Способ получения кортикоидов

 

Союз Советсииз

Социалистических республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ () 880253 (61) Дополнительмый к патенту р1)м. кл. (22) Заявлено 1 ?.79 (21) 2715602/

/2851803/23-04 (23) Приоритет 25.0179 (32) 2501.78

1912.78 (33) Р 2803661.5 (33) ФРГ

Р 2855465.6

Опубликовано 0711.81.Бюллетень М41

С 07 ) 5/004

A 61 К 31/57

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) ЮК 547.689. .6.07(088,8) Дата опубликования описания 07 1181 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст Шеттле, Альфред Вебер, Марио

Йоахим-Фридрих Капп, Ханс Вендт, Кла и Рудольф Вихерт

{ ФРГ) Иностранная фирма

"Шеринг AI " (ФРГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДОВ

Предлагается способ получения новых кортикоидов формулы 1, основанный на известной реакции вэаимодейст5 вия эпокснгруппы с гидрогалогенидами (2J, заключающийся в том, что 9,11эпоксистероид общей формулы — -0 Нолт g)

I0 da

С=Π— - QC H,0Rg (ID

15 где -- — —, R и R > имеют вышеуказан20 ные значения, обрабатывают фтористым водородом и вьщеляют целевой продукт.

Пример 1 ° а)2 г 21-ацетокси-11 -окси-17a(-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона растворяют в 20 мл пиридина и при охлаждении льдом смешивают с 0,6 мл тионилхлорида. Через

30 мин реакционную смесь высаживают в ледяной воде и осадок отфильтровы30 вают. Получают 1,76 r 21-ацетоксиИзобретение относится к способу получения новых кортикоидов общей формулы 4 г

I т.=О где ------- — простая или двойная связь;

У вЂ” атом водорода, Z — атом водорода, атом фтора или У и Z вместе — углерод-углеродная связь, Й вЂ” прерываемый атом кис4 лорода С -C8-алкил, R -С вЂ” C4 — ацилок си группа .

Известно, что кортикостероиды обладают выраженным антивоспалительным действием(13.

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм.

А

1 еннеке ...Хельмут Даль, ст Аннен; Хенри Лаурент

880253

В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяют дифлюкортолон-21-валерианат (ба 9d;

-дифтор-11Р-окси-16 -метил-21-валерилокси-1,4-прегнадиен- 3,20-дион-ДФВ) .

Определяют разность b.в средних степенях действия ДФВ, наблюдавшихся в отдельных рядах исследований, и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонения — неблагоприятную оценку.

В табл.1 и 2 приведены результаты тестов, которые получены при обработке крйс испытываемыми соединениями в дозе"-0,1 Рр

Ф

-17(-метокси-4,9(11)-прегнадиен-3,20-диона, который после перекристаллизации из метанола с небольшим количеством метиленхлорида плавится при 194-196 С. б) 5,0 r 21-ацетокси-17 -метаксиметокси-4,9(11)-прегнадиен-3,20-диона суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана, при 20 С смешивают с 20,56 мл о н. раствора перхлорной кислоты и

5,15 r N-бромсукцинимида и реакционную смесь перемешивают 15 мин и высаживают в растворе из 5,14 г сульфита натрия и 350 мл ледяной воды.

Осадок отфильтровывают, промывают водой и влажные кристаллы перекристаллизовывают из смеси .метанол-вода. Получают 5,0 г 21-ацетокси-9(-бром-11 -окси-17@-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона, т.пл. 130-131 С. в)51,8 г 21-ацетокси-91-бром-118-.окси-17 (-метоксиметокси-4-прегнен- 20 -3,20-диона суспендируют в 518 мл этанола и смешивают с 4 5,3 r безводного ацетата калия. Смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником и после охлаждения до 20 С высаживают в 5180 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 20 С.

Получают 41,75 г 21-ацетокси-9J11Р-.эпокси-174-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-диона, который после перекристаллизации из метанола плавится при 138-139,5 С. г) 1,0 г 21-ацетокси-9oL, 11 -эпокси-17-,/-метоксиметокси-4-прегнен-3,20диона растворяют в 10 мл метиленхлорида и раствор охлаждают ледяной водой. Через раствор пропускают хлористый водород, высушенный над серной кислотой до тех пор, пока по данным тонкослойной хроматографии в реакционной смеси не будет исход- 40 ного продукта. Реакционную (массу) высаживают в 120 мл 1Ъ-ного раствора бикарбоната натрия. Метиленхлоридную фазу отделяют, промывают водой, высушивают и упаривают досуха. Полу- 45 чают 1,1 г 21-ацетокси-9Д;хлор-11Р-окси-174.- метоксиметокси 4-прегнен-3,20-диона, который после перекристаллизации имеет т.пл. 194,5 С.

П р и и е р 2. а) 9,0 r 21 -ацет gp токси-1701-окси-4,9 (11) -прегнадиен-3,20-диона растворяют в 72 мл формальдегиддиэтилацеталя и 280 мл метилен,хлорида и охлаждают до 0 С. При перемешивании добавляют смесь 9,0 г полупятиокиси фосфора и 18 г кизельгура и реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч в ледяной бане, после чего фильтруют и осадок промывают метиленхлоридом. Фильтрат подщелачивают триэтиламином до рН 9, упаривают и 60 остаток хроматографируют на силикагеле в системе толуол-этилацетат.

Получают 5,93 r 21-ацетокси-17< -этоксиметокси-4,9(11)-прегнадиен-3 20диона, т.пл. 167-169 С. б) 5, 8 r 21-ацетокси-17с/- этокси:|етокси-4,9 (11) -прегнадиен-3,20-диона обрабатывают в указанных в примере

1б условиях, но без перекристаллизации, и получают 7,6 г сырого 21ацетокси-17 -этоксиметокси-9-бром11 -окси-4-прегнен- 3,20-диона в виде стекловидного вещества. в) 7,6 г сырого 21-ацетокси-174этоксиметокси -9-бром-11 -окси-4-прегнен-3,20-диона обарабатывают в условиях примера 1 в и метанольный раствор сырого продукта фильтруют через силикагель. Получают 5,49 сырого 21ацетокси-1Ъ -этоксиметокси-9, 11 -эпокси-4-прегнен-3,20-диона в виде аморфного вещества. г) 5,4 г сырого 21-ацетокси-17 /этоксиметокси-9o(., 11 -эпокси-4-прег1нен-3,20-диона обрабатывают в условиях примера 1в. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле в системе толуол-этилацетат и получают 1,78 r

21-ацетокси-17с(.-этокси-метокси-Ы-хлор-11 -окси-4-прегнен-3,20-диона, т.пл. 148-151 С.

Новые кортикоиды формулы при локальном применении отличаются выраженным антивоспалительным действием и обладают эффективным различием между желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием.

Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом.

Тест проводят со здоровыми крысами по 8 штук обоего пола, которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки.

Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч путем проверки по следующим степеням действия: 1-абсолютное побледнение: 2-небольшая остаточная эритема, 3-средней степени эритема, интенсивность эритемы в средней области необработанной и неповрежденной кожи, 4-эритема с небольшими осветлениями, 5-никакого побледнения или усиления эритемы.

880253

:Таблица 1

Результаты теста производных преднизолона

Тест на сужение сосудов

Вещество

Щ р.о.

Щбзесе через

4 ч через

8 ч

-0,8

-0,9

8,6

2,6

-0,2 "0,3

9,8

+0,7 +0,4

3(25%).

+0,2 +0,2

Около 3

Таблица 2

Тест на сужение сосудов

Вещество через

8 ч через

4 ч

2,1

-0,5 -0,7

0,13

+0,5 +1,1

1,9

+0,5 +0,5

2,0

+0,6 +0,5

3,0

+0,2 +0,7

+0 5 +1 0

3,0

11Р, 17, 21-Триокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион(преднизолон) 11, 21-Диокси-17 -метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

21-Ацетокси-11Р-окси-1М-метокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

21-Бутирилокси-11Р-окси-17 -метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

Результаты теста 9-фторкортикоидов

9 (;Фтор — 11 -окси-16р-метил-17,,, 21- дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион (бетаметазондипропионат)

21-Хлор-9С -фтор-11 -окси-16 -метил-174.-пропионилокси-1,4-прегнадиенокси-3,20-диен (клобетазолпропионат) 21-Хлор-9eL-фтор-11 -окси-1М-метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

21-Гцетокси-9 -фтор-11 -окси-170L-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-дион

9с -фтор-11 -окси-17 -метоксиметокси-21-пропионилокси-1,4преднадиен-3,20-дион

9 -фтор-11 Ъ-окси-17с6-метоксиметокси-16р-метил-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

Тест на дополнякщий отек, мг/кг животного

Тест на дополняющиЯ отек,.мг/кг животного

880253 где

Мнвк, 1

30

Составитель Ю.Хропов

Техред A.A÷ Корректор С.Шекмар

Редактор 3. Бородкина

Заказ 9760/33 Тираж 400 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, - ул.Проектная,4

Системное действие соединений определяют с помощью теста на дополняющий отек следующим образом.

Крыс весом от 130 до 150 г для получения очага воспаления инъецируют

0,1 мл 0,5%-ной суспенэии МусоЬасteriim butyricum ("Dufko") в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измеряют объем лапы у крыс, через 24 ч после инъекции еще раз измеряют объем для определения размера отека. Затем орально или подкожно крысам вводят различные количества испытываемого ве. щества, раствореннего в смеси 29% бензилбензоата и 71% касторовбго масла. После последующих 24 ч сно-. ва определяют объем лапы.

Контрольные экземпляры обрабатывают аналогично, с той разницей, что им инъекцируют смесь бензилбензоата и касторового масла, не содержащую испытываемого вещества. 20

Исходя из полученнюго объема ла.— пы, определяют количество испытываемого вещества, необходимое для достижения 50%-ного уменьшения объема экспериментально полученного отека . 5 лапы.

Формула изобретения

Способ получения кортикоидов об:щей формулы простая или двойная связь; у — атом водорода;

2 — атом водорода, атом фтора или У и 2 вместе углерод-углеродная связь, R — прерываемый атомом кислорода С4 С 8 алкил ацилоксигруппа, отличающийся тем, что .

9,11-эпоксистероид общей формулы где связь, R и К имеют указанные выше значения, обрабатывают фтористым водородом и выделяют целевой продукт.

Источники информации, Принятые во внимание при экспертизе

1 ° Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2. М., "Медицина", 1972, с.94-108.

2. Бюлер К., Пирсон Д., Органические реакции, т.1. М., "Мир", 1973, с..424.

Приоритет по признакам

25.01.78 R -прерываемый атомом кис4 лорода С -С -алкил

19.12.79 R. -прерываемый атомом кис 1 лорода С-С8-алкил.