Способ получения смешанного ангидрида цефалоспориновой кислоты

 

Союз Сояетскин

Социалистических

Республик (>>) 587865 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено01.09.72 (2т) 182687 О/23-04 (о1» М. Кл.в (23) Приоритет - (32) 03. 09. 7 1

С 07 D 501/04

С 07 3 501/60

Гасударственный наинтвт

Соаота тйнннотров. СССР оо денни изобретений и-открытий (31) 177869 (33) CllfA (53) УДЫ 547.86. .07 (088.8} (43) Опубликовано05.01.78.Бюллетень № 1 (45) Дата опубликования описания 25.01.78

Иностранец

Гарольц Бернард Хайес. (США/ (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Эли Лилли энд Компани (73) Заявитель (США } (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕШАННОГО АНГИДРИДА

ЦЕФАЛОСПОРИНОВОЙ КИСЛОТЫ снх

С00К

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения смешанного ангидрида пефалоспорнновой кислоты, являющего-. ся ценным исходным продуктом для синтеза 7-аминоцефалоспориновой кислоты (7 AUK), 5 применяющейся в производстве цефалоспориновых антибиотиков.

Известен способ получения смешанного ангидрида цефалоспориновой кислоты, состоящий в том, что в пефалоспорнне общей фор»мулы

$ где Й аминоадипоип, С -т,, -апканоил, е группа общей формулы .

2.

s которой T — кислород, сера нли углеродуглеродная связь; и -0-3 н по крайней мере а — 1, если Y †. кислород илн сера; тп-1-3; Q, - амнно» нли окснгруппа; X - водород, алканоилокси- или тиоалканоиноксигруппа, содержащие 2-6 атомов углерода, С -С -тиоарилоксигруппа, оксн-, меркаптоалкоксн- нлн алкнлтногруппа, содержащие, 1-6 атомов углерода, защищают имеющиеся свободные амино-, окси-, карбокси- или тногруппы, например взаимодействием с га» лоидангидридом карбоновой кислоты, в присутствии каталитнческнх количеств амица, такого, как диметилформамид (ДМФА), и амина в инертном растворителе, полученный смешанный ангидрид хлорируют, например, пятихлористым фосфором, образовавшийся

7-имидохлорид обрабатывают низшим спиртом жирного psaa или бенэиловым спиртом с последующим гидролиэом полученного иминоэфира до 7-АцК.

В качестве галоидангидрида карбоновой кислоты обычно исдольэуют хлорангидрид ! кислоты общей формулы Я СООН где К -алкин, алкенип, апкинил; которые содержат

587865

1-8 атомов углерода и могут быть замешены на галоид, или группа обшей формулы. т(сн }„или «)-(0к }

z в которой С, tn и тl имеют вышеуказанные значения;Я - кислород, сера или иминогруппа

Однако получаемые продукты загрязнены пенициллиновыми примесями, что снижает качество 7-AUK и синтезируемых из нее антибиотиков.

Предлагаемый способ получения смешанного ангидрида цефалоспориновой кислоты обшей формулы

Н,000000Н-(C Hq) g-CON М вЂ” 1 — }}

R 0» C HOOCOCH3 (Т ) COOC0R где К вЂ” защищенная аминогруппа; g — С С -алкин, С -С -алкенил, С -С -алкйнип, 20

2 6

С -С -галоидалкил, С2-С -гапойдалкенил, С2-С -галоидалкинил, фенил, галоидфенип, низший алкилфенил или низший алкоксифенил,-заключается в том, что производное цефалоспорина С, обидней формулы 25

Н00С0Н-(CH1};CONN — г-Г,,1-» () Ri 0 4 сн 000сн0 (-) 00Н где К - как указано выше, или его аминную, 30 шелочйую или щелочно-земельную соль обрабатывают галоидангидридом обшей формулы

Рг-сон.е (и

rile На - хлор, бром; R2 имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе в 35 присутствии амида, преимущественно ДМФА или диметилацетамида (pMAA), взятого в количестве 5-20 моль на 1 моль исходного производного цефалоспорина С илн его соли.

Использование определенного количества 40 амида позволяет получать 7-AUK, не загрязненную .пенициллиновыми примесями, что подтверждается отсутствием антибиотической активности, присущей пенициллинам, у попученных цефалоспоринов.

Аминогруппа может быгь защищена ацетамидо-, пропионамидо-, бутирамидо-, хлора1 цетамидо-, бензамидо-, фталимидо-, грегбутилоксикарбамидо- и другими подобными защитными группами.

Характер защитной группы обычно не важен, поскольку в по}=ледуюшем ее удаляют.

Низший алкнл представляет собой предпочтительно линейный или разветвленный

С1-Сй-алкил, например метил, атил, H- про> 55 пил, изопропил, 14 -бутил, втор-бутил, а низшая алкоксигруппа- С -С, алкоксигруцпу, такую, как }кетокси-, атсцсси-, и -пропокси-, изопропокси-, }н -ьутокси-, трет-бутоксигруп« па. Исходный цефалоспорин (применяют как в виде свободной кислоты, так и в виде подходящей соли, например щелочной (соли натрия, калия, лития), шелочноземельной (соли кальция, магния), .аминной, цинковой. Обы чно исп ол ьзу ют сон ь, прим еняе л ую для извлечения и выделения антибиотика из культуральной среды. .Для получения аминных солей цефалоспорина С могут применяться например, хинолин,А;-.Д и g -николин, 2, 6- и 2,4 — лутидин, диметил-, диэтил-, ди-н-пропил-, ди-н-бутил-, бензил-, дициклогексил- и дибензиламин.

Для синтеза целевого продукта используют галоидангидриды, предпочтительно хлорангидриды карбоновых кислот, таких, как. уксусная, пропионовая, масляная, валериановая каприловая, пеларгоновая, винилуксусная, акриловая, кротоновая, пент-3-ен-1-!

-овая, гент-5-ин-1-овая, хлоруксусная,.бромуксусная„ 4-броммасляная, 3-хлоргексанс вая, 4-бромоктановая, 4-хлор-2-пентановая, 4-хлорокт б-ен-1-овая, 4-бромбут-2-ин-1-овая, 7-хлоргепт-3 ин-1 овая, бензойная, С1- и м-тулуиловая, 4-изоцропил-, 4-í -бутил-, 4««хлор, 3,4-дихлор-, 3-бром-, 4-метокси-, 4-этокси-, 4-трет-бутокси-, 3-метокси-4° этоксибензойная кислота.

Вообще можно применять любую карбоновую кислоту; дающую легко гидролизуемый смешанный ангидрид с производным цефалоспорина С. Можно использовать вторичные и третичные амиды, которые являются хорошими растворителями, например ДМФА, ДМАА, пирролидон-2, 8 -метилпирролидон-2, пиперидон-2, Я - метилпилеридон-2, Получение целевого смешанного ангидрида цефалоспориновой кислоты проводят обы вно в безводных условиях в присутствии одного из названных амидов в растворителе, в котором исходные вещества по крайней мере частично растворимы и которые инерсны в реакциях образования ангидрида, га« лоиднмида и имидоэфира, а также при гидролизе.

Растворители, которые могут применяться, включают низшие алкилнитрилы, такие, как ацетс, бутиро- и пропионитрил, галоидуглеводороды, например хлороформ, хлористый метилен, 1,1- и 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, 1,2,3,-трихлорпропан, сложные эфиры, устойчивые в условиях реакции расщепления, например этилхлора» цетат, диэтилоксалат и метил3 хлорпропио» нат.

Температура реакции 5-55 С, предпочтительно 20-30 С. Реакция идет быстпо и обычно мсканчявается через r час после добавления галоидангидрида кислотьс;

587865

Таблица 1

Растворитель

Количество

ДМАА, мп

{ммсль) Хлороформ

11,0

8,8 (94) То же

То же

Получение смешанного ангидрида цефалоспориновой кислоты проводят следующим образом.

Производные цефалоспорина С или его соль растворяют или суспендируют {1 ммоль, в 2-10> предпочтительно 2,5-7,5 мл раст»-

5 ворителя) в растворителе, при перемешивании добавляют амид (5-20ммольна 1 ммоль производного цефалоспорина С или его соли) и вводят галоидангидрид карбоновой кислоо О ты, поддерживая температуру 5-.55 С, предпочтительно 20-.30 С.

Количество вводимого гапоидангидрида может изменяться. Например, если аминь группа производного цефалоспорина С не

15 защищена, то к количеству галоидангидрида, требуемому для образования смешанного ангидрида, добавляют количество, нужное для ацилирования свободной аминогруппы.

Аналогично; когда применяют производное цефалоспорина С или его соль, содер.жащие гидратную воду, добавляют дополнительное количество галоиданги рида, идуще

ro на реакцию с гидратной водой. При отсутствии таких требований галоидангидрид 25 добавляют с избытком в 4,5-8 ммоль на1 ммоль производного цефалоспорина С или его соли., 1

Реакционную смесь перемен ивают, 5.-60 мин, Обычно более разбавленные реак- 30 ционные смеси перемешивают 45 мин, а более концентрированные - 5-1 0 мин.

Из амидов чаше всего применяют ДМФА и QMAA, а из растворителей-ацетонитрил и З5 хлористый метилен. ДМФЛ желательно при».

MPHIITb B бодее KOHIIBHTpHposaHHblx реакционнь х смесях, например, когда на 1 ммопь производного цефапоспорина С берут ь 2,5 мл растворителя, ДМЛА он нлково эффективен 40 при любом разбавлении реакционной смеси, Из галоидангидридов лучше всего использовать .хлористый апетил.

Производное цефалоспорина С

Хинолиновая соль 8 -пропионилцефалоспорина С

Хинолиновая соль И -хлорацетилцефалоспорина С, моногидрат

Примером производных цефалосно ..ина I могут служить цефалоспорин С, хинолиновая и тримехиламинная соль цефалоспорнна С, И -хлорацетилцефалоспорин Cpl -ацотилцефалоспорин С,H — пропионнлцефалоспорин

С, хинолиновая соль К -пропнонилиефалоспорина С, дикалиевая соль цефалоспорина С или К -трет-бутилоксикарбонилцефапоспорина С, цинковая соль цефалоспорина С, аналогичные соли К -зашишенных производных цефалоспорина С.

7-A1IK, синтезируемая из смешанного ангидрида, почти свободна от пенициллиновых примесей, поэтому при ацилировании полччают 7-ациламиноцефалоспориновую кислоту (антибиотик), не загрязненную ацетиламинопенициллиновыми кислотами.

Для определения, количества пенициллино вых примесей (проба на пенициллин) продукт . ацилирования растворяют в воде, подкисляют до рН 2, осадок ацилированного цефалоспорина и любого ацилированного пенициллина экстрагируют диизопропиловым эфиром, концентрируют экстракт до одной четверти первоначального объема, хроматографируют остаток на бумаге,:используя для проявления диэтиловый эфир, насыщенный водой, с проявленной хроматограммы снимают биоавтограммы, пользуясь чувствительным к пеницилли- . ну микроорганизмом - определяют размер зоны иыгибирования роста микроорганизма по отношению к контролю. Размер зон сравнивают с размером зон, полученных при использовании образцов 7-(2-тиеннлацетамидо)-цефалоспориновой кислоты, содержащей известные количества 6»(2триеннпацетатамидо )-пенициллановой кислоты.

Чувствительность метода О, 00004О, 00005%.

В табл. 1 приведены условия получения целевого продукта из производного цефалоспорина С {20 ммоль), ДМАА, хлористого ацетила и растворителя (50 мл).

587865

Продолжение таблицы 1

Растворитедь

Хпорнстый метипен

8,8

13,2

Хп ороформ

То же

То же

8,0

8,8(94) Пропионитрип

Хлороформ

8,8

10,4 (111

То же

17,6 (188) 8,7

То же

8,8 н-Бутиронитрип

Взято 152 мп.

В табл,2 приведены усповия получения целевого смешанного ангидрида из прои;ъводного цефапоспорина С (20 ммокь), хпористого ацетипа и ДИФА в хлороформе.

Та блица 2

П цеф

14,6

7,3 (94 ммопь) То же

7,3

152

Небольшой выход

7-A UK

То же

Производное цефапоспорина С

Хинопиновая соль К -пропионипцефапосгорина С

Цинковая соль цефалоспорина С

Хинопиновая сопь H -пропионилцефапоспорина С

Проба на пенициллин дпя всех цепевых продуктов, полученных в условиях, перечисленных в табл. 1, показывает отсутствие

3> обнаружнваемой зоньt ннгибирования.

Хинопиновая сОль

hl.-хпорацетиппефапоспорнна, моногидрат

Хинониновая соль

N -пропионипцефапоспорина С

Пропионитрип

М

Хлороформ

Кони чес т во

ДЛ АА, и (м моль) Отсутствие обнаруживаемой эоны ингибирования

587865

UHHHI1H Заказ 33/3 Ч яраж ХУф I1oanacaoe

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,.4

Если производное цефалоспорина С растворяют в хлороформе и обрабатывают пред-. варительно полученным аддуктом ДМФА-хло ристый ацетил или ДМАА — хлористый ацетил, то при добавлении 8,8 или 9,2 мл аддукта ДМАА — хлористый ацетил или 7,3 или 9,2 мл аддуктв ДМФА-хлористый вцетил обнаруживаемая зона ингибирования отсутствует.

При использовании хинолиновой соли

N -хлорацетилцефалоспоринв, моногидрата, м50 мл бутиронитрилв, 17, 6 мл ДМАА и

15, 1 мл (94 мл оль) диэтипвнилина проба на пенициллин составляет 0,0001-0,000057о.

B отсутствие ДМАА при использовании в качестве растворителя хлороформа при прочих. равных условиях проба на пенициллин показывает наличие большой зоны ингибирования роста микроорганизмов.

Пример 1. К раствору lз,3 r хи 2О нолиновой соли М -хлорвцетилцефалоспорина

С, моногидратв в 52 мл хлороформа добавляют 8,8 мл ДМАА, при перемешивании и комнатной температуре добавляют 10, 1 мл хлористого ацетил». перемешивают 5 мин, 25 охлаждают до -15 С, . приливают 26 мл диэтиланилинв и раствор 9., ь г пятихлористого фосфора в 100 мл хлороформа, перемешивают 30 мин, добавляют 50 мл холодного метанола и перемешивают еше 30 мин. 30

Разбавляют смесь 100 мл воды, водную фазу промывают 100 мл хлороформа, добавляют концентрированный аммиак до рН 3,5, перемешивают 30 мин и получают 4,38 г

7-A HK. 3

П р H M е р 2. Проводят опыт, как в примере 1, но используют 7;3 мл ДМФА.

Получают 4,8 r 7-ALIK.

Пример 3. Из 13,7 r хинолиновой соли 8 -хлорвцетилцефалоспорина, моногидрвтв подобно примеру 1 получают 4,51 г

7-А ЦК.

Проба на пенициллин 7-АЦК, полученной в примерах 1-3, показывает отсутствие обнаруживаел ой эоны ингибирования.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из

11,84 r цинковой соли цефалоспорина С получакт 2,21 r 7-AIIK. Проба на пенициллин показывает наличие следов зоны ингибирования, что указывает на присутствие ничтожного количества пенициллиновых примесей.

Пример 5. Раствор хинолиновой соли Н -хлорацетилцефалоспорина С, моногидрата в 52 мл хлороформа добввляк т лри комнатной телшературе к аддукту, иолу ченному из 8,8 мл ДМАА и 9,2 мп хлорисгого о ацетила, охлаждают до 15 С, ири, иеремешивании прибавляют 26 Ill диэтилвиилинв и затем раствор 9, Ь г пятихлористого фосфора в 100 мл хлороформа, перемешивают 1 чвс, добавляют 50 мл холодного метанола и перемешивают еше 1 чвс при о

-15 С. Холодную реакционную смесь разбавлякт 100 мл воды, обрабатывают, квк в примере 1, и получают 4,33 г 7-AIIK.

Проба нв пенициллин показывает отсутствие обнаруживаемой зоны ингибироввния.

Формула изобретения.1. Способ получения смешанного ангидрида цефалоспориновой кислоты обшей формуль L

З,аааааап- аи,);COIIII а

" (ан аааан

„> If % ааааа к, где R защищенная аминогруппа; g>- С -С -алхил, Са-Сй«алкенил, С -С -влкинил, С -С--галоидалкил С -С -галоидалкенил, 1 6 э 2

С -С -галоидвлкинил, фенил, галоидфенил, 2 низший алкилфенил нли низший алкоксифенил, путем взаимодействия производного цефалоспорина С общей формулы Д нааа ан-(ан,) а- аакн — г--г а

II I а, аНаааааНа ааан где R — как указано выше, или его щелочной, шелочноземельной или аминной соли с гвлоидангидридол карбоновой кислоты обшей формулы ш

1 - СО - Н 1 Р, где Hat- хлор или бром; Я2 имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе с использоввниел амида, о т л и ч а юш и и с я тем, что, с целью цолнот о удаления пенициллиновых примесей из пелевого продукта, процесс ведут в присутствии амида, взятого в количестве 5-20 моль на

1 моль исходного производного цефалоспорина С или его соли.

2. Способ по. и. 1. о т л и ч в ю ш и йс я тем, что в качестве вмкдв используют диметилформвмид или диметнлвцетамид.