Способ получения галоидроизводных фенилтиоацетамидоцефалоспорановой кислоты или их солей

Авторы патента:

C07D501/32 - с 7-аминогруппой, ацилированной аралифатической карбоновой кислотой, замещенной гетероатомами в алифатической цепи

C07D501/06 - ацилирование 7-аминоцефалоспорановой кислоты

A61K31/545 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

Оп ИСАНИЕИЗОЬРЕТЕН ИЯ (») 614751

Союз Советских

Социалистических

Республик (6Ц.Дополиителыпый к патенту

2 (51) М. Кл.

С 07 3 501/60

С 07 Э 501/06

«А 61,К 31/545 (22) Заявлено29.01.73 (21) 1881937/23. 04 (23) Приоритет . (32) Государственный «оинтет

Совета Министров СССР но делаи изобретений н открытий (31} (33) (43) Опубликовано05.07.78.Бюллетень % 25 (53) УДК 547.86.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания07 06.78

И нос транец

Джордж Уильям Хаффмен (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Эли Липли энд Компани (США) (71} Заявитель

154) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОИДПРОИЗИОДНЫХ

ФЕНИЛТИОАЕ1ЕТАМИДОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К тт

1СН ОС1

Известен способ получения галоидпроиз- а где 1 - хлор, бром или трифтормегил; водных фенилъмоацетамидоцефалоспорановой «К и водород, метил, хлор.

II кислоом (lj иевимодействием 7-вмииоле- Предлагаемый способ лолучеиии гвфалоспорановой кислоты с соединением об; вЂ”; лоидпроизводных фенилтиоацетамидоцефалощей формулы спорановой кислоты общей формулы

Я- $ -СН,вЂ” С вЂ” МН вЂ” СН вЂ” СН СНв

N С-Си вЂ” О вЂ” CвЂ” - CH.ç

CooR

1 1 О

Изобретение относится к цефалоспорано вым антибиотикам, которые могут. найти примененир в медицинской практике.

g® Я» г яо иъ где и- остаток,в котором к - водород, хлор или фтор и когда 3,т вЂ” водород, го

Rg - фтОР, Я вЂ” хлОРй 4 - водоРОд; ког-. о да К.т вЂ” фтор, то R> и Я4- водород, Ф или хлор, а R - водород; к - водо- „ дО

t.. род или их солей, заключается в том, что 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-AIIK) ацилируют гапоидпроизводным фенилтиоуксусной кислоты общей формулы экстрагируют 2х50 мл этилапетата, органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном нспарнтеле до получения желтого сиропа, который переносят в метанол (250 мл) ° К этому раствору добавляют

30 ммоль 2-этилгексаноата натрия в 100 мл этанола, охлаждают, сгущают до получения белых кристаллов натриевой соли 7-(3,41ð -дихлорофенилтиоацетамидо)-цефалоспорано вой кислоты,Л;1„д«258 ммк (4 13400).

П р.и м е р ы 2 5. Проводят опь е в примере 1, и получают 7-(2,5-дихлор15 фенилтиоацетамидо)-цефалоспорановую кислоту в виде натриевой соли,А „253 ммк (Е 12550); 7-(3,5-дихлэрфеййлтиэацета мидо)-цефалоспоран овую кислоту, А „„

260 ммк (Е 15600);

7-(2, 4-дихл эр-5-фторфенилти оацетамидо)-цефалоспоранэвую кислоту в виде натриевой соли,Л,„д„,257 ммк (э 17500).

7-(3-Хлор4-фтэрфенил тиоацетамидо)-, Ф 1

-цефалоспорановую кислоту получают в виде натриевой соли ацилнрованием 7-AILK 3-хлор4-фторфенилмеркаптоуксусйэй Кислотой по методике примера 1.Ë „„254 ммк (.Е 10400).

"Соединения, полученные в примерах

1-5, в ЛК-спектре имеют характерную по» лэсу 1760 см

R-1 вЂ” (г

1 где Я вЂ” остаток, в котором Q вЂ” вэиэрэд, хлор или фтор, н когда Я„- водэрэд, тэ Я фтэр, Я. - клэр, К вЂ” вэдорэд; когда,1-фтэр, то 3<и Я, -водород или хлор, 8 R q - вэлэИ

Eg 8- Сн р- С - Он.

R3 В4 где R<«3< - как указано выше, в водном органическом растворителе, смешивающемся с водой, при (-10) - (+25) С.

Соединения, используемые для синтеза, могут быть получены обычными методами.

Исходным веществом может быть цефалэспорин С, полученный ферментацией. Цефало спорин С может быть расщеплен известными способами до 7-А11К которая может быть ацилирована по 7-аминогруппе изввст» ным методом с применением ацилирующего агента, например соотвегствеющего ацетилхлорида или ацетилбромида.

П р а м е р 1. К 7,1 r (30 ммоль) раствора 3,4-дихлорфенилмеркаптоуксуснэй, кислоты в 100 мл сухого бензэла добавляют 7,5 r (5,0 мл, 60 ммоль) оксалилхлорида и одну каплю И, И -диметилформа.

4 мида и перемешивают 3 ч при 25 С, Бено зол отгоняют на роторном испарителе до получения желтого сиропа, который добавляют к бензолу и снова выпаривают для удаления оксалилхлорида. Затем сироп прибавляют к ацетону (50 мл), прикапывают ,в течение 1 ч к холодному (-5 С) раство о ру 8,5 г 7-AUK в 200 мл 50Ъ-ного водного ацетона, содержащего 8,5 г бикарбоФ ната натрия, перемешивают 2 ч при медленном нагревании до 25 С и отгоняют ацетон на ротор ом испарителе. К полученному водному раствору добавляют 100 мл этилацетата и соляную кислоту до рН 2 и разделяют слои. Воднйй слой повторно

Ф о ула изобретения

1. Способ получения галоидпроизводных фенилтиоацетамидэцефалоспэрановой кислоты общей формулы рэд; Я. - водород, или нх сэлей, э т л и ч а 1( ю шийся тем, чтэ 7-аминэцефвлэспэранэвую кислоту ацилируют гелэндпрэизвэдным феннлтиэуксуснэй кислоты общей формулы

Источники информации, принятые во внимание при акспертиэе:

1. Патент США N 3335136, кл. 26О-243, О8.68.67.

614751 в которой Я вЂ” Я имеют вышеуказанные значения, в водном органическом растворителе, смешяваюшемся с водой, при (-10)(+2 5) С.

Составитель Е, Зинченко

Редактор Т, П1арганова,Техред А. Алатырев Корректор С Патрушева

Заказ 3540/2 Тифаж 559 Подписное

1Л11111П1! Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

11Ttt1 ЮГт . Ю ЪУ