{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН1Я ПРОИЗВОДНЬЕ 2 4,5,6-ТЕТРАГИДРО-1H вЂ” ПИРАЗИНО13,2,1-j1:)КАРБАЗОЛА ИЛИ 11Х КИСЛОТНО-АПД«1ТИБНЫХ СОЛЕЙ солей, заключающийся в том, что 1,2,3, -татрагидрокарбазол общей формулы

Г ся О

СН-

Изобретение относится к способу получения новых производных 2,4,5,6-тетрагидро-lН-пиразино13,2,1-jk) карбазола, которые могут найти при-. менение в медицине.

Известен способ получения производных пиразина циклизацией карбонилсодержащих соединений под действием аммиака (1 j.

Целью изобретения является синтез новых биологически активных соединений.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения новых производных 2,4,5,6-тетрагидро-1Н-пиразино13,2,1-j Якарбазола общей формулы где R вЂ” метил или метоксигруппа, или фтор,хлор или бром или их кислотно-аддитивнык И где R вЂ” имеет указанные выше значения "

Х вЂ” атом брома, хлора или остаток

t формулы OSG R где R вЂ” метил, фенил или толил подвергают циклизации под действием аммиака.

Предпочтительно используют жидкий аммиак.

Процесс предпочтительно проводят при 50-100 С при перемешивании. о

Для проведения циклизации на

1 моль соединения формулы 11 теоретически необходимо минимум 2 моль аммиака. Но реакцию лучше проводить

90б380

40 с использованием избытка аммиака, составляющего, например, 10-70 кратное, лучше 20-50 кратное количество, относительно теоретически необходимого количества. Аммиак либо используS ют в виде раствора в воде, либо в органическом, инертном при реакционных условиях растворителе. Подходящими для аммиака органическими растворителями являются спирты, например 10 метанол и этанол. При использовании жидкого аммиака реакцию проводят в автоклаве.

Для получения фармацевтически пригодных солей с кислотами соединений об»цей формулы 1 подходят неорганические и органические кислоты, например хлористый водород, бромистый водород, нафталиндисульфоновая (1,5), фосфорная, азотная, серная, щавелева, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, мураГалоген представляет собой хлор, бром или йод, Р вЂ” алкил, арил или аралкил.В качестве 1,2-дигалогенэтанов и эфиров сульфоновой кислоты

1-окси-2-галогенэтанов подходят те, которые в качестве галогена содержат хлор, бром или йод, например 1,2-дихлорэтан; 1,2-дибромэтан или 1,2-диЛодэтан. Подходят также 1,2-дигаловЂ” генэтаны, содержащие два различных атомов галогена, например l áðoì-2-хлорэтан. В эфирах сульфоновой кислоты I-окси-2-бромэтана, l â€ окси-2-хлорэтана или 1-окси-2-йодэтана эфирная группа сульфоновой кислоты может происходить от алкилсульфоновой кислоты особенно с 1-4 атомами С, например от метановой, этановой или н-бутансульфоновой кислот», от арилсульфоновой кислоты, особейно с

6"12 атомами С, например бензол, S0 о-, в- или р-толил, 2,3-, 2,4- или

3,5-ксилол, -- или 5-нaфтилcyльфoкислот, от аралкилсульфокислоты, особенно с 7-8 атомами С, например бензил или фенэтилсульфокислот. Ы

Взаимодействие тетрагидрокарбаэолонов формулы 111 с 1,2-дигалогенэтанами или эфирами сульфоновой вьиная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фу.»арная, манею»оная, яблочная, сульфаминовая, фенилпропио. новая, глуконовая, аскорбиновая, иэоникотиновая, метансульфоновая, и-толуолсульфоновая, лимонная или адипивЂ” новая кислоты.

Соли с кислотами обычно получают сочетанием компонентов в подходящем разбавителе или диспергирующем агенте.

Используемые в качестве исходных веществ 2,6-дизамещенные 1,2,3,4вЂ”

-тетрагидрокарбазол-1-оны формулы !! получают взаимодействием замешенных в положении шесть 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-I îíîâ формулы 1II с

),2-дигалогенэтанами или эфирами сульфоновой кислоты 1-окси-2-галогенэтанов.

»»»», о на! вЂ” с»»» (По) кислоты 1-окси-2-галогенэтанов целесообразно проводить при условиях катализа фазового перехода. Взаимодействие проводят перемешиванием в двухфазной системе из воды и несмешиваемого с водой органического растворителя в присутствии сильного основания и катах»изатора фазового перехода. В качестве органических растворителей подходят несмешиваемые, с водой инертные растворители.

Подходящими растворителями являются например, алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды и ароматические галогенуглеводороды, например петролейный эфир бензол, толуол, 1,2-, 1,3- или

1,4-ксилол, хлорбензол. Иожно также использовать смеси указанных растворителей. Вместо несмешиваемого с водой органического растворителя можно использовать и избыточный 1,2-дигалогенэтан. В качестве сильного основания подходит, например, гидроокись натрия или калия, Иожно использовать известные катализаторы фазового перехода. Известными катализаторами фазового перехода являются четвертичнме аммониевые или »!»осфониевые со906380 избыток его. В этом случае на 1 моль тетрагидрокарбазолона формулы III используют, например, до 15 моль и если желательно еще больше, до

5 10 моль 1-2 дигалогенэтана. На

1 моль тетрагидрокарбазолона формулы lll обычно используют 4-15 моль, предпочтительно 5-10 моль, сильного основания, целесообразнс в виде вод>0 ного раствора, концентрация которого обычно составляет 10-40 вес.X предпочтительно 20-40 вес.X. На 1 моль тетрагидрокарбазолона формулы III обычно используют 0,005-0,05 моль, 15 предпочтительно 0,005-0,02 моль катализатора., Целесообразно добавить катализатор, растворенный в незначительном количестве воды. Можно использовать и большие количетсва

2п 1,2-дигалогенэтана или эфира сульфо-. кислоты l-окси-2-галогенэтана, сильного основания н катализатора. Но такое повышение не дает преимуществ.

Часто возможно и снижение количества

25 сильного основания и катализатора.

Но при этом необходимо учесть, что . при снижении количества катализатора время реакции повышается. Количество катализатора меньше 5 ммоль на 1 моль соединения формулы I!I в большинстве случаев обуславливает долгое время реакции, что является нерентабельным.

Используемые в качестве исходных веществ новые эфиры алкил- или арил35 сульфокислоты формулы 11 получа т взаимодействием 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол вЂ” 1 îíà формулы 111 с этиленоксидом с получением высокого выхода

9-оксиэтил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-онов формулы Я с последующим превращением в эфиры алкил- или арилсульфокислоты формулы fI известными приемами

З бни- d?4

Этоксилирование 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-онов (формула 1ч ) про55 водят в присутствии щелочных катализаторов, например гидроокиси натрия, гидроокиси калия и т.д., в растворителях, инертных по отношению к ли, причем катион должен иметь по меньшей мере один гидрофобный остаток с четырьмя атомами углерода или больше. Такой остаток представляет собой алкильный, арильный или аралкильный остаток. Подходящими соединениями являются, например, гидросульфат тетрабутиламмония, хлорид бгнзилтриметиламмония и подобные соединения.

Катионами других известных катализаторов фазового перехода являются, например, тетрапропиламмоний, тетрадодециламмоний, бензилтриэтиламмоний, тригексилметиламмоний, цетилтриметиламмоний, алкилтриэтиламмоний, причем алкильный остаток имеет четыре или больше, например шесть атомов углерода, триоктилметиламмоний, трикаприлметиламмоний, гексадецилтрибутилфосфоний. Подходящими для этих катионов анионами являются особенно гидрогенсульфат, хлорид и бромид. При .проведении реакции обычно реакционную смесь не нагревают °

В большинстве случаев в начале происходит небольшое повышение температуры ввиду начинающейся реакции. Время реакции составляет примерно 1-40 ч при комнатной температуре, часто

20 ч, его можно снизить с повышением реакционной температуры, например до 60 С.

На 1 моль тетрагидрокарбазолона формулы III в качестве реакционного компонента обычно используют 1-3 моль предпочтительно 1-2 моль 1,2-дигалогенэтана или эфира сульфоновой кислоты 1-окси-2-галогенэтана. Если 1,2-дигалогенэтан используют не только в качестве реакционного компонента, но и в качестве растворителя, то необходимо использовать более высокий реагентам. Наиболее подходящими растворителями являются диполярные апротонные растворители, например диметилформамид и диметилсульфоксид.

При этом выгодным оказывается присут" ствие воды, так как снижается образос1 1391

М 1071 Cl 13i65

Вместо жидкого аммиака можно использовать и растворы аммиака в органических растворителях, которые при реакционных условиях являются инертными по отношению к аммиаку, или растворы аммиака в воде.

Если реакцию проводят не при 80 С, а при.20 С, что увеличивает время реакции до 72 ч, то при одинаковых методиках проведения получают тот же продукт с выходом 83%, Реакцию можно проводить тем же методом при 120 С

7 9063 ванне побочных продуктов. Для перехода 9-оксиэтил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-онов формулы 1Ч в эфиры сульфокислоты формулы 11 подходят фактически все ароматические или али- 5 фатические хлорангидриаы сульфоновой кислоты. Предпочтительно используют метансульфохлорид. Работают в инертных растворителях, особенно в углеводородах, например толуоле или бен- 10 золе, и в прис гствии третичных îñнований, например триэтиламина или пиридина.

Используемые в качестве исходных веществ. 1,2,3,4-тетрагидрокабразол-1- 15 оны формулы III, замещенные в положении 6 алкилом, алкокси или галоге" ном, если они не известны легко синтезировать способами, известными для получения 1,2,3,4-тетрагидрокар- 20 базолонов.

Соединения общей формулы и их фармацевтически подходящие соли с кислотами обладают ценными фармацевтическими свойствами. Они прежде 25 всего обладают ярко выраженным психотропным, особенно противодепрессивным действием.

Предлагаемые соединения формулы 1 и их фармацевтически подходящие соли З0 с кислотами применяют на человеке отдельно в смесях одного с другим или в фармацевтических препаратах в качестве психотропных веществ, особенно в качестве антидепрессантов, которые в качестве активного вещества содержат эффективное количество по меньшей мере одного из предлагаемых соединений формулы 1 или его соли с кислотами кроме обычных фармацевтически приемлемых носителей и добавок. Подходящими носителями являются, например, вода, растительные масла, крахмал, желатин, лактоза, стеарат магния Воски Вазелины и г д В ка 4 честве добавок используют, например смачиватели, агенты разбухания, консерванты и т.д.фармацевтические препараты получают, например, в виде таблеток, капсул, водяных или масля50 нистых растворов или суспензий, эмуль сий, инъецируемых водяных или маслянистых растворов или суспензий, диспергируемых порошков или смесей аэрозолей. Кроме соединений формулы 1

55, препараты могут содержать еще одно или более других фармацевтически действующих ввществ: транквилизаторы, например, мепробамат, хлорпромазин и успакаивающие средства на основе бензодиазепина, например диаэепам или хлордиазепоксид, сердечно-сосудистые средства и сосудо-расширяющие средства, например, Р -блокаторы, глицеринтринитрат, пентаэритриттетранитрат, молсидомин и карбокромен.

Предлагаемые соединения формулы в качестве антидепрессантов превосходят известные соединения этого вида. Кроме того, они представляют собой ценные промежуточные продукты для получения других, так же фармакологически активных соединений.

Фармакологическое превосходство предлагаемых соединений по сравнению с известным соединением, подобным по структуре и действию, показано в таблице. !

1 р и м е р 1. 306 г (1 моль7

6-метил-9(2-бромзтил) вЂ” l 2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-она, 1500 мл (60 моль) жидкого аммиака нагревают в автоклаве V2 А в течение 20 ч при

80 С. После выпаривания избыточного аммиака остающийся сырой продукт суспендируют в смеси 2000 мл этилового эфира уксусной кислоты и 100г1мл воды и добавляют раствор едкого натра до щелочной реакции водного слоя. Сильно встряхивают, органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и пропусканием сухого хлористоводородного газа осаждают гндрохлорид 8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-lН-пиразино(3,2,1-il:) карбазола. Отсасывают и перекристалпизовывают из смеси уксусного эфираэтанола {1:1). Температура плавления

274- 276 С, выход 87% от теории, мою лярный вес 260,5

Найдено,%: С 68,7; Н 6,9; и 10,4; с, н !!. Нс!

Вычисленб %: С 69,2; Н 6,5;

90638

9 продолжительностью 6 ч, а выход вещества составляет 87-897.

Получение исходного вещества

6-метил-9-(2-бромэтил)- 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-она.

Исходя из 199 r (1 моль) 6-метил-1, 2, 3,4-тетрагидрокарбазол-l -она (т.пл. 199 С), 1520 г (8,1 моль)

1,2-дибромэтана и 1000 мл (7,5 моль! водного раствора едкого натрия (307), Ie с перемешиванием при комнатной темпе;ратуре добавляют 4,25 r (12,5 ммоль) ! гидрогенсульфата тетрабутиламмония, растворенного в 25 мл воды. Реакция начинается с медленным повышением температуры и кончается с постоянным перемешиванием через 7 ч. Для переработки водно-щелочный слой выделяют, органический слой промывают водой и избыточный дибромэтан перегоняют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 200 мл этанола с получением

281 г, что составляет 927 от теории б-метил-9-(2-бромэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она (т.пл. 103 С)

Количество используемого в качестве катализатора гидрогенсульфата тетрабутиламмония можно уменьшать чо

5 ммоль на I моль используемого карбазолона. При этом время реакции повышается вдвое.

Вместо избыточного дибромэтана можно использовать и другие несмещи- . ваемые с водой и инертные при реакционных условиях растворители, например толуол, бензол или хлорбензол.

199 r (1 моль)б-метил-1,2,3,4-тет° рагидрокарбазол-1-она и 376 r (2 моль) 1,2-дибромэтана растворяют в 1000 мл толуола и смешивают с

1000 мл раствора едкого натра и 4,25 г (12 5 ммоль} гндрогенсульфататетра-

Э а бутиламмония в течение 1О ч при 60 СПосле выделения водного слоя, перегон ки растворителя и перекристаллиза45 ции остающегося сырого продукта получают 275 г 6-метил-9-(2-бромэтил)- I 2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-îíà (907. от теории) (т.пл. 102103 С)

С Н Бг!1О! молярный вес 306.

Ю !6

Найдено,7.: С 59,0; Н 5,4;

Br 25,5; и 4,6; О 5,6.

Вычислено, 7.: С 58,8; Н 5,2;

Br 26,1; и 4,6; 0 5,2.

Вместо б-метил-9-(2-бромэткл)- I

2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-оиа можно также применить 262 r 6-метил-9-(2- хлорэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-она, который получают следующим образом.

100 г (0,5 моль)б-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-она, 500 мл (4 моль) этиленхлорида смешивают с

500 мл раствора едкого натра (307) и 4,25 r (12, 5 ммоля) гидрогенсульфататетрабу1иламмония в течение

20 ч при 20 С до 30 С.. Перерабатыо О вают, как указано в примере I, с получением 112 г (867 от теории) 6-метил-8-(2"хлорэтил)-1,2,3,4-тетрагидо рокарбазол-1-она (т.пл. 108 С).

С Н 6CINÎ: молярный вес 261,5.

Найдено, 7: С 69,4; Н 6,1;

Cl 13 I; N55,063 °

Вычислено, 7: С 68,9; Н 6,1;

С 13,6; И 5,4; О 6,1.

Вместо 1,2.-дигалогенэтанов в качестве исходных веществ можно использовать и эфиры суль*окислоты l-окси-2-галогенэтанов, которые получают следующим образом.

)00 r (9,5 моль) б-метил-l,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она и 234,5 г (1 моль) хлорэтилового эфира и-толуолсульфоповой кислоты растворяют в

700 мл толуола и смешивают с раствором 4,25 г (12,5 ммоль) гидрогенсульфата тетрабутиламмония в 500 мл водного раствора едкого натра (307) при комнатной температуре в течение

10 ч. Органический слой выделяют, промывают водой и выпаривают с получением 108 r (837 от теории) б-метил-9-(2-хлорэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-. карбазол-l-она(т.пл. 106-107 С)

Пример 2 . б-метокси-9-(2-бромэтил) - I, 2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-он подверагант взаимодействию, как описано в примере I, с получением З-метокси-2,4,5,6-тетрагидро-!Н-nHpawHof3,2,I-!! !Карбазолгидрохлорида (т.пл. 288 С), выход 867 от теории; молярный вес C„ H N 0 HCl

276,5.

Найдено, 7: С 65,3; Н 6,1;

О 5,7; М 10,2; CC- 12,8.

Вычислено. 7: С 65.2: Н 6,1;

О 5,8; N 10,0; СГ 12,9.

Получение исходных веществ. б-метокси-l,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-он.

123 г (I моль) и-метоксианилина растворяют в 600 мл воды с добавлением 260 г концентрированной соляной о кислоты. После охлаждения до О С добавляют по каплям 69 г нитрита натрия, растворенного в 130 мл воды.

9063

После окончания диазотирования добав" ляют 350 мл метанола и 148 г (1 моль) натриевой соли 1-оксиметиленциклогексаноиа и с добавлением льда температуру выдерживают ниже +3 С. Дою бавлением 33,5 r безводного карбона" та натрия и 250 г кристаллизованного ацетата натрия значение рН доводят до 5-6. После окончания реакции (при" мерно через 10-12 ч) с добавлением примерно 250 r концентрированного раствора едкого натра значение рН доводят до 9-9,5, еще 3 ч перемешивают при комнатной температуре, затем продукт отсасывают и промывают водой 15 до нейтрального состояния. Выход

202 г (87% от теории) циклогексадион-моно-и-метоксифенилгидразона (т. пл. I?? C) .

Найдено, %: С 67,1; Н 6,7; 20

N 1!,9; 0 13,9.

Вычислено,X: С 6?,2; Н 6,9;

М 12,1; 0 13,8.

232 г (I моль) циклогександион-моно-п-метоксифенилгидразона, 25

1200 мл воды, 350 г серной кислоты (65 градусов Бомэ), 100 мл этанола кипятят при температуре дефлегмации. .После охлаждения отсасывают и промывают водой до нейтральной реакции. зо

Получают б-метокси-l 2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-он (т.пл. 222 С)

193 г (90% от теории).

Найдено,%: С 72,1 H 5,9;

N 14,3; 0 6,6.

Вычислено, X: С 72,6; Н 6,0;

М 14,9; 0 6,5.

По указанным методикам с применением иначе эамещенных анилинов можно получить и другие замещенные 40 в положении б 1,2,3,4-тетрагидро, карбазол-l-оны, б-метокси-9-(2-бромэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-он.

215 г (1 моль)б-метокси"1,2,3,4-

-тетрагидрокарбазол-1-она .(т.пл.

222 С), 500 г 1,2-дибромэтана, 1000 мл водного раствора едкого натра (30%) и 2 r гидрогенсульфата тетрабутиламмония перемешивают при комнатной температуре 20 ч и перерабатывают, как описано в примере 1, с получением 286 г (89X от теории) 6-метокси-9-(2-бромэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазОл"1-она т.пл. 119 С Малярный у

;вес 322.

Найдено, Е: С 56, 1; Н 5,0; .Br 24»5 М 4»5» 0 9,5 °

С,g Н,g ВгN02

80 . 12

Вычислено, %: С 55,9; Н 5,0;

Br 24,8; М 4,3; 0 9,9.

Пример 3. б-хлор-9-(2-бромэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-он подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением

8-хлор-2,4,5,6-тетрагидро-lН-пиразино1„3,2,1-jk)карбазолгидрохлорида (т ° пл. 295-305 С) выход 90% от теории; молярный вес 231.

Найдено,X: С 59,8; Н 5,1;

N 9,6; С1 24,6; Cl 11, 9.

П H6N2, Вычислено, X: С 59,8; Н 5,0;

М 10,0; С8 25,2; С8 12,6.

Исходное вещество б-хлор-9-(2-бромэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-он получают взаимодействием 6-хлор1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-ойа (т.пл. 226 С), как описано в примере

1 для получения исходных веществ

6-хлор-9 вЂ (2 вЂ” бромэтил) вЂ” 1,2,3,4-тетравЂ” гидрокарбазол-1-он имеет т.пл. 121.С и его получают с выходом 86% от теории; молярный вес С14Н BrCINO: 326,5. .Найдено, %: С 51, 9; Н 4, 0;

Br 23,9; С1 11,2; N 4,3; 0 5,3

Вычислено, % : С 51 5; Н 4,0;

Br 24,4; CC 10,9; N 4,3; 0 4,9.

Пример 4. 6-бром-9-(2-бромэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазолвЂ” 1-он подвергают взаимодействию, как указано в примере 1, с получением

8-бром-2,4,5,6-тетрагидро-lH-пиразино1 3,2,1-) )карбазолгидрохлорида, (т.пл. 298-300 С) выход 85% от теории, молярный вес 325,5.

Найдено, X: С 51,7; Н 4,3;

М 8,4; Вг 24,2; С1 10,1.

С tY Н 1Ь ВГМ2 НС1

Вичислено, %: С 51,8; Н 4,3;

N 8,6; Br 24,,6; Cf 10,9.

Используемый в качестве исходного вещества 6-бром-9-(2-бромэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-он получают из б-бром-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она (т.пл. 227 С) как указано в примере I для получения исходных веществ, с т.пл.

126 С и выходом-88% от теории, молярный вес С,14Н1 Вг МО 371.

Найдено, %: С 45,0; Н 3,4;

Br 42,8; М 3,6; 0 4,5.

Вычислено, %: С 45»2; Н 3,5;

8l 43.»1 » М 3»81 0 4,3 °

Пример 5i 6-@тор-9-(2-бромэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-пн подвергают взаимодействию, как указано в,примере 1, с полу9063

13 чением 8-фтор-2,4, 5, 6-тетрагидро- I Н-пиразино! 3, 2, 1-j !с карбазс лгидрохлорида (т.пл. 303-305 C) выход

81% от теории, молярный вес 264,5.

Найдено, X: С 62,8 Н 5,5;

F 6,8; М 10,3; CI 13,9.

Вычислено, %: С 63,5; Н 5,3;

F 7,2; N 10,6; СЯ 13,4.

Используемый в качестве исход- IO ного вещества б-фтор-9-,2-бромэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-!-он получают из б-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она (т.пл. 210 С), как указано в примере l,цля получения исходных веществ, с т.пл. 131 С и о выходом 76% от теории, молярный вес 310.

Найдено, %: С 52,1; Н 4,1;

Br 25,8; F 6,1; N 4.9.

С„, Н, Br.FNO

Вычислено, %: С 54,2; Н 4,?;

Br 25 8; F б 1; N 4 5.

Приме р 6. 122 г (0,38 моль)

6-метил-9 вЂ (P â€ метилсульфонилоксиэтил)-1,?,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она нагревают в 650 мл (26 моль) жидкого аммиака в автоклаве при

50 С в течение 20 ч. Остающийся после выпаривания аммиака остаток суспендируют в смеси 1000 мл уксусного эфира и 500 мл воды и добавляют разбавленного раствора едкого натра до заметно щелочной реакции водного слоя. Сильно встряхивают, органический слой промывают водой, высушивают сульфатом нат«35 рия и добавлением сухого газа хлористого водорода осаждают гидрохлорид

8-метил вЂ” 2,4,5, б-тетрагидро-! H-nupa3uHo(3, 2, 1-) 1)карбазола. Отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира вЂ” этанола (l:1) (т,.пл. 274-276 С), выход 79,2 г (80X от теории), молярный вес 260,5.

С Н М HCI

Такие же результаты можно получить если вместо применяемого в примере яесть 6-метил-9-(Pr-метилсульфонилоксиэтил-1,2,3,4-тетрагидрокарбаэол-

-1-она применять или 146 г 6-метил59

-9- (P- фенилсульфонилоксиэтил)

1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-она или 151 r 6-метил-9-(Р-тоэилэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-l-она и осуществлять предлагаемьп процесс. 55

80 14

Получение исходного вещества

6-метил-9-(2-оксиэтил) вЂ” 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она

Исходя из 199 г (1 моль),6-метил-12,3,4-тетрагидрокабазол-l-она, растворенного в 2000 мл диметйлформамида, добавляют 5,6 r (0,1 моль) едкого калия, растворенного в 200 мл воды. Потом добавляют 66,1 г = 74,2 мл (1,5 моль) этиленоксида при комнатной температуре и в течение 30 мин нао гревают до 50 С. Возникает давление максимально в 0,2-0,5 бар. Перемео шивают в течение 20 ч при 50 С, растворитель перегоняют в вакууме, остаток смешивают со смесью 800 мл воды и 10 мл ледяной уксусной кислоты, отсасывают выкристаллизовавшийся про.дукт, промывают его 500 мл воды и высушивают в вакууме при 40 С. Выход

239,5г 98,6% от теории);т.пл.113116 С молярный вес 243. С H N0

6-метил-9-(Pi-метилсульфонилокси-этил)-1,2,3, 4-тетрагидрокарбазолвЂ” 1-он.

239,5 r (0,98 моль) 6-метил-9-(2-оксиэтип)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-она растворяют в 2000 мл толуола, добавляют 109,6 г (1,08 моль) триэтиламина и добавляют по каплям

124,3 r (1,08 моль) метансульфохлорида в течение !5 мин. Охлаждением температуру выдерживают при 25-30 С. Потом еще перемешивают в течение ЗО мин при падающей температуре. После добавления 3000 мл толуола, 500 мл воды и 15 мл концентрироьанной соляной кислоты нагревают до 55 С, фазу толуола выделяют, промывают 500 мл воды и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из 5 л изопропанола.

Выход 280 r (89X от теории), т.пл.

131-133 С с разложением С6Ц,о !!О+ S молярный вес 321.

Если заменить метансульфохлорид эквивалентным количеством бензолсульфохлорида или и-толуолсульфохлорида (тозилхлорида), то получают б-метил-9-(P-фенилсульфонилоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбаэол-1-он (т.пл. 9193 С) С,! H2<04NS молекулярный вес

383, или 6-метил-9-(P n-толуолсульфонилоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-I-он (т.пл. 129 вЂ 1 С) С Но 04NS молекулярный вес 397.

906380

Тетрабеназин коLD 50

LD 50

Препарат личество антагонизм

EDgg

Е0 50

8-Метил" 2,4,5,б-тетрагидровЂ” IН-пиразино(3,2,1-jМ)карбазол гидрохлорид

18,0

8-Метокси-2,4,5,6-тетрагидровЂ” 1II-пиразино 3, 2, 1-j к)карбазол гидрохлорид

18,5

8,7

122

Источники информации

35 принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения, Под ред Р, Эльдерфильда, 11., И.Л1960 т. 6, с. 318.

2 Выложенная заявка ФРГ Ф 21 4230, кл. 12 р 10/1О. оп блик. 1972.

Составитель В. Назина

Редактор И. Иитроввка . Техред M.Ðâéââc Кор1»ектор N. Дд у»

Заказ 415/78 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР па делам изобретений и открытий

113035 Иосква Ж-35 Ра шская каб.д g. 4 5

А л ь Х

Филиал ППП "Патект", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

8-Метил-2,3,3а,4,5,6-гексагидро вЂ” IН-пираэино(3,2,1-11 )карбазолгидрохлорид; (известный) Формула изобретения

1 ° Способ получения производных

2,4,5,6-тетрагидро вЂ” 1Н-.пиразино

1.3,2,1-1к) карбазолов общей формулы где R вЂ” метил или метоксигруппа, или фтор, хлор, бром или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч авЂ” ю шийся тем, что 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол общей формулы

20 где R â€” имеет указанные значения:

Х вЂ” атом брома, хлора илн

t 1 остаток формулы вЂ” 0SQR где R вЂ” метил, фенил или толил подвергают циклизации под дейст25 вием аммиака.

2. Способ по п. 1, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что используют жидкий аммиак.

3. Способ по п. 1 или 2, о твЂ” л и ч а ю шийся тем, что процесс о проводят при 50-100 С при перемеши вании.