Способ получения 6-амино-спиро [пенам-2,4-пиперидин]-3- карбоновых кислот или их сложных бензиловых эфиров

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ()999975 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 2406.80 (21) 2935653/23-04 (51)М. Кл.з

С 07 0 499/82//

A 61 К 31/43 (32) 25. 06. 79 (23) Приоритет(31) 79 22054

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (33)Великобритания

Опубликовано 230283.бюллетень М 7 (53) УДК 547. 789. .61.07(088,8 ) Дата опубликования описания 230283 (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-АМИНО-СПИРО (ПЕНАМ-2,4 -ПИПЕРИДИН3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СЛОЕНЫХ БЕНЗИЛОВЫХ ЭФИРОВ

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда а именно б-амико-спиро к

1 пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновых . кислот. или их сложных бензиловых эфиров, которые могут найти применение в медицине в качестве антибактериальных веществ.

Известен способ получения биологи-1О чески активных .6-амино-2 3,5,б тетрагидроспиро(пенам-2,4 -(4Н )(тио ) пиран-3-карбоновых кислот или нх сложных бензиловых эфиров, заключающийся в том, что трет-бутил-2- формил-2фталимидоацетат вводят во взаимодей- ствие с а(-амино-4-меркапто-2,3,5,6тетрагидро-4Н- (тио ) пиран 4-уксусной кислотой в водно-спиртовом растворе, в присутствии ацетата натрия при 50-.2О

75оС, полученный« --изомер трет-бутил4-карбокси-е(=фталимидо-1,8-дитиа(или

8-окса-1-тиа )-3-азаспиро j4 51декан-2ацетата переводят в бензиловый эфир по свободной карбоксигруппе взаимо- 25 действием с бензилгалогенидом в полярном апротонном растворителе в присутствии акцептора кислоты, который затем вводят во взаимодействие при тониженной температуре с гидразином, 30 растворенным в диметилформамиде, полученный продукт подкисляют солянбй кислотой, обращующийся гидрохлорид трет-бутилс(=амино-4-бензилоксикарбонил 1, 8-дитиа(или 8-окса-1-тиа )-3азаспйро(„4.5)декан-2-ацетата подвер-; гают гидролиэу газообразным хлористым водородом в нитрометане при температуре не выше 0 С с расщеплением трет-бутилового сложного эфира до свободной кислоты. Образующийся продукт вводят во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в хлористом метилене или хлороформе в присутствии акцептора кислоты при температуре от

-20 до О Ñ. Полученную 4-бенэилоксикарбонил-(,-трифенилметиламино-1,8дитиа(или 8-окса-1-тиа )-3-азаспиро (4. 5|декан-2-уксусную кислоту подвергают циклизации обработкой карбодиимидом в растворителе, выбираемом иэ хлористого метилена, нитрометана и хлороформа, при 20-40 С. Па7ученный бенэил- б-трифениЛметиламино-2,3,5, б -тетрагидроспиро(пенам-2,4 - (4H) (тио )пиран)-3-карбоксилат обрабатывают п-толуолсульфокислотой в ацетоне. Полученный п-толуолсульфонат бенэил 6-амино-2,3,5,6 -тетра9999 75

Н g-C N-R с

/ 2

М" CH !

C -- О

1 м-сн

П //1 сб с

0 0 О-tert.CI,H

О-Cg /

-л (р) 20

QN

CH

// 1

Р О-ter t. С„Н9

0 н,, С=О

С С=о (g), 30 ((I

0 0 te

-R

Р

СООН

Ч II

2 г;

Э -C-Н Ч

1 \

Н СООН I

Я 3r- ан

Й с

0 //

0 0-t t. Ср Hg

60 г дроспиро(пенам-2, 4 - (4H) (тио ) пн- ран1-3-карбоксилата подвергают гидрогенолиэу в спиртовой среде над катализатором на основе палладия под давлением водорода 2-4 кг/см 2 И

4 выделяют полученный целевой продукт в виде свободной кислоты или ее бенэилового эфира (1).

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм и усиление бактерицидного действия антибиотиков пенициллинового ряда.

Цель достигается способом получения б-амино-спиро пенам-2, 4 -пипе/ ридин)-3-карбоновых кислот или их 15 сложных бензиловых эфиров формулы где ((— атом водорода или бензил;

R — метил, фенил или бензил, эаключаюцийся в том, что трет-бутил- 25

2-формил-2-фталимидоацетат формулы вводят во взаимодействие с альфа-ами- у> но-4-меркапто 4-пиперидин-уксусной кислОТОй фОрмулы где йг имеет укаэанные значения, 45 (в водно-спиртовом растворе в присутствии ацетата натрия при 50-75 С, полученный гамма-изомер трет-бутил-4карбокси-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8диазаспиро14.51декан-2-ацетата форму- 50 лы где Rg имеет укаэанные значения, ;эпимериэуют в альфа-иэомер путем на-. гревания в пиридине или диэтиламине при температуре кипения растворителя полученный альфа-иэомер вводят во взаимодействие с диаэофенилметаном 65 илн бензилгалогенидом в полярном апротонном растворителе при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, полученный трет- бутил-4-бензин(оксикарбонил-альфа-фталимидо-1-тиа3,8-диазоаспиро (4.5(декан-2-ацетат" формулы

0 где ((,2 имЕет указанные значения, вводят во взаимодействие с гидразином в диметилформамиде или диоксане при 0-20 С, полученный трет-бутилальфа-амино-4-бенэилоксикарбонил-1тиа-3,8-диаэаспиро(4.51декан-2-ацетат формулы где R< имеет указанные значения, обрабатывают газообразным хлористым водородом в нитрометане при 0-20 С, полученный дигидрохлорид альфа-амино4-бензилоксикарбонил-1-тиа-3,8-диазаспиро(4.5) декан-2-уксусной кислоты формулы

Н

"Р, ", 8-C NB 2HCt сн- с й-сн с 1

Н С=о

О 0Н

О" СН где R имеет указанные значения, в дихлорметановом или хлброформном растворе вводят во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в присутствии акцептора кислоты гфи температуре от

-20 до О С, полученную 4-бенэилоксикарбонил-альфа-трифенилиетиламино-1тиа-3,8-диаэаспиро 4.5jдекан-,2-уксусную кислоту формулы

/ 1 (ce) .сжн нг с ю а

Ъ -с(( с

Н С=с о- СН2 где Rg имеет указанные значения, подвергают циклиэации обработкой карблдиимидом в среде по крайней мере одHoT <> p

t пип ериди н) — 3- к «р бок сил ат. формулы

С- H б 3 I I / ! X где R< имеет указанные значения, обрабатывают и-толуолсульфокислотой в ацетоне и в случае необходимости 15 для получения соединения формулы J, в которой й.! — атом водорода, полученный ди-и-толуолсульфонат бензил-6I амино-спироГпенам-2,4 -пиперидин)-3к ар бок сил ат а формулы 20

X где R2 имеет укаэанные значения; р-TS п-толуолсульфокислота, подвергают гидрогенолизу в спиртовой среде с помощью палладиевого катализатора под давлением водорода 2

4 кг/см и отделяют целевой продукт

2. в виде свободной кислоты или ее сложного бензилового эфира.

Получение исходных альфа-амино-4меркапто-1- R -4-пиперидинуксусных L кислот формулы I I

1 стадия.

Та. Этил-рльфа-формамидо-1-метилпиперидин-й ацетат.

<1 »

50

В суспензию 24,35 r гидрида нат- 45 рия в 635 мл сухого тетрагидрофурана (примерно 50% ) вводят при интенсивном перемешивании и комнатной температуре раствор 57,4 г (0,51 моль ) этил-2-изоцианацетата и 57,4 г (0,51 моль ) 1-метил-4-пиперидона в 380 мл тетрагидрофурана. Перемешивание реакционной смесипродолжается в течение 3 ч, после чего реакционную смесь оставляют на ночь. После выпаривания избытка растворителя в вакууме остаток осторожно обрабатывают раствором 76 r ледяной уксусной кислоты в 634 мл воды. После разложения реакционную смесь подщелачивают карбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном. После выпаривания растворителя получают 53,5 г этил--альфа-формамидо-1-метилпиперидин-Q" ацетата. Выход 46,6%; т.пл. 116-117 C (этилацетат ). 65

Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния: одно пятно.

Элементный анализ для С„„ Il„e И О (молекулярный вес 226,281 }:

Вычислено,Ъ: К 12,38.

Найдено, Ъ: и 12,31.

1б } Этил-1-бснзил-альфа-формамидо-пиперидин-Д -ацетат.

Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния: одно пятно.

Элементный анализ для С.!> Н <М,20. (молекулярный вес 302,379 ):

Вычислено,Ъ: С 67,77;Н 7,33;й 9,26.

Найдено,Ъ: С 66,77;Н 7,29;й 8,94.

lв ) Этил-альфа-формамидо-1-фенилпиперидин- Ь -ацетат. чс

Получают аналогично примеру а, только вместо 1-метил-4-пиперидона используется соответствующее ксличество 1-фенил-4-пиперидона. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего вы,ерживают при 40-45 С, вслед за чем ее перемешивают в течение 3 ч при обычной температуре, и в конце концов выдерживают в течение ночи, Выход 59%; т.пл. 135- 136 С: (этИлацетат ).

Элементный анализ дпя С Н й,03 (молекулярный вес 288,34 ):

Вычислено,Ъ-: С 66,64;Н 6,99;N 9,72.

Найдено,Ъ: С 67,89;Н 6,87;!

II стадия. !

Iа ) Этил-8-метил-1-тиа-3,8-диазаспиро(4.5)дек - 2-ен-4-карбоксилат, К раствору 56,6 г (0,25 моль ) этил» альфа-формамидо-1-метилпиперидин-Ь ацетата в 265 мп ацетонитрила добавляют сразу 11,1 r пятисернистого фосфора. После нагревания реакционной смеси с обратным холодильником в течение.1,5-ч ее охлаждают и фильтруют, после чего выпаривают фильтрат, извлекают остаток 500 мл бензола, фильтруют реакционную смесь, вновь выпаривают досуха и дважды разгоняют! получая в результате зтил-8-метил-1тиа-3,8-диаэаспиро 4.5)дек-2-ен-4карбоксилата с выходом 40%, т.пл. 115116 С при 0 001 мм рт.ст, ИК-спектр (пленка ): 1750 см (слож. ный эфир ).

Элементный анализ для С+ Н! N 0 S

{молекулярный вес 242,326 ):

Вычислено,%:С 54,52; Н 7,49; !

5 13,23.

Найдено, Ъ: С 54,36; Н 7,37

N 11,53; S 12,97. !!б. Этил-8-бензил-1-тиа-3,8-диазаспиро !.4. 5) дек-2-ен-4-карбоксилат.

Получают согласно способу, который описан в разделе б, однако, ис999975 ходя из этил-1-бензил-альфа-формамидопилеридин- Ь" с-ацетата. Нагревают раствор этого продукта до введения пятисернистого фосфора, причем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 только 45 мин.

Остаток пропускают через колонку с Кизельгелем Мерк-60, используя в качестве элюента хлороформ, получая при этом этил-8-бензил-1-тиа-3,8-ди- 10 азаспиро(4.53дек-2-ен-4-карбоксилат с выходом ЗЗЪ,т.пл. 67-68О С., ИК-спектр (KB> ): 1742 см "(сложный эфир ).

Масс-спектр: Y.+ м/е = 318.

Элементный анализ для С1 Н22Nà0 я5 (молекулярный вес 318.445 ):

Вычислено,Ъ: С 64,12; Н 8,96;

N 8 80; S 10,07.

Найдено, %: С 65 78; Н 7 14;

N 8,54; S 9,52. ! I â. Этил-8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро(4.5 !дек-2-ен-4-карбоксилат.

К раствору 144 г (0,5.моль ) этилальфа-формамидо-1-фенил-пиперидин-

ДФ.-ацетата в 600 ил ацетонитрила, нагретому до 60-65 С, добавляют в атмосфере азота срезу 22,3 r пятисернистого фосфора (0,10 моль ). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 90 мин, добавляют еще 11 r пятисернистого фосфора и продолжают нагревание с обратным холодильником еце в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают почти 35 досуха, остаток извлекают 1 л бензола, декантируют и вновь экстрагируют

° двумя порциями по 500 мл бензола.

Бензольные фазы объединяют и вы- 40 паривают досуха, получая 111 r этил8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро(4.5)дек-2-ен-4-карбоксилата с неочив.,енном виде, который используется непосредственно на стадии .Illa без до- 45 полнительной очистки.

Масс-спектр: М+ м/е = 304.

III стадия.

II!а. Альфа-амино-4-меркапто-1метил-4-пиперидинуксусная кислота(ди. хлоргидрат ).

Раствор 113 г (0,466 моль ) этил8-метил-1-тиа- 3,8-диазаспиро(4. 51дек2-ен-4-карбоксилата в 5 л примерно б н ° соляной кислоты нагревают при кипении с обратным холодилы иком в течение 4 ч, обесцвечивают раствор активированным углем и выпаривают досуха. Остатки воды удаляют путем обработки бензолом и изопропанолом.

Остаток растворяют в 1,5 л этилового 60 спирта, концентрируют раствор до объема -примерно 400 мл и оставляют кристаллизоваться, получая 104,7 r дихлоргидрата альфа-амино-4-меркапто1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты оу с выходом 81%, т.пл. 201-202 С (с разложением).

ИК-спектр (КВГ ): 1730 см (карбонил ).

С водным раствором Fe .C 1 дает темно-синюю окраску.

Элементный анализ для С8 Н Йд 0 gS

° 2НС (молекулярный вес аминокислоты 204,298; + 2 НС I = 277,288 ):

Вычислено, %: С 34, 66; Н 6, 54;

N 10, 11; С 1 25,58.

Найдено,%: С 34,38; Н 6,63;

N 10,14; С! 25,97. !!!б. Альфа-амино-1-бензил-4меркапто-4-пиперидинуксусная кислота (дихлоргидрат )c

Способ, получения соответствует случаю illa. При этом исходят из этил-8-бензил-1-тиа-3,8-диазаспиро (4.5!дек-2-ен-4-карбоксилата. Полученный продукт растирают с изопропиловым спиртом и сушат. Выход 95%, т.пл. 172-174 С (содержит изопропиловый спирт ).

ИК-спектр (KBv ): 1730 см (карбоксил ).

Элементный анализ для С 4Н „М, 0 S, 2Н С I (молекулярный вес аминокислоты 280,396; + 2 HCI = 353, 326 );

Вычислено,Ъ: С 45,58; Н 6,28;

N 7 93; С! 20 07! ;5 9,07.

Найдено,%: С 46,18; Н 6,37;

N 7 47; Cl 19,31; S 8,28.

IIIс. Альфа-амино-4-меркапто-1фенил-4-пиперидинуксусная кислота (дихлоргидрат ).

Нагревают с обратнь:м холодильником при 110 С в течение 4 ч раствор

111 r этил-8-фенил-1-тиа-3,8-риазаспиро!.4.5)дек-2-ен-,4-карбоксилата, полученного согласно разделу

II6, в 4 л 6 н. соляной кислоты, обесцвечивают полученный раствор активирсеанным углем и выпаривают досуха. Остатки воды удаляют путем обработки в. 2 л бензола и 1 л изопропилового спирта. Остаток извлекают

1 л эфира, отфильтровывают кристаллы и сушат их, получая 109,2 r дихлоргидрата альфа-амино-4-меркапто1-фенил-4-пиперидинуксусной кислоты.

Выход 64% (для последовательных стадий I I в и I I I c ), т пл. 198 200 C (с разложением ).

ИК-спектр (КВ ): 1725 см (СО );

745 см (фенил ).

Элементный анализ для Q gg N

2НС! (молекулярный вес 339,29 ):

Вычислено,Ъ: С 46,02; Н 5„97;

И 8,26у.С! 20,90., Найдено,Ъ: С 43,6; Н 6,15;

N 7,60; С I 20,63.

Пример 1. Получение 6-аиипоI спиро пенам-2, 4 — пип :ритин — 3-к арбоновых кислот.

999975

Стадия .1.

1. 1 трет-Бутил-4-карбокси-8-метилальфа-фталимидо-1-тиа-З, 8-диаз аспиро (4.5)декан-2-ацетат (гамма - изомер ).

К раствору 166,9 r (0,57 моль ) трет-бутил-2-формил.-2-фталимндоацетата в 1150 мл этанола, предварительно нагретому до 60 С, добавляют раствор 160 r (0,57 моль ) дихлоргидрата альфа-амина-4-меркапто-1метил-4-пиперидинуксусной кислоты и

235,6 г (1,73 моль ) ацетата натрия

{сокристаллизованного с тремя молекулами воды ), растворенного в

1150 мл воды. Реакционную смесь пере. мешивают в течение IlpHMepHo 10 мин f5 и оставляют стоять на 24 ч. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат.

Получают 223 г гамма-изомера третбутил-4-карбокси-8-метил-альфа-фталимидо-1-тиа-3, 8-диазаспиро 4.5)де- g(} кан-2-ацетата, выход 81%, т.пл. 276278 С (c разложением).

ИК-спектр (KBJ) г 3290 см (NH ).

Элементный анализ для С25Н29 N30 6S (молекулярный вес 475,575 ):

Вычислено,Ъ: С 58,09„ Н 6,15;

М 8,84; S 6,74.

Найдено,Ъ: С 58,19; Н 6,20;

М 8 48; S б 71.

1.2. трет-Бутил-8-бензил-4-карбокси-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8диазаспиро14.5}декан-2-ацетат (гаьв аизомер ).

Способ получения аналогичен описанному в разделе 1.1, однако исхо- дят из соответствующего количества дихлоргидрата альфа-амина-1-бензил4-меркапто-4-пиперидинуксусной кислоты. Выход составляет 72% (2 порции ). Маточные воды из первой порции экстрагивают бензолом и. кристаллизуют остаток, образующийся после выпаривания из этилацетата, т.пл. 208-209 Со (с разложением).

ИК-спектр (КВг или СНС1 }:3300 см

{МН ). 45

Элементный анализ для С2 Н М 06S (молекулярный вес 551,673 )

Вычислено,Ъ: С 63,12; Н 6,02;

М 7 61; S 5 81.

Найдено,Ъ: С б0,92; Н 6,0бу

И 7180 S 5юб2 °

1.3. трет-Бутил-4-карбокси-8фенил-альфа-фталимидо-1-тиа-3 8диаэ аапиро(4, 5) декан-ацетат (гаммаизомер ). 55

Данное соединение получают согласно способу, описанному в разделе

1.1, однако при этом исходят из соответствующего количества дихлоргидрата альфа-амино-1-фенил-4-меркапто-4-пиперидинуксусной кислоты.

6О

Полученный продукт промывают последовательно водой, ледяным этанолом и эфиром, выход 68%, т,.пл. 211-21/С.

ИК-спектр (KB1 ): 3270 см "(ИН };

1710 см "(карбокаил ). 65

Спектр ЯМР (ДМСО-TNC ): 4Н (Фталильные } аинглет 8,0 ппм," 5Н(фенильные ) мультнплет 7,4-6,6 ппм1 Н-альфа дублет 5,2 ппм; 10Й (пиперидиновые +

Н2 + H4 ) мультиплет 1,5-4,0 ппм1

9Н (трет-бутильные ) синглет 1,4 ппм

Н-альфа и Н 2 спаренные, 3=8,3 Гц.

Стадия 2.

2.1. трет-Бутил-4-карбокси-8-метил-альфа-фталимидо-1-тиа3,8-диаэаспиро(4,5)декан-2-ацетат (альфа-изомер ).

В течение 24 ч нагревают при кипении с обратным холодильником

183,9 r (0,38 моль ) гамма-изомера, полученного согласно разделу 1.1, в 920 мл пиридина. Полученный раствор фильтруют при нагревании, промывают осадок пиридином и затем этиловым эфиром, после чего сушат его. После

8 ч осушки в глубоком вакууме при

140 С получают первую порцию 110 r (29,9Ъ ) альфа-изомера, имеющего т.пл. 278-280 С (c разложением).

Пнридиновый фильтрат концентрируют таким образом, что остается примерно 5 мл пиридина на 1 r продукта, и повторяют те же,операции. После пяти последовательно повторяевь1х операций получают желаемый альфа-иэомер с выходом 91,1%.

ИН-спектр (KBp ): 3340 см (МН }.

Элементный анализ длч С Н,2 И 06 5 (молекулярный вес 475,575 ):

Вычислено,Ъ: С 58 09; Н 6 15 ;

М 8,84; 5 6,74.

Найдено, В: С 57,28; Н 6,08;

М 8 73; S б 72.

2.2. трет-Бутил-8-бензил-4-карбокси-альфа-фталкмидо-1-тиа-3,8диазаспиро 4.5 декан-2-ацетат {аль- . фа-изомер ).

В течение б ч нагревают с обратным холодильником 123 г гамма-изомера, полученного согласно разделу

1.2, в 2 л диэтилаьына, после чего оставляют реакционную смесь стоять на ночь. Реакционную смесь затем фильтруют, промывают осадок небольшим.количеством диэтиламина, после чего этиловым эфиром. Осадок сушат и получают 103,9 r желаемого альфаизомера, выход 84,5%, т.пл. 230232ОС (с разложением ).

HK-апекъу (KB1" ):3348 см " (NH ).

Спектр ЯМР (CDC1>-ТМС):Н, дублет

4,2 ппм; спаренный с Н (амина), 3=12,5 Гц (спаривание сопротивляется при обработке 0 0).

Маса-спектр: М+ м/е = 551.

Эле енй анализ для С29НЗЗМ3065 (молекулярный вес 551,673):

Вычислено,Ъ: С 63,12; Н б;02;

М 7,61;

Найдено,4: С 63,35; Н 6,99;

М 7,83.

2.3. трет-Бутил-4-карбокси-8фенил-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8-ди999975

3=13 3 1 ; 37 " "ÑÍ

2 синглет а аспиро 4.5)декан-2-ацетат (альфаизомер ).

127 r (0,,236 моль ) гамма-изомера, полученного согласно разделу

1.3, нагревают в атмосфере азота при 100 С в течение 8 ч в 700 мл пиридина. Полученный раствор оставляют стоять в течение 2 сут в холодильнике, причем кристаллизуется альфаизомер. Его отфильтровывают, промывают несколькими порциями смеси ле- 10 дяных ацетона с гексаном (2:8 ), после чего промывают чистым гексаном. Таким способом получают 25 г желаемого альфа-изомера.

Так же как описано в разделе 2.1, 15 указанные операции могут повторяться несколько раз с целью достижения более высокого выхода альфа-изомера, т.пл. 229-230ОС (с разложением)..

ИК-спектр (КВГ ): 3325 см (NH ).

Элементный анализ для С29Нэ И 065 (молекулярный вес 537,62 ):

Вычислено,%: С 62,55; Н 5,81;

N 7,82.

Найдено, %: С 61,47; Н 5,72; 25

N 7,63.

Стадия 3.

3.1. трет-Бутил-4-бензилоксикарбонил-8-метил-альфа-фталимидо-1тиа-3,8-диазаспиро(4.5)декан-2-ацетат.

Суспензию 100 r (0,21 моль ) альфа-из омера трет-бутил-4-карбокси-8метил- an ьфа-фт алимидо-1-ти а- 3, 8-диаэаспиро 4. 5)декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 2.1, в

1,5 л хлороформа нагревают при кипении с обратным холодильником, после чего медленно вводят при тщательном перемешивании 0,41 M раствор 40 диазофенилметана в хлороформе (примерно 40%-ный избыток для достижения практически полной этерификации ).

:После стояния реакционной смеси в течение ночи избыток диазофенилметана 45 разлага1от в результате добавления муравьиной кислоты и промывают полученный раствор водным насыщенным раст. вором кислого карбоната натрия. Органическую фазу сушат над безводным 50 сульфатом наптрия и затем выпаривают дОсуха. После кристаллизации иэ ацетонитрила получают 94,6 г третбутил-4-бензилоксикарбонил-8-метилальфа-фталимидо-1-тиа-3 8-диаэаспиро

55 (4.5)декан-2-ацетата с выходом 79,6%, т. пл. 173-175О С.

ИК-спектр (KB}" ):3340 см (NH ).

Тонкослойная хроматография на окиси кремния: одно пятно. 60

Спектр ЯМР (C0Cl - ТМС ):Н. дублет

3,72 ппи, спаренный с Н (амина ), 1=13, 3 Гц.

Элементный анализ для С Н й. 065 (молекулярный вес 565,7 ): 65

Вычислено, %: С 63,70; Н 6, 31;

N 743; S 5р67.

Найдено.%: С 63,62; Н 6,31; и 7,43; S 5,70.

3.2. трет-Бутил-8-бензил-4-бензилоксикарбонил-альфа-фталимидо-1-тиа3,8-диазаопиро14.51декан-2-ацетат.

Способ получения аналогичен описанному в разделе 3.1, однако при этом используют альфа-иэомер третбутил-8-бензил.-4-карбокси-альфа-фталимидо-1-тио- 3, 8-диаз а спи ро 4 . 51декан-2-ацетат, полученный согласно разделу 2.2.

Выход 80%, т.пл. 193-193,5 С (ацетонитрил ).ТонкосЛойная хроматография на окиси кремния:1 пятно.

ИК-спектр (КВГ ):3345 см " (NH )., Спектр ЯМР (CDCI — ТМС ):Н4 дублет

3,78 ппм, спаренный с Нэ амина, "3,45 ппм.

Элементный анализ для С36Н39М 065 (молекулярный вес 641,798 ):

9 6

Вычислено,%: С 67,37; H 6,13;

N 6,55.

Найдено,%: С 66,86; Н 6,07; и 6,48.

3.3. трет-Бутил-4-бенэилоксикарбонил-8-фенил-альфа-Фталимидо-1-тиа3,8-диазаспиро(4.5)декан-2-ацетат.

K 24 r (0,0447 моль ) альфа-изомера трет-бутил-4-карбокси-8-фенил-альфафталимидо-1-тиа-3,8-диаэаспиро 4.5) декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 2.3, имеющегося в, виде раствора в 200 мл М,N --диметилформамида, добавляют 17 г (0,10 моль ) бромистого бензила, растворенного в

20 мл того же растворителя. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в лед, экстрагируют тремя порциями по 500 мл этилацетата и промывают органическую фазу последовательно небольшим количеством воды, водным насыщенным раствором кислого карбоната натрия и вновь небольшим количеством воды.

Сушат и выйаривают досуха. После перекристаллизации из этилацетата получают.18,8 r трет-бутил-4-бенэилоксикарбонил-S-фенил-альфа-Фталимидо-1тиа-3, 8-диаэаспиро(4. 5|декан-2-ацетата с выходом 66%, т.пл. 184-185ОC

ИК-спектр (КВ1 ): 3340 (.NH ); 1735, 1710 (СО ) и 750 см (фенил ).

Элементный анализ для С> Н. N 0 S (молекулярный вес 627,74 ):

Вычислено,%: С 66,96; Е 5,94;

М 6,70.

Йайдено,%: С 67,34; Н 5,76;

М,54, 14

13

999975

Стадия 4.

4.1. трет-Бутил- альфа-амино-4бензилоксикарбонил-8-метил-1-тна3,8-диаэаспнро1.4.5)декан-2-ацетат.

К раствору 113,2 г (0,2 моль ) трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-8метил-альфа-фталимидо-1-тиа-З,д-ди азаспиро (4.5)декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 3.1, в 730 мл диоксана, добавляют

13,4 г гидразингидрата. Спустя 24 ч добавляют еше 6 r гидразингидрата и фильтруют реакционную смесь спустя. еще 24 ч. Смесь выпаривают и остаток растворяют в 1 л бензола и фильтруют спустя 24 ч, после чего, отогнав Ф5 растворитель, пропускают вновь полученный остаток через колонку, заполненную киэельгелем 60-Мерк, исполь-. зуя в качестве элюента смесь бензола с метанолом (9:1 ). Таким способом 70 получают раствор трет-бутил-альфаамино-4-бензилоксикарбонил-8-метил1-тиа-3,8-диаэаспиро(4.51декан-2ацетата, который используется непосредственно на стадии 5.1. 75

4.2. трет-Бутил-альфа-амино-8бенэил-4-бензилоксикарбонил-8-метил-, 1-тиа-3,8-диазаспиро 4.5 декан-2ацетат.

К раствору 42 г (0,065 моль ) . g0 трет-бутил-8-бензил-4-бензилоксикарбонил-альфа-фталимидо-1-тиа-3,8диазаспиро(4.5)-декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 3.2, в

300 мл диоксана, добавляют 8 г (0,155 моль ) гидразингидрата. Реакционную смесь фильтруют спустя 4 сут, выпаривают фильтрат досуха и извлекают остаток 600 мн бензола.

Спустя 24 ч реакционную смесь филь- 40 труют вновь, выпаривают фильтрат досуха и кристаллиэуют остаток из ацетонитрила. Получают трет-бутил-альфа-амино-8-бензил-4-бензилоксикарбонил-1тиа-3,8-диазаспнро14.5 декан-2-аце- 45 тат с выходом 803, т.пл. 140-141 С.

ИК-спектр (КВ1): 3340 см "(NH ).

Масс-спектр: N+ м/е = 511, (М + Н) м/е = 512.

Элемен и анализ-для С29Н., й. О 5 (молекулярный вес 511,694 ):

Вычислено,В: С 67,72; Н 7,.28, и 8,21.

Йайдено,В: С 66,34; Н 7,20;

N 8,26.

4,3. трет-Бутил-альфа-,амино-4бенэилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа3,8-диазаспиро(4.5)декан-2-ацетат.

18,6 r (0,03 моль ) трет-бутил-4бензилоксикарбонил-8-фенил-альфафталимидо-1-тиа-3,8-диаэаспиро(,4.5) декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 3 ° 3, диспергируют в виде суспензии в 50 мл и й-диметилформамида. К суспензии добавляют по каплям при О С в атмосфере азота 65 раствор, содержащий 2 г (0,04 моль ) гидраэингидрата в 20 мп и й-диметилформамида. Температуру доводят до комнатной и перемешивают реакицонную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают снова до О С и медленно нейтрализуют ее введением

33,75 мп 1 н.раствора соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего реакционная смесь твердеет в массе, добавляют

300 мл воды и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток растирают с эфиром, фильтруют и осадок промывают эфиром. Таким способом выделяют 12,8 г трет-бутил-альфа-амино4-бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиаЗ д-диазаспиро1.4.5) декан-2-ацетата с выходом 86,7%, т.пл . 167-168 С (с разложением ) .

ИК-спектр {KBr ): 3480, 3425 (МН );

1720 (СО ) и 760 см 1(фенил ).

Элементный анализ для С 7 Н и О+5, (молекулярный вес 497,64 ):

Вычислено,В: С 65,16; Н. 7,09;

N 8,44.

Йайдено, 11: С 63,92; Н 7,10; и 8,83.

Стадия 5.

5.1. Альфа-амино-4-бэнзилоксикарбонил-д-метил-1-тиа-3,8-диазаспиро(4.51декан-2-уксусная кислота (дихлоргидрат ) ..

После выпаривания раствора третбутил-альфа- амино-4-бенэилоксикарбонил-8-метит1-1-тиа-3,8-диазаспиро".

14.51декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 4.1, остаток растворя-. ют в 1 л нитрометана и охлаждают полученный раствор дЬ . О С, пропуская при этом ток газообразного HCl в течение 1,5 ч. Продукт оставляют в течение 2 ч при О С, после выпа1 ривают избыток растворителя и Н С 1 в вакууме при 30 С, заменяя нитрометан на изопропиловый спирт. Осадок фильтруют, сушат и получают в результате

40,2 г дихлогидрата альфа-амино-41 бензилоксикарбонил-8-метил-1-тиа-3,8диазаспиро 4.5)декан-2-уксусной кис- лоты с выходом 44,4%, т.пл. 171-17/С.

Масс-cndmp.: отсутствие М+, наличие М-44 (СО ): м/е = 335.

Элементный анализ для Qy HygN>0< 5. . 2НС 1 (молекулярный вес кислоты 379, 488; дихлоргидрата 452, 418 ):

Вычислено, %: С 47,79; Н 6,02;

N 9,29; 5 7,09; Сl 15,67.

Йайдено, %: С 46,01; Н 5,97; и 9,09; 5 б,, 82; ;C 1 15, 44 ..

5.2. Альфа-амино-8-бензил-4-бензилоксикарбонил-1-тиа-3,8-диазаспи ро(4.5)декан-2-уксусная кислота (дихлоргидрат ).

999975

Способ получения аналогичен описанному в разделе 5.1, однако остаток извлекают б нзолом вместо изопропилового спирта. Таким способом получают 56,5 r дихлоргидрата требуемой кислоты с выходом 91,1%, т.пл. около 175О С (разложение ).

Спектр ЯМР (С 0С 1 - TMC ): НООС-CHi дублет 5,25 ппм; Н дублет 4,08 ппм;

Н, синглет 3,65 ппм.

Элементный анализ для,С Н д N>04S

2НС1 (молекулярный нес кислоты 455,586 дихлоргидрата 528, 516 ):

Вычислено, %: С 54, 54; Н 5, 91;

N 7,95; С! 13,41.

Йайдено,%: С 52,36; Н 5,97; и 7,57; С!" 13,19.

5.3. Альфа-амино-4-бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро(4.5)декан-2-уксусная кислота (дихлоргидрат ) ..

Ток газообразного Н С 1 пропускают через суспензию 11 г (0,0206 моль ) трет- бутил- альфа- амин о- 4- бен з ил ок сикарбонил-8-фенил-1-тиа-3, 8-диазаспиро(4.5)декан-2-ацетата, полученного согласно разделу 4.3, в 200 мл нитрометана. Спустя 1 ч получают практически прозрачный раствор, который фильтруют через гифлосель (hyflосеl) и выпаривают растноритель досуха.

Остаток извлекают эфиром, фильтруют и промывают эфиром. Получают 9,4 г дихлоргидрата альфа-амино-4-бензилоксикарбонил-8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспиро(4.5)декан-2-уксусной кислоты с выходом 95,5Ъ, т.пл. 164-167ОС (с разложением ).

HK-спектр (KB!" )т 1730 (CO ); . 755 (фенил ), Элементный анализ для +y Н Nз04S

2H C l (молекулярный нес 514, 54 ):

Вычислено,Ъ: С 53,69; Н 5,68;

Ч 8,17; С l 13,78.

Йайдено,Ъ: С 51,55; Н 5,83;

И 7,84; Сl 12,92.

Стадия 6.

6.1. 4-Бензилоксикарбонил-8-метил-альфа-тритиламино-1-тиа-3,8диазаспиро(4.5)декан-2-уксусная кислота.

В суспензию в 1,2 л дихлорметана, охлажденного до -10 С, переводят 53,91 r (0,118 моль ) дихлоргидрата альфа-амийо-4-бенэилоксикарбонил-8-метил-1-тиа-3,8-диазаспиро(4.5) декан-2-уксусной кислоты, полученной согласно разделу 5.1; и 98,I r (0,354 моль ) хлористого тритила, после чего медленно обрабатывают полученную суспензию в течение 0,5 ч

95,5 r триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение 2-3 ч при 0 С, после чего оставляют ее на ночь при комнатной температуре.

После фильтрования, промывки водой и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривают в вакууме, переводят остаток после выпаривания в суспензию в изолролиловом спирте и перемешивают механической мешалкой в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтруют и сушат отфильтрованный твердый остаток, получая

88 г 4-бенэил-оксикарбонил-8-метилальфа:-тритиламино-1-тиа-3,8-диазаспиро(4.5)декан-2-уксусной кислоты, которая содержит .н качестве примеси

1О трифенилметанол. Полученный продукт используют на следующей стадии (7.1 ) непосредственно без очистки.

6.2. 8-Бенэил-4-бензилоксикарбонил-альфа-тритиламино-1-тиа-3,8-ди-!

5 азаспиро(4.5 декан -2-уксусная кислота.

Получают согласно способу, описанному в разделе 6,1, но исходят из дихлоргидрата альфа-амино-8-бензил4- бензилоксикарбонил-1-тиа- 3, 8-диазаспиро (4. 5)декан-2-уксусной- кислоты, полученной согласно разделу 5.2.

Получают 80 г желаемой кислоты, содержащей в качестве примеси трифенилметанол. Этот продукт используют непосредственно без очистки на следующей стадии (7 . 2 ). T .ïë . 148-149 С . р6.3.)4-Бензилоксикарбонил-8-фенилальфа-тритиламино-1-тиа-3,8-диазаспиЗ0 ро (4. 5) декан-2-уксусная кислота.

9,1 г .(0,0177 моль ) дихлсргидрата альфа-амино-4-бензил-оксикарбонил-8-фенил-1-тиа-3,8-диазаспира

) 4.5)декан-2-уксусной кислоты, по лученной согласно разделу 5.3, переводят в суспенэию н 150 мл дихлорметана. Полученную суспензию охлаждают до -20 С и добавляют к ней сразу 18,6 г (0,0668 моль ) хлористого тритила. Эту суспенэию мед40 ленно обрабатывают (и течение 1 ч ), поддерживая при этом -20 С, 17,6 г. (0,17 воль ) триэтиламина .н 100 ы= дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при темпераD

45 туре от -10 до -20 С, после чего оставляют н течение ночи в холодильнике. Затем реакционную смесь выливают н смесь воды со льдом (рН римерно 11 ) и нейтрализуют ее до зна50 чения рН 6 в результате добавления

85%-ной фосфорной кислоты. Водную фазу трижды экстрагируют 100 мл дихлорметана, экстракты промывают нодой и сушат над сульфатом натрия.

Выпаривают в глубоком накууме досуха при нагревании на водяной бане до 20-25О С.

Полученная 4-бензилоксикарбоннл-8фенил-альфа-тритиламино-1-тиа-3, 8диазаспиро(4. 5)декан-2-уксусная кислота используется без специаль ной очистки на следующей стадии (7.3 ).

Стадия 7.

7.1. Бензил-1 -метил-6-тритиламино-спиро(пенам-2,4 -пиперидин"1-365 карбоксилат.

999975

Смесь 88 r 4-бензилоксикарбонил-8метил- альфа-три тиламино-1-ти а- 3, 8диазаспиро(4.5)декан- 2-уксусной кислоты, полученной согласно разделу 6.1, и 88 г диизопропилкарбодиимида в 300 мл хлороформа оставляют при комнатной температуре на 3 недели.

После фильтрования и выпаривания растворителя и избытка реагентов в вакууме остаток пропускают через колонку, заполненную Кизельгелом 10

60-Мерк, используя хлороформ в качестве элюента. После двух циклов пропускания через колонку получают

25,2 желаемого соединения, загрязненного 1,3-диизопропилмочевиной. 15

После объединения элюированных растворов и их концентрирования досуха получают бензил-1-метил-б-тритиламино-спиро пенам-2,4»-пиперидин7-3карбоксилат, выход 35%. 20

ИК-спектр (KB} ): 3342 (NH ); 1785 (беталактам ) и 1745 см (сложный эфир ).

Спектр ЯМР (СНС I — ТМС ): СН

Э 2 синглет 5,12 ппм; Н синглет 4,60 ппм, 25

Н> дублет 4,35 ппм; Н дублет.

4,43 ппм; Н и Н6 спаренные = 4,1 Гц.

Масс-спектр: M м/е = 603.

7.2. Бензил-1 -бензил-б-тритилf амино-спиро (пенам-2, 4 -пиперидин -3-карбоксилат.

Реакцию между 8-бензил-4-бензил-. окслкарбонил-альфа-тритиламино-1-тиа3, 8-диазаспиро (4. 57 декан-2-уксусной кислотой, полученной согласно разде- 35 лу 6.2, и динзопропилкарбодиимидом (80 г ), можно проводить в 400 м хлороформа, дихлорметане или в смеси нитрометана и хлороформа, либо выдерживая реакционную смесь при 40 комнатной температуре в течение 4 недель, либо проводя реакцию при повышенной температуре (50 С ) в течение 12 ч. Как в одном случае, так и в другом отделяют Фильтрованием обра- 45 зовавшуюся 1,3-диизопропилмочевину, выпаривают растворитель и избыток реагентов и пропускают остаток через колонку, наполненную Кизельгелем

60-Мерк, используя в качестве элюента хлороформ. В результате проведения всех указанных операций в обоих случаях получают бензил-1 -бензил-бI тритиламина-спиро пенам-,2, 4 }-пиперидин„ -З-карбоксилат, кристаллизую.щийся из эфира с выходом 25-40%, т.пл. 191-192 C (ацетонитрил).

ИК-спектр (КВ»" ) а 3320 (йН );

1790 (бета-лактам ) и 1750 см (сложный эфир ).

Спектр ЯМР (СОС15 — ТМС):

-СОО-СН синглет 5,50 ппм»

2 Ж-СН . синглет 4,12 ппм; б5

Н > синглет 4, 50 ппм; Н дублет

4,32 ппм; Н дублет 4,39; Н и ,Н6 спаренные Э =4 Гц.

Масс-спектр: М+ и/е = 679.

Элементный анализ для С4» Н,»» N О, S (молекулярный вес 679,891):

Вычислено,Ъ: С 75,92; Н 6,08;

N 6,18; S 4,71.

Найдено,Ъ: С 78,00; Н 6,01;

N 6,56; S 4,39.

7.3. Бензил-1-фенил-б-тритиламиноспиро(пенам-2,4 -пиперидин1-3-карбоксилат.

К 32 r 4-бензилоксикарбонил-8фенил-альФа-тритиламино-1-тиа-3,8диаз аспиро(4. 5) декан-2-уксусной кислоты (неочищенной, полученной на этапе 6 ° 3), переведенной в суспензию в 150 мя безводного ниорометана добавляют по каплям раствор 10 r (0,079 моль) диизопропилкарбодиимида в 50 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи, после чего растворитель выпаривают в вакууме при нагревании при помощи водяной бани до 25 C . Остаток после промывания его гексаном хроматографируют на колонке, наполненной двуокисью кремния (элюенты бензол, затем хлороформ).

Получают 7,74 г бензил-1 -фенил-6-* тритиламино-спиро(пенам-2, 4 -пиперидин)-3-карбоксилата с выходом 61% (для двух последовательных стадий

6. 3 и 7. 3), т. пл. 200-201 С.

HK-спектр (КВГ): 1775 (CO беталактама) и 1745 см (сложный эфир) .

Элементный анализ для С Н N 0 5 (молекулярный вес 665,82):

Вычислено, %:,.С 75,76; Н 5,90;

N 6,31.

Найдено,В: С 76,74; Н 5,82;

N 6,30.

Стадия 8.

8. 1. Ди-п-толуолсульфонат бензил6-амино-1 -метил-спиро пенам-2, 4

I пиперидин7-3-карбоксилата. .I

Смесь 16 г (0,0266 моль) бензил-)метил-6-тритиламино-спиро(йенам -2,4 пиперидинg-3-карбоксилата, полученного согласно разделу 7.1,и 10,12 г (0,053 моль) п-толуол сульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч в 160 мп ацетона. Лосле фильтрования и сушки получают 15 r (выход 79,9%) желаемого продукта, т.пл. 182-18 f С.

ИК-спектр (KBr):2930 (МН3);

1794 (бета-лактам) и 1745 см"1 сложный эфир).

Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС): Н синглет

4,98 ппм» Н дублет 5,18 ппм;. Н дублет 5,57 ппм; Н и } спаренные, 3=4,1 Гц.

Элементный анализ для С Н 9Мэ0 5> (молекулярный вес основания 361,472» соли 0 705,886):

9ч99 75

Вычислено,Ъ: С 54,45; Н 5,57;

N 5,95; S 13,62.

Найдено, Ъ: С 54,12; Н 5,54; и 5,98; 5 13,46.

8.2. Ди-и-толуолсульфонат бензилб-амино-1 -бензил-спиро (пенам-2,4 ! пиперидин)-3-карбоксилата.

18,7 г (0,027 моль) бензил-1 -бензил-б-тритиламино-спиро(пенам-2,4 — пиперидин)-3-карбоксилата, полученного согласно разделу 7.2, перемешивают при комнатной температуре с

10,3 г и-толуолсульфоновой кислоты в

100 мл ацетона. Спустя 5 ч реакционную смесь фильтруют и сушат остаток.

Выход 80Ъ, т.пл. около 158 С (с.раз- 15 ложением).

ИК-спектр (КВ!"):1790 (бета-лактам) и 1740 см (сложный эфир).

Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС): N- сн 20 синглет 4, 38 ппм; Н> синглет 4, 55 ппм;

f — СООСН / 3 синглет 5,20 ппм; Н ду-

I блет 5, 20 ппм; Нб дублет 5, 56 ппм>

Н и Нб спаренные, =5,3 Гц.

Масс-спектр: отсутствие М

-сн, / м/e = 381: м/е = 172:

40 элементный анализ для с 4н 7 N>0>s

2С7 Н!!0 5 (молекулярный вес основания 437,570; соли 781,984):

Вычислено,Ъ: С 58,37; H 5,54;

Найдено, Ъ: С 57,78; Н 5,69; и 5,37; 5 11,92.

8.3. Ди-и-толуолсульфонат бензилб-амино-1 -фенил-спиро(пенам-2,4 ! пиперидин)-3-карбоксилата. !

Смесь 1,33 г (0,002 моль) бензил1 -фенил-б-тритиламино-спиро(пенам2,4 -пиперидин) †-карбоксилата, полученного согласно разделу 7.3, и

0,76 г и-толуолсульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре в 10 мл ацетона в течение б ч.

После фильтрования и осушки получают

1,40 г ди-п-толуолсульфоната бензил-. !

6-амино-1 -фенил-спиро(пенам-2,4 ".пиперидин)-3-карбоксилата с выходом, 60

92Ъ, т.пл. 168-169 С (с разложением).

ИК-спектр (КВг):< 1785 (СО беталактама) и 1732 см (сложный эФир).

Элементный анализ для С 7 Н4л 0q 5 (молекулярный вес соли 767,92): 65

Вычислено, Ъ: С 57,87; N 5, 38;

N 5,47.

Найдено, Ъ: С 57,49; Н 5,54;

N 5,19.

Стадия 9.

9.1. Ди-п-толуолсульфонат 6-аминоt t

1 -метил-спиро пенам-2,4 -пиперидин

3-карбоновой кислоты.

Раствор 2,5 r (0,00354 моль) гни-толуолсульфоната бензил-б-амино-1метил-спиро(пенам-2,4-пиперидип) †3карбоксилата, полученного согласно разделу 8.1, в 1,5 л этилового спирта подвергают гидрогенолизу в аппарате Парра при давлении водорода

3,2 кг/см -, в присутствии 2 r палладия на активированном угле (10Ъ палладия) . Спустя 90 мин после начала процесса реакционную смесь фильтруют, выпаривают фильтрат досуха и лиофилизируют в 600 мл воды. Получают 1,8 г ди-и-толуолсульфоната б-амино- 1! -метил-спиро пенам-2,4 -пиперидин3-3I карбоновой кислоты с выходом 83Ъ, т.пл. около 155-160 С (начало разложения) .

ИК-спектр (I;Br ): 2920 (N H> );

1795 (бета-лактам) и 1730 см (карбоксил) .

Спектр SIMP (0 0 — ДСС): Н дублет

Б

5, 15 ппм; Нg дублет 5, 70 ппм; Н - и

Н спаренные, =4,1 Гц.

Элементный анализ для С Н ;,Н О S (молекулярный вес кислоты 271 355; соли 615, 769):

Вычислено,Ъ: С 48,76; Н 5,40„. и 6,82; S 15,62.

Найдено, Ъ: С 44,71; Н 5,86; и 6,07; 5 14,27.

9.2. Ди-п-толуолсульфонат-.б-амико1 -бензил-спиро(пенам-2,4 -пиперид!н)

3-карбоновой кислоты.

Способ получения аналогичен описанному в 9.1, но исходят при этом из ди-и-толуолсульфоната бензил-бамино-1 -бензил-спиро) пенам-2,4 -пиI 1 перидин -3-карбоксилата с выходом

67,4Ъ, т.пл. 115-120ОС (разложение).

ИК- спектр (КВ ):2930 (йН );

1790 (бета-лактам) и 1735 см (карл боксил).

СПектр MP (ДМСО-ТМС) Элементный анализ для

2С Н,0 5 (молекулярный ты 347,445; соли 691,859

Вычислено,Ъ: С 53,80;

N 6,07.

Йайдено,Ъ: C 55?,05; Н

N 6,00.

С 17 . 7 0 5 вес !

Н 5,39;

5 6 синглет 4,4 ппм; Н3 синглет

4,67 ппм; Н дублет 5,15 ппм; Н дублет 5,53,Н и Н спаренные, З =4,7 Гц.

22

21

999975

9(3. Дн-и-толуолсульфонат-б-амино-1 -фенил-спиро(пенам-2, 4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты.

Гидрогенолиз проводят согласно способу, описанному в разделе 9.1, исходя из ди-п-толуолсульфоната бен- 5

I ( зил-б-амино-1 -фенил-спиро (пенам-2, 4 - пиперидин(-3-карбоксилата. Выход 38Ъ, т.пл. 228-230 С (с разложением).

ИК-спектр (КВ1 ):1785 см (СО беталактама). 10

Спектр ЯМР (ДМСО-ТМС): Н синглет

4,67 ппм; Н дублет 5,13 ппм1 Н ду3 блет 5,53 ппм; Н5 и Нб спаренные, 3=4,4 Гц.

Элементный анализ для С1ОН и 0 53 (молекулярные вес соли 677,80):

Вычислено, %: С 5 3, 16; Н 5, 20;

N 6,20, Найдено,%: С 48,88; Н 4,92; и 6,02.

Пример 2. Получение соединения, аналогичного пенициллину G.

2.1. Бензил-1-метил-б- 2-(фенилацетамидо)-спиро)пенам-2, 4 -пипериI ди н — 3- к ар бок сил ат, Получают свободное основание из его соли-ди-п-толуолсульфоната бен1 эил-6-амино-1 -метил-спиро(пенам-2, 4(-пиперидин)-3-карбоксилата (8,5 r

0,012 моль), указанного в разделе

1.8, в результате растворения в

200 мп дихлорметана и добавления

2,44 г (0,024 моль) триэтиламина, после чего охлаждают раствор до

-10 С и обрабатывают .одновременно раствором 1,86 г (0,012 моль) фенилацетилхлорида в 40 мп дихлорметана и раствором 1,24 r (0,012 моль) триэтиламина в 40 мл дихлорметана. Продолжительность ввода реагентов примерно 1 ч. 40

Перемешивание продолжают в течение 2 ч, причем температура повышается до 0 С, после чего раствор промывают последовательно водой, насы- . щенным раствором кислого карбоната 45 натрия и снова водой. После выпаривания.досуха получают 4,4 r бензил1 -метил-б-(2-фенилацетамидо)-спиро ! (пенам-2, 4 -пиперидин -3-карбоксилата с выходом 76,2%, т.пл. 124-125 С. 50

ИК-спектр (KBr) ç3318 (МН)1

1670 (амид); 1800 (бета-лактам);

1740 (сложный эфир); 690 и 740 см (монозамещенный фенил).

Спектр ЯМР (СОСУ- ТМС): Н у синглет 4,52 ппм; Н дублет 5,47 ппм;

Н g д у б6Jл(еeт T 55,65 ппм; Нб и Нб спаренные, 3=4;1 Гц.

Масс-спектр: M м/е = 479.

Ф

2,2. 1 -Метил-б-(2-фенилацетамидо)спиро(пенам-2,4 -пиперидин -3-карбоновая кислота, Рартвор 4,4 r (0,091 моль) бенэил-1 -метил-б-(2-фенилацетамидо)спнро1™енам-2, 4 -пиперидин)-3-карбоксилата, полученного согласно раэ- 4l5 делу 2 ° 1, в 800 мп этилового спирта подвергают гидрогенолнзу в аппарате

Парра в течение 1 ч при давлении водорода 3,2 кг/см в присутствии

4,4 rпалладия на активированном угле (10% палладия). Реакционную смесь фильтруют и обрабатывают осадок в

1,5 л смеси метилового спирта с водой (9:1) в течение 1 ч. После выпаривания фильтрата досуха получают

1,6 г 1 -метил-б-(2-фенилацетамидо)спиро(пенам-2,4 -пиперидин)-3-карбоновой кислоты с выходом 44,8%, т.пл. 189-190 С (с разложением).

ИК-спектр (КВУ):1770 см- (бета- лактам).

Масс-спектр: М вЂ” 44 (C0 ) м/е=345.

Элементный анализ для С(Н Н 045 (молекулярный вес 389,483):

Вычислено,Ъ: С 58,59;) Н 5,95; и 10 78; 5 8 23.

Найдено, Ъг С 56 7; Н 6 1;

N 10,20; 5 -7,20.

Формула изобретения

Способ получения 6-амино-спиро fhe! нам-2, 4 -пиперидин) -3-карбоновых кислот или их сложных бенэиловых эфи. ров формулы

-a ® где й1 — атом водорода или бензил;

R - метил, фенил или бензил, отличающийся тем, что трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетат, формулы

О н, р и

0 0- Фее t. сФRll вводят во взаимодействие с альфа-амино-4-меркапто-4-пиперидин-уксусной

<ислотой формулы где R> имеет указанные значения, (в водно-спиртовом растворе в присут ствии ацетата натрия при 50-75 С, по" лученный гамма-и омер трет-бубнил-4карбокси-альфа-фталимидо-1-тиа-3, 8« диаз аспиро1.4. 5 )декан-2-ацетата формулы

О и 0- -а (Ъ /åI

Ъ-сн .

lt . I

0,в" %

999975

0 к-сн

Й Д

0 0 0- t er t. C Hi(1.-С -.2 г

Ж-CH ! 1

К С О

0-а / н с, 2

M-СЯ (1

НК

СН

g О-tert. С(,Яр

// i (, 8 "C х-В -2НП ми уу / 1

СН" С (— / И1Фi н =0

О ОЯ С=о

О-СО2

Составитель 3. Латыпова

Редактор Г. Безвершенко Техред Т.Фанта

Корректор И. Ватрушкнна

Заказ 1185/80 Тираж 416

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, москва, Ж-35, Раушская паб., д.4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, Ул. Проектная, 4 где Re имеет укаэанные значения, зпимеризуют в альфа-иэомер путем нагревания в пиридине или диэтиламине при температуре кипения растворителя, полученный альфа-иэомер вводят во взаимодействие с диаэофенилметаном или бензилгалогенидом в полярном апротонном растворителе при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, полученный трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-альфа-фталимидо-1-тиа3,8-диазоспироГ4.5> декан-2-ацетат формулы где R имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с гидразином в диметилформамиде или диоксане при 0-20 С, полученный трет-бутилальфа-амино-4-бензилоксикарбонил-1тиа-3,8-диазэспиро (4.5)декан-2-ацетат формулы где R имеет указанные значения, обрабатывают газообразным хлористым водородом в нитрометане при 0-20 С, о полученный дигидрохлорид альфа-амино-4-бенэилоксикарбонил-1-тиа-3, 8диазаспиро14. 5)декан-2-уксусной кислоты формулы где А< имеет указанные значения, в дихлорметановом или хлороформном растворе вводят во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в присутствии акцептора кислоты при температуре от -20 до 0 С, полученную 4-бензилг

oR си к ар бонил- ал ьфа- три фенплметил амино-1-тиа-3, 8-диазаспиро 4 . 5 декан2-уксусную кислоту формулы

1 (c g в,С-зщ H S -C

10 о-, где Rg имеет укаэанные значения, подвергают циклизации обработкой карбодиимидом в среде по крайней мере одного растворителя, выбираемого из хлороформа, дихлорметана и нитрометана, при 20-50 С, полученный бен-. зил-6-трифенилметиламино-спиро пенамЛ

2,4 -пиперидин1-3-карбоксилат. формуi С Ц ),ЬС-ЮН-С- С С. -Н2 б 5З

25 - Ю

0-СН где R имеет указанные значения, обрабатывают п-толуолсульфокислотой в ацетоне.и в случае необходимости для получения соединения формулы I, в которой R - атом водорода, полученный ди-п-толуолсульфонат бензил-6амино-спиро пенам-2,4 -пиперидин -3( карбоксилата формулы

Н

8 Г 2 -с — с С и-ц, 2(.-»

i l c

4О

//

О C-О

2 где R< имеет укаэанные значения;

45 р- TS п-толуолсульфокислота, подвергают гидрогенолизу в спиртовой среде с помощью палладиевого катализатора под давлением водорода 2

4 кг/смг и выделяют целевой продукт

5О в виде свободной кислоты или ее сложного бензилового эфира.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 786902, кл. С 07 О 499/82, 1977.