Способ получения кортикоидов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнк

Соцналнстнческнд

Республнк

< >876060 (6!) Дополнительный к патенту (5!)М, Кл.8 (2!) 2415602/

2853125/23-04 (32) 25,01.78

1 9.12.78 (33) фРГ (22) Заявлено 11.12.79

С 07 J 5/00//

А 61 К 31/57 (23) Приоритет 25.01,79

P 2803661.5 (3!) Р 2855465.6

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 23,1081.Бюллетень М39

М) Д< 547.689.6..07(088.8) Дата опубликования описания 23,1081

Иностранцы

Эрнст шеттле, Альфред Вебер, Марко Кеннеке изобРете""" Хельмут даль, йоахим-фридрих Капп, Ханс Be

Клаус Аннен, Хейри Лаурент, Рудольф Вихерт (ФРГ) ЗСЯД рщу @ т

1 АТЕйууд ) !И ÈÀЯ

БЩдщц рц

Иностранная фирма

"(беринг АГ" (фрг) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДОВ.2

Щ

0 — -.- — -oem„on, .

Изобретение относится к новОму способу получения кортикоидов общей формулы где У и 2 вм те — углер д-углер д- ная связы

R - прерываемая атомаМи киелоро1 да С1» -алкильная rpynna;

R - атом водорода, атом фтора,,атом хлора или C+ < -ацилоксигруппа.

Известно, что кортикоатероиды обладают выраженньвт антивоспалительным действием И .

Известна реакция.дегкдрогалогени- 25 рования с использованием хлористого лития f23.

Цель изобретения - расширение средств воздействия на живой организм. 30

Указанная цель достигается способом получения новых кортикоидов общей Формулы 1, где У, с, й„н R имеют вышеуказанные значения, основанньве на известной реакции дегидрогалогенированкя с использованием хлористого лития и заключающимся в том,что от 9-галогенстерокда общей формулы Т, где Д„ и R имеют вышеуказанное эначениЕ, е -. атом хлора или атом брома к Y — атом водорода, отщепляют Н2 и присутствии хлористого лития и выделяют целевой продукт.

П р.и м е р 1. а) 1,8 г 21-ацет; окси-17 -(1,3,6-тркоксагептил)-1,4, 9 прегнатриен-3,20-диона растворяют и 18 мл дноксана и смешивают с 1,6 г

М-бромсукцинимида. После добавления несколькими порциями 8,5 мл 10в-ной водной перхлорной ккслоты реакционную смесь перемешивают еще в течение

30 мин при комнатной температуре и выливают в насыщенный раствор поварен ной соли и бисульфита натрия в ледяной воде. Получают 2,3 г сырого 21- ацетокси-9*-бром-11л-окси-174-(1,3, 6-триоксагептил)-1,4-прегнаднен-3,20диона.

876060 в) 2,0 г вышеназванного сырого .продукта растворяют в 20 мл гексаме-тилтриамидафосфорной кислоты и пере- мешивают с 2,4 г хлористого лития в течение получаса при 80""C..

Целевой продукт высаживают в насыщенном растворе поваренной соли в ледяной воде и очищают колоночной хроматографией на 350 мг силикагеля с элюцией смесью метиленхлорид-ацетон (85-15) . Выход 570 мг 21-ацетокси-11@-окси-17d, †(1,3,6-триоксагептил) — о

1,4,8-прегнатриен-3,20-диона с точкой плавления 170 С.

Пример 2. а) .Аналогично примеру 1а 1,0r21-фтор-17с(;метоксиметокси-1,4,9-прегнатриен-3,20-диона 13 обрабатывают 900 мг М-бром-сукцинимида и 5 мл 10%-ной водной перхлорной кислоты. Выделяют 1,1 г 9аЬ-бром-21фтор-11(-окси-173.-метоксиметокси-1,4прегнадиен-3,20- диона. 20 в) 1,1 г сырого 9 -бром-21-фтор11 окси-17cL-метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают 1,4 г хлористого лития аналогично примеру

1в. ПолУчают.21-фтор-119-окси-174 метокси-1,4,8-прегнатриен-3,20-дион с выходом 490 мг. Точка плавления

218 С. 8 р и м е р 3. а) 3,3 г 21-хлор-.

17А-окси-1,4,9-прегнатриен-3,20-диона вводят во взаимодействие с формальдегидметилацеталем. Выделяют 2,4 r

21-хлор-174метоксиметокси-1,4,9прегнатриен-3,20-диона. в) 1,4 г. 21-хлор-174,-метоксиметокси-1,4,9-прегнатриен-3,20-диона обрабатывают й-бромсукцинимидом в условиях примера 1а и выделяют 1,7 г

9dбром-21-хлор-11-ю-окси-17(,-меток— симетокси-1,4-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта. 40 с) В условиях примера 1в 1,7 г

9сЬ-бром-21-хлор-119 -îêси-174-метоксиметок си-1., 4 -пре гн адиен -3, 2 0-диона обрабатывают 2,1 r хлористого лития.

CHpG8 продукт очищают колоночной хро 4 матографией на 300 r силикагеля с элюцией смесью метиленхлорид-ацетон (концентрация ацетона 0-8%). Выход

530 мг 21-хлор-119-окси-17 ;-метоксиметокси-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона.

Точка плавления 166аС.

Кортикоиды общей формулы I npu локальном применении обладают выраженным антивоспалительным действием, а также благоприятным различием между желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием.

Локальное действие определяли с помощью теста на сужение сосудов следующим образом. 60 . Тест проводили со здоровыми испытуемыми по 8 штук обоего пола, которые эа последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки.

Сужение сосудов оценивали визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следующим степеням действия: 1 абсолютное лобледнейие, 2 = небольшая остаточная эритема, 3 = средней степени эритема, интенсивность эритемы в средней области раздетой, необработанной и неповрежденной кожи,4 эритема с небольшими осветлениями, 5 никакого побледнения или усиления эритемы.

В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяли дифлюкортолон-21-валериат(-бс, 94-дифтор-11fb-окси-163 метил-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион-ДФВ).

Находили разность ь в средних степенях действия ДФВ, определенных в отдельных рядах исследований и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонения — неблагоприятную оценку.

В таблице приведены результаты тестов, которые получали лри обработке испытуемых препаратами, содержавшими

0,1 рм активного вещества.

Системное действие соединений определяли с помощью теста на дополнитель ный отек следующим образом.

Крыс весом от 130 до 150 г для получения очага воспаления инъецировали 0,1 мл 0,5Ъ-ной суспенэии НусоЬасterium bytyricum в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измеряли объем лапы у крыс. Через 24 ч после инъекции еще раз измеряли объем лапы для определения размера отека. Затем орально или подкожно крысам вводили различные количества испытываемого вещества — растворенного в смеси из

29% бенэилбензоата и. 71% касторового масла. После последующих 24 ч вновь определяли объем лапы.

Контрольные экземпляры обрабатывали таким же образом, но им инъекцировали свободную от испытываемого вещества смесь беизилбензоата с касторовым маслом.

Иэ полученного объема лалы определяли количество испытываемого вещества, необходимого для достижения 50%ного уменьшения объема экспериментально полученного отека лапы.

В таблице приведены результаты тестов, причем вещества сравнивали с аналогичными по структуре, ранее известными кортикоидами, содержащимися в коммерческих препаратах, в частности, с 11р, 17*, 21 -триокси-1,4-прегнадиен-3,20-дионом(преднизолон).

876060

Формула изобретения

СН А

С=О

-оси,оу, 1О

Составитель IO.Õðîïîâ

Редактор А.Шишкина Техред Ж.Кастелевич Корректор С.Щомак

Заказ 9397/88 Тираж 400 . Подписное

ВНИКПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113/35, NocKBa, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4

Способ получения кортикондов общей формулы,1

О где Y и Е вместе — углерод-углеродная связь

R — прерываемая атомами кислорода С я -алкнльная группау

R< — атом водорода, атом фтора, атом хлора или С . + -ацилоксигруппа, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что .от 9-галогенстероида общей формулы l, где R „ и Rg имеют вышеуказанное значение, 3 - атом хлора или атом брома и Y - атом водорода, отщепляют HR в присутствии хлористого лития и выделяют целевой продукт °

Приоритет,по признакам:

25.01.78 R< — прерываемая атомом кислорода С «ь -алкильная группа

19.12.79 RÄ вЂ” прерываемая атомом кислорода С -С -алт е кильная группа

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. "Медицина", М., 1972, т. 2, с..94-108.

2. Фиэер Л. и Физер М. Реагенты для органического синтеза. "Мир", 1970, т. 2, с. 204.