензию

1,72 г (0,005 моль) полученного на предыдущей стадии 17с азидометил-13 >-метил-З-метоксигона-2,5(10)-диен- ф©

-17 -ола,в 100 мп метанола и на холоде добавляют к ней раствор 1,0 r щавелевой кислоты в 5 мл воды. При встряхивании вещество полностью растворяется в течение примерно 90 мин..Через

2 ч смесь выливают в ледяную воду, отсасывают хлопьевидный сырой про-. дукт, тщательно промывают его водой и высушивают в эксикаторе. Выход составляет 1,42 г (85%), После перекристаллизации из изопропилового эфира получают продукт квалификации ЧДА с Т.п>, 105ОС оЯ + 119 >(с = 0,5 хлороформ) .

Третья стадия. 1, 32 r (О, 004 моль ) полученного на предыдущей стадии

1 g -азидометил-17>9-гидрокси-13 -метил-гона-5(10)-ен-3-она растворяют в 10 мл пиридина, охлаждают раствор до 5-10 С и смешивают с ним 1,5 r пиридинпербромида в 12 мл пиридина.

Перемешивают смесь вначале в течение 30 мин при этой же температуре, затем в течение 2-4 ч при комнатной температуре и вливают ее наконец в

100 мл охлажденного льдом 2 н.-ного раствора соляной кислоты. Выпадающий в осадок желтоватый сырой продукт отсасывают, тщательно промывают водой и, не высушивая, перекристаллизовывают из метанола.

17с -азидометил-17 -гидрокси-13 -метил-гона-4,9(10)-диен-3-он образует бесцветные иглы с T.„ 2042060С, tс ) 5 — 250о (с = 0,5 хлороформ). Выход 0,48 г (30%).

Л р и м е р 2. 17о -азидометил— 17;>>-гидрокси-13(-зтил-гона-4,9(10)—

-диен-3-он.

Первая стадия. Готовят суспензию

0,943 r (0,003 моль) 13(i-этил-3-метокси-гона-2,5(10)-диен-17(-cnupol

-1,2 -оксирана в 70 мл этиленгликоля и добавляют к ней 1,5 г азида натрия.

Греют смесь в течение примерно 100 ч на кипящей водяной бане, затем охлаждают и выливают в 1000 мл воды.

Бесцветный хлопьевидный продукт отсасывают, тщательно промывают водой и, не высушивая, перекристаллизовывают иэ метанола.

Лолучают бесцветные иглы, плавя-. щиеся при 157-159ОC,)6 ) 6 + 77 О (с =

0,5 хлороформ). Выход 0,72 г (61Ъ).

Вторая стадия. 2,8 г (0,008 моль) полученного 17с -азидометил-13 -этил-З-метокси-гона-2,5(10)-диен-17(>>-ола растворяют в б мл бензола и смешивают с 30 мл метанола. Добавляют 1,5 г дигидрата щавелевой кислоты в виде насыщенного водного раствора и интенсивно перемешивают. Через 1-2 ч реакция заканчивается, после чего добавляют воду и бензол и разделяют слои.

Из водной фазы проводят несколько раз экстракцию бензолом. Объединенные бензольные вытяжки промывают раствором бикарбоната.и водой, затем высушивают над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Оставшуюся желтую маслянистую жидкость растворяют в горячем ацетонитриле.

Лри охлаждении получают бесцветные призмы с Т.д>, 121-123 С,(б) +

848469

116,5О (c = 0,5 хлороформ). Выход

1,65 r (60%).

Третья стадия. 3,1 r (0,,009 моль) полученного 17>-азидометил-17 -гидрокси-13 -этил-гона-5(10)-ен-3-она растворяют в 50 мл пиридина и охлаждают раствор до 0 7С. К раствору прибавляют медленно,.по каплям 1,58 г брома, растворенного в 10 мл метанола. Перемешивают смесь в течение

30 мин при ОоС, а затем емче в течение 3-4 ч при комнатной температуре, после чего выливают ее в примерно

1000 мл охлажденного льдом 2 н. соляную кислоту. Бесцветный, хлопье-. видный сырой продукт отсасывают, тщательно промывают водой и высушивают.

Затем растворяют его в небольшом количестве хлороформа при температуре кипения, раствор фильтрушт и после охлаждения добавляют к нему метанол в количестве от такого же до удвоенного объема.

17>-азидометил-17 -гидрокси-13 -этил-гона-4,9(10)-диен-3-он кристаллизуется в виде мелких призм, плавящихся при 223-226 С $o)g

224 (с = 0,5 пиридин) . Выход 2,26 г (73-o ) .

Пример 3. 17с6-цианометил-17 -гидрокси-13)-метил-гона-4, 9 (10)-диен-З-он.

Первая стадия. 15,0 r (0,05 моль)

З-метокси-13р-метил-гона-2,5(10)—

-диен-17 -спиро-1,2 -оксирана растворяют в 500 ж этанола и смешивают полученный раствор с раствором 50 г цианида калия в 100 мл воды. Перемешивают смесь при комнатно температуре до тех пор, пока в ней с помощью тонкослойной хроматографии перестанет обнаруживаться исходный продукт (продолжительность составляет около

2 сут.). Смесь осторожно разбавляют

200-300 мл воды и оставляют на ночь.

Выпадающий в осадок продукт отсасывают, тщательно промывают водой и высушивают на воздухе.

После перекристаллизации из аце-. тонитрила получают бесцветные кристаллы, плавящиеся при 145-151 С и соО держащие 1/2 моль кристаллизационно:го этанола. Выход 10,7 г (61Ъ) .

Вторая стадия. Готовят суспензию

9,8 r (0,03 моль) полученного на предыдущей стадии 17о -цианометил-13Ь-.

1 -метил-3-метокси-гона-2,5(10)-диен-17 -ола. в 400 мл метанола и смешивают ее с раствором 4,0 r дигидрата щавелевой кислоты в 25 мл воды. Перемешивают при комнатной температуре до полного растворения (пока с помощью тонкослойной хроматографии перестанет обнаруживаться исходное состояние, 3-6 ч). Смесь вливают в

2000 мл ледяной воды и оставляют на ночь. Отсасывают бесцветный хлопьевидный продукт и высушивают его на воздухе. Чистота продукта достаточна

I для дальнейшей переработки. Выход

8,5 r (90%).

Продукт квалификации ЧДА получают путем перекристаллизации из 85%-ного изопропанола. Т. „ 167-169 С,)c6)> +

+ 155,4 (с = 0,5 хлороФорм).

Третья стадия. 3, 44 .r (0,011 моль) полученного на предыдущей стадии

17о -цианометил-17 5-гидрокси-13 -метил-гона-5(10)-ен-3-она растворяют в

15 мл пиридина и медленно смешивают с раствором 4,0 г пиридинпербромида в 35 мл .пиридина. Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение

90 мин и вливают ее в 400 мл охлажденного льдом 2 н. раствора соляной кислоты.,желтоватый хлопьевидный продукт отсасывают, тщательно промывают водой и высушивают на воздухе. Выход сырого продукта 2,35 г.

Перекристаллизацией из уксуснокислого эфира и 80%-ного ацетонитрила получают иглы с Т. < 161-163О С, (N) = 290О (с = 0,5 пиридин) . Выход 1,4 (32%).

Пример 4. 17о -бромметил-17 —

-гидрокси-13 -метил-гона-4,9(10)—

-диен-3-он.

Первая стадия. 5,96 r (,0,02 моль)

З-метокси-13 -метил-гона-2,5(10)-диен-17(-спиро-1,2 -оксирана растворяют в 200 мл диметилформамида и добавляют к полученному раствору целиком пор.цию 5 мл 48Ъ-ной бромистоводородной кислоты в 50 мл того же растворителя.

Перемешива )T смесь в течение 2 мин и затем тотчас вливают ее в примерно

1000 мл ледяной воды. Бесцветный, хлопьевидный продукт отсасывают, промывают большим количеством воды и высушивают на воздухе.

После перекристаллизации из бензола получают бесцветные кристаллы с

T. 127-1290С,)сс3 + 1090 (с

0,5, хлороформ). Выход 4,1 г (56%).

Вторая стадия. 1,1 г (0,003 моль) полученного на предыдущей стадии

17M-бромметил-17 -гидрокси-13 -метил-гона-5(10)-ен-3-она растворяют в

20 мл пиридина и охлаждают раствор до О С. При перемешивании добавляют к нему по каплям медленно раствор

0,60 r брома в 5 мл метанола. Перемешивают смесь сначала в течение

30 мин при 00С, а затем 2-4 ч при комнатной температуре, после чего .вливают ее при перемешивании в 500 мл охлажденного льдом 2 н. раствора соляной кислоты. Отсасывают слегка желтоватый, хлопьевидный продукт, промывают водой и высушивают в зксикаторе.

После перекристаллизации из 90%ного ацетонитрила получают 17Ф-бромметил-17 Ь-гидрокси-13 -метил-гона-4,9(10)-дцен в виде призм с T.„, 1191230С, (ФЦ = 271, Зо (c =, О, 5, хлороформ). Выход 0,41 г (37%).

848469 мацию пролиферированного Endometrium, соответствующую 2 баллам по McPhail.

Сравнение отдельных значений, выраженных в баллах по McPhail, осуществлялось с помощью Kruskal-Wallisтеста. Значения, относящиеся к отдельным группам сравнивались с кон- . трольной группой при помощи Dunn-теста.

В таблице приведены результаты

McPhai1 — теста при оральном.применении для некоторых характерных представителей соединений в соответствии с изобретением.

Определение прогестагенной активности осуществляют по известной методике следующим образом.

В качестве параметра прогестаген- ной активности принимается величина трансформаторного превращения Endometrium матки инфантильных кроликов, которая по McphaiI оценивается в баллах от 0 до 4 с точностью 0,5 единицы.

Активности по McphaiI-тесту выражают 10 в ЕД 50% (HcPhail 2,0), которые определяются как доза в мг/кг живого веса животного, вызывающая трансфорРазмах ЕО (Мсг Ьавариа- il 2), ции мг/кг

Вещество

Группа Общая доза

4l6 мг/кг

КИ

Величина по

HcPhail

Значимость по отношении к группе

Кунжутное глас ло б 0

Х=Н 8=СН

0,05

0,10

0,20 б 1,33 б 1,58 б 1,92

То хе

0,4

0,40

0,025

5 2,00 б 0,50 б 2,00

6 2,58

6 2,91

X=CN, R=CH3

0,05

0,10

0,20

То же

0 05

П р и м е ч а н и е. КМ вЂ” живой вес, h — количество подопытных животных, d — день.

Из этих данных видно, что, например, оба соединения общей формулы L 40 с Х = CN, R = СН, и Х = N, R = СН при оральном и подкожном применении являются .эффективными прогестагенами.

Действие наиболее эффективного из них (Х = СН, и = СН, ), выраженное в

ED (HcPhai1 2), при оральном применении в 200 раз превышает действие норэтистеронацетата, в 58 раз — этинодиолдиацетата и в 9 раз d-норгестрела.

X - Cl, Br, й, и CN группы, обладающие прогестагенной активностью.

2. Способ получения гона-4,9(10)— диенов общей формулы 1

50 где R и Х имеют указанное значение, отличающийся тем, что

З-метокси-13 -R-гона-2,5(10)-диен-17(5-спиро-1,2 -оксиран общей формулы и формула изобретения

Гона-4,9(10)-диены общей фоРмУлы7

0 fhf бО и со где R имеет указанное значение, рас цепляют с помощью нуклеофильного реаб5 гента в органическом растворителе при

О

I где R — алкильный радикал с 1-2 атомами углерода;

1 (+); 2 (+)

1 (+); 3 (+)

1(+);4 (+)

1 (+)

1 (+); 9 (+)

1 (+); 7 (+)

1 (1+ ); 8 (+++) 1,0-1,5

1,0-2,5

1,0-2,2

1,5-3,0

0-1,0

1,5-3,0

1,5 — 3,0

2,5-3,5.10

848469 а> со

gОН сиХ

Составитель И. Федосеева

Редактор Н. Рогулич Техред С.Мигунова Корректор В. Синицкая

Заказ 6002/26 Тираж 397 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета .СССР по делам изобретений и открытий

113035, HocKBa,,"(-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 температуре от комнатной до 100 С до образования соответствующих 3-метокси-17>X -СН Х-.13 -R-гона-2 5(10)-диен.-17 -олов общей формулы Й где R и Х имеют укаэанные значения с последующим кислым гидролизом, до образования 17ф-окси-17О -Ckk X-13 -R-гона-5(10) †.ен-3-онов общей формулы lY где R и Х имеют указанные значения, которые затем путем обработки галогениэирующим агентом и последующим отщеплением галогенводорода переводят в соединения общей формулы 1, после чего целевые продукты выделяют.

3. Способ по п. 2, о т л и ч а ю — ЗО шийся тем, что в качестве нуклеофильного реагента используют хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, азид натрия или цианид щелочного металла. 35

4. Способ поп. 2, отлича ю шийся тем, что в качестве растворителя используют низшие спирты, / этиленгликоль, диэтиловый эфир, простой этиленгликолевый эфир, диметилсульфоксид и диметилформамид.

5. Способ по и. 2, о т л и ч а ю шийся тем, что гидролиз соединения формулы Е проводят в среде смешивающегося с водой органического растворителя — низшего спирта, диоксана, ацетона или в смесях воды и смешивающегося или несмешивающегося с водой растворителей, таких как смесь вода-метанол бензол или вода-трет-бутанол-метиленхлорид.

6. Способ по пп. 2 и 5, о т л и ч а ю шийся тем, что гидролиэ проводят с помощью органической карбоновой кислоты такой, как уксусная,. щавелевая, лимонная, янтарная или разбавленной минеральной кислоты такой, как бромистоводородная или хлорная .

7. Способ по и. 2, о т л и ч а в шийся тем, что в качестве галогенирующего агента используют бром, фенилтриметиламмонийпербромид или пиридинпербромид и галогенирование проводят при температуре от -5 до

+5 C в среде инертного органического растворителя такого, каК метиленхлорид, четыреххлористый углерод, хлороформ или пиридин.

8. Способ по и. 2, о т л и ч а ю шийся тем, что для отщепления галогенводорода используют третичное органическое основание такое, как пиридйн, пиколин, коллидин или этилпиридин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения.

Под ред. Р. Эльдерфильда. T.1,с. 20-22.