Способ получения нитросоединений

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ ((((888 815 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 29.05 ° 79 (21) 2772964/23-04 (23) Приоритет - (32) 30,05, 78 (31) 24116/78 (33) Великобритания (51) М. Кл, С 07 С 79/08

А 61 К 31/415

Госудерстееииый комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано07.12 81 ° Бюллетень № 45

Дата опубликования описания 07.12 ° 81 (53) УДК 547.785. .7.07(088.8) Иностранцы

Иайкл Лоренс Роунтри и Родни Кристофер Янг (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Смит Клайн энд френч Лабораториз Лимитед". (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу получения новых нитросоединений общей формулы о,м

Б

Het-CH -9 (CHq)2gg где Het - имидазол, замещенный низшим алкилом;

В - 1, 2-з тандиил, 1, 3- пропандиил или 2-аза-1,3-пропандиил формулы - .CH NR СНо-, 1 где R " бензил, 1 которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно взаимодействие тиоэфиров с аминами fl).

Цель изобретения - получение новых нитросоеди нений, обладающих ценными фармацевтическими свойст вами.

Для достижения поставленной цели— получения нитросоединений формулы (1) соединение общей формулы

Het - СН -S- (CHy)gNHy, где значение Het приведено выше, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы где Х - группа QS, в которой Q - низ ший алкил, а значения В приведены выше, и целевой продукт выделяют.

l5 Реакцию осуществляют, предпочтительно, в присутствии органического растворителя, например низшего алканола или пиридина, при нагревании, например при кипении.

Промежуточные соединения общей формулы (11 ), в которых Х вЂ” группа

gS, В - 1,2-этандиил или 1,3-пропан" диил, получают с помощью следующей

25 последовательности реакций.

888815

lO оN, н он н

Q$ х Q$ NHH-Hа1

i где Х вЂ” группа QS - вводится в реакцию с соединением формулы Н НВНа1, где На! — хлор, бром или йод, получая соединение (V) .

Данная реакция предпочтительно осуществляется в растворителе, например низшем алканоле. На1 - это предпочтительно бром или йод. Данные 2О соединения (I V) могут превращаться в соединение (Ч) по реакции с сильным основанием, например гидридом натрия или трет-бутилатом калия.

Реакция предпочтительно осуществляется в инертном полярном растворителе например, тетрагидрофуране или диыетилформамиде. В основном используется повышенная температура, например точка кипения реакционной 30 смеси.

Альтернативным способом приготовления промежуточных соединений (II)> где Х - группа QS, В - 1,2-этандиил или 1,3-пропандиил, является 35 реакция соединения (III) с азиридином или азетидином или С-замещенным производным его> с получением соединения (VI) О у ц

Я)

Q $ (К) и нагревание данного соединения в присутствии катализатора, например йоди45 да калия, с получением соединения (V).

Эту реакцию предпочтительно осуществflRoT в сухом апротонном полярном раст. ворителе, например ацетоне или 2-бутаноне.

Промежуточные соединения (II), где

Х - группа QS, a  — 2-аза-1,3-пропан. диил, могут получаться по реакции нижеприведенного соединения с формальдегидом и амином К МН

",,")(,"„

Соединения (V II ) могут при готавливаться с помощью реакции соединения (В) с аммиаком.

Пример 1, 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино) -3-нитро-1,4,5,6-тетрагидропиридин. а). Раствор метилата натрия (натрий 0,09 г (0,004 моль) в 10 метанола) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 1-нитро-2-метилтио-2-метилсульфонил-этилена (0,5 г, 0,003 моль) и бромгидрата 3-бромпропиламина (0,9 г, 0,004 моль} в метаноле (30 мл). Смесь перемешивают в течение 5 ч, и затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в воде (20 мл) и экстрагируют хлороформом (2 ° 30 мл). Экстракты обьединяют, сушат и концентрируют в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из пропан-2-ола, получая t íèòðo-2-метилтио-2-(3-бромпропиламино)этилен (0,3 г, 433), т.пл. 92-92,5 С.

Найдено, 3: С 28,2; Н 4,3; N 10,9;

S 12,5; Br 31,3.

СьН«В И О

Вычислено, 3: С 28 2 Н 4,35;

N 11,0; S 12,6; Br 31,3. в). Смесь 1-нитро-2-метилтио-2-(3-бромпропиламино)этилена (3,2 г, 0,012 моль) и гидрата натрия (50 в масле 0,9 г, 0,019 моль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение

18 ч. Смесь фильтруют, и фильтрат упаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, продукт элюируют этилаце татом. Перекристаллизация продукта из смеси метанола с пропан-2-олом дает 2-метилтио-3-нитро -1,4,5,6-тетрагидропиридин (0,6 г, 294), т.пл. 230,5-231,5 С.

Найдено С 41,5 H 5,7 N 16

S 18,25.

C6H„oN902S „

Вычислено, 4: С 41,4; Н 5,8;

N 16,1; S 18,4. с) . Раствор 2- (5-метил-4-имидазолилметилтио) этиламин (0,51 г, 0,003 моль) и 2-метилтио-3-нитро-1,4,5,6-тетрагидропиридина (0,49 г, 0,003 моль) в этаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждают и растворитель отгоняют в, вакууме, Остаток растворяют в горячем пропан-2-оле, и продукт кристаллизуют при охлажде30

5 нии, Перекристаллиэация продукта иэ смеси пропан-2-ола и метанола дает 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино -3-нитро- 1,4,5,6"

-тетрагидропиридин (0,66 г, 82 ) т.пл. 205,5-206,5 С, Найдено, б: С 48,6; Н 6,5; N 23,6;

S 10,8.

С,1 H„g N502S

Вычислено, 3: С 48,5; Н 6,4; <0 1 23 55; S 10,8.

Пример 2. 2-Р-(5-метил-4-имидазолилметилт ио ) эт илами но1- 3- нитро-4,5-ди гидропиррол. а). Раствор 1-нитро-2-метилтио-2-метилсульфинилэтилена (2 г,0,011 моль) и аэиридина (0,5 r, 0,0116.моль) в метаноле (20 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Твердое вещество, которое выкристал- 20 лизовывается, отфильтровывают, получая

1-нитро-2-метилтио-2-азиридиноэтилен (1,3 г, 743),.т.пл. 107,5-110 С.

Строение полученного "оединения подтверждено RMP-спектрами. 25 в) . Азот пропускают в течение

15 мин через раствор 1-нитро-2-метилтио-2-азиридиноэтилена (0,5 г, 0,003 моль) в сухом ацетоне (15 мл) и реакционную массу подогревают до

35ОС. К раствору добавляют иодистый калий (2,5 г, 0,015 моль), в результате идет быстрое образование тяжелого желтого осадка. Его отфильтровывают, промывают водой, а затем ацетоном, получая 2-метилтио-3-нитро-4,5-дигидропиррол (0,17 г,3М), т.пл. 207-209 С.

Найдено : С 37,3; H 4,9; N 17 3;

S l9,75

C5 HS N<0 S

Вычислено, Ж: С 37,5; И 5,0;

17,5Р 5 20,0. с) . Раствор метилата натрия (натрий 0,3 r, 0,013 моль) в метаноле (10 мл) добавляют по каплям в течение 10 мин к перемешиваемой смеси

1-нитро-2-метилтио-2-метилсульфинилэтилена (2 г, 0,011 моль) и гидробромида 2-бромэтиламина (2,7 г, О 0 13 моль) в метаноле (25 мл),охлажР о денной до О С, перемешивают при О С в течение еще 15 мин, а затем его оставляют охлаждаться до комнатной температуры, Через 1 ч растворитель удаляют в вакууме, полутвердый оста" ток экстрагируют горячим хлороформом (2 ° 25 мл) . Экстракты объединяют и концентрируют в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают иэ пропан-2-ола, получая 1-нитро-2-метилтио-2-(2-бромэтиламино)этилен (1,85 r, 71/), т.пл. 123-126 С.

Найдено, /: С 25,1; Н 3,7 N ll 8;

S 13,6; Вг 33,3.

С5Нд ВгйpgS

Вычислено, 4: С 24,9; Н 3,8;

N 11,6; S 13,3; Br 33,1. д). Раствор 1-нитро-2-метилтио-2-(2-бромэтиламино)-этилена (3 r, 0,012 моль) гидрата натрия (50< в масле, 0,62 г, 0,013 моль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение

7 ч. Реакционную смесь охлаждают, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют кипящим этилацетатом (2 ° 50 мл) и экстракты обесцвечивают древесным углем. Концентрирование экстрактов в вакууме с последующим охлаждением дает s результате кристаллы 2-метилтио-2-нитро-4,5-дигидропиррола (0,5 г, 263). е). Раствор 2-(5-метил-4-имидаэолилметилтио)этиламин (1,3 г, 0,0076 моль) и 2-метилтио-3-нитро-4,5-дигидропиррола (1,2 r, 0,0075 моль) в этаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч.

Смесь охлаждают, твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, получая 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламлно"1-3-нитро-4,5-дигидропиррол (1,4 r, 663), т.пл. 207,5208 С.

Найдено, 3: С 46,65; Н 6,15;

М 24,6; S 11,5.

С,„H1„N50в

Вычислено, 3: С 46,6; Н 6,05;

Г4 24Р! S 11РЗе

Пример 3. 1-Бензил-4-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино) -5-нитро-1,2, З-тетрагидропиримидин. а) . Водный аммиак (303 вес/вес, 9 мл, 0,16 моль) добавляют по каплям к раствору 1-нитро-2-метилсульфинил-2-метилтиоэтилена (20 г, 0,11 моль)

G в тетрагидрофурэне (80 мл) при 50 С.

Смесь перемешивают при 50 С в течео ние 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток хроматографируют на колонке из силикагеля. Продукт элюируют петролейным эфиром (т. кип, оО80 С) этилацетатом (10:3) и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира, получая 1формула изобретения

О У

Met-СН; (СЫг12 >

0zX

Составитель Н. Сергеева

Техред А.Савка Корректор Н. С тец

Редактор П, Горькова

Заказ 10753/19 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, 3-35, Раушская наб,, д. 4/5 филиал ППП "Патент",r. Ужгород, ул, Проектная, 4

7 8888

-нитро-2-амино-2-метилтиоэтилен 1,5 г, 10, (т.пл. 109-110 С).

Найдено, Ж: С 27,1; Н 4,5; N 20,7;

S 23 7.

Cg Hg Ng 0gSВычислено, 3: С 26,9; Н 4,5;

N 20 9 23 9 в). Формальдегид (403 вес/вес, 2 мл, 0,03 моль) и бензиламин (3 мл, 0,03 моль) последовательно добавляют !О к перемешиваемому раствору I-нитро-2-амино-2-метилтиоэтилена (1 г, 0,007 моль) в метаноле (20 мл). Спустя 5 мин твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из 15 метанола, получая 1-бензил-4-метил тно-5-нитро-1,2,3,6"тетрагидропиридимидин (1,3 г, 703), т.пл. 173-173,5 C.

Найдено, 3: С 54,0; Н 5,6; N 15,8;

C„0 Н ЬОЫ °

Вычислено, 3: С 54 3; H 5 7; N 15 8;

S 12,1. с). Раствор 1-бензил-4-метилтио"5-нитро-1,2,3,6-тетрагидропиримидина (1 г, 0,004 моль) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламина (0,7 r, 0,004 моль) в метаноле (40 мл) нагревают при перемешивании при 60 С в течение 10 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем.

Элюирование смесью этилацетата и пропан-2-она (304) продукта, который перекристаллизовывают из смеси метанола и пропан-2-ола, дает 1-бензил-4-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино) -5-нитро-1,2,3,6-тетрагидропиримидин (0,5 г, 323), т.пл. 177-180 С. Найдено, 1: С 55,5; Н 6,3; Н 21,4;

S 8,0.

C 18 H „N601S °

Вычислено, 4: С 55,65; Н 6,2;

М 21,6; S 8,25.

Синтезированные целевые продукты проявляют активность антигонистов

Н -рецептора гистамина и могут быть полезны, например, в качестве противовоспалительных агентов ингибиторов выделения желудочной кислоты, в качестве агентов, действующих на сердечно-сосудистую систему, а именно, ингибиторов действия гистамина на кровяное давление.

Способ получения нитросоединений общей формулы

Ы где Het — имидазол, замещенный низ-. шим алкилом

В - 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил или 2-аза-1,3-пропандиил формулы - СН NR"СН2 где R - бензил, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

Het-CHg-S-(СН ) g-NH, где значение Het приведено выше,,вводят во взаимодействие с соедине нием общей формулы х »

Н где Х - группа QS, в которой Q - низший алкил, а значения В приведены выше, и целевой продукт выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., 1973, т. 1, с. 515516.