Способ получения производных 6-амино- 2,3,5,6- тетрагидроспиро пенам-2,44н (тио)пиран -3-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

"/унт б„ л есин

" = т Ем Н «и, Оп ИС Ф--7

ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПА Г ЕИ ТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 180178 (21) 2566099/23-04 (23) Приоритет— (32) 18,0177 (51)М. Кл

07 0 499/82//

A 61 К 31/43

Государственный номитет

СССР по делам изобретений и открытий (ЗЗ) Великобритания (3> ) 1906/77

Опубликовано 231280вюллетень Мо 47 («3) УДК 547 . 789.

61 07 (088 8) Дата опубликоБан,.я оп|4ñà.ÿll 231280

Людови c Родригес / iак Леклерк I 115Pp Икман и Эрик KoccBMBH (72) Авторы изобретения

/ 1

Иностран ая о;:ома

"10ЦL aС, д." (Бельгия ) (71} Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-AYiHHO-2, 3, 5, 6—

ТЕТРАГИДРОСПИРО PIEHAМ-2 „4 — (48 ) ТИОПИРАН1-3KAPEOHOBOA КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

СООН

Изобретение относится к способу получения производных пенициллина, / а именно производных 6-амико-2/3,",6/

-тетрагидроспиро (пенам-2, 4 — (4Н ) тиопиран» -3-карбоновой кислоты или их, фармацевтически приемлемых солей.

Известны способы получения различных производных пенициллина, в, частности производных (5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)-пенициллина или их солей ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты соответствующим ацилирующим агентом (1) .

Однако данным способ м нельзя по- 15 лучить спиросоединения в ряду пенициллина.

Цель изобретения - получение новых спиропроизводных в ряду пенициллина, расширяющих ар: †;= .-::I .÷ средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что в способе получения производных 6-аьи/ / / но-2, 3, 5, 6-тетрагидроспиро (пенам-2, 4 - (4Н ) тиопиран) -3-карбоновой кис- 25 лоты формулы где Х вЂ” атом серы или кислорода„или сульфиннл;

R — 2-фенилацетил, 2-амино-2-фенилацетил, 5-метил-3-фенил— — 4-изоксазолкарбонил или 2,6-диметоксибензоил, или их фармацевтически приемлемых

ll / / I солей 6-амино-2,,3,5,6-тетрагидроспиро )пенам-2,4 -(//Н)тиопиран» вЂ” 3-карбоновую кислоту формулы

О COOP где X — атом серы или кислорода, или ее сложный эфир, подвергают взаимодействию с соединением формулы

9 ( где R — имеет указанные вьдпе з начения;

У вЂ” атом галогена или оксигруппа, о о при температуре от — 10 до +10 С в среде, по крайней мере, одного полярного апротонного растворителя в присутствии акцептора кислоты в случае, когда У представляет собой атом галогена, или в присутствии карбодиимнда в случае, когда У представляет собой

791245 гидроксильную группу, и затем, в случае необходимости, полученное производное формулы (Ц, в которой Х— атом серы, переводят в производное формулы (I) в которой Х вЂ” сульфинил, путем окисления, по крайней мере, од ной органической перекисью в среде органического инертного растворителя при температуре от -10 до +10 C, и в случае получения производного 6-амино-2,3,5,6-тетрагидроспиро (пенам- л0

-2,4-(4Н)-тиопиран) — 3-карбоновой кислоты формулы (I) в виде сложного эфира, это соединение превращают .в соответствующую кислоту путем гидрогенолиза в,присутствии, по крайней мере, одного палладиеного катализатора под давлением водорода от 2 до

4 атм и изнлекают полученный продукт в форме свободной кислоты или фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы (j), а также 20 их фармацевтически приемлемые соли применяют в качестве антибактериальных агентов, н качестве диетических добавок в рацион животных и в качестве терапевтических агентов для жи- )5 нотных и даже для людей при лечении инфекционных заболеваний, вызванных

Грам-положительными или Грам-отрицательными бактериями.

Соединения предлагаемого изобретения обладают широким спектром антибактериальной активности как против

Грам-положительных, так и против Грам-отрицательных бактерий, но они являются особенно ценными для борьбы с видами Грам-отрицательных бактерий, производящих бета-лактамазы.

Способ осуществляется следующим образом.

П р и и е р 1. 6-(2-фенилацетамидо) -2,3,5,6- тетрагидроспиро (пенам- 40

-2,4-(4Н)тиопиран J -3-карбоновая киста и ее производные.

1.1.Бензиловый эфир 6 †(2-фенилацетамидо)-2,3,5,6-тетрагидроспиро .пенам-2,4 -(4Н)тиопиран)-3-карбононой кислоты. а) Бензилоный эфир 6-(2-фенилацетамидо)-2,3,5,6-тетрагидроспиро (пенам-2,4-(4Н)пиран) — 3-карбоновой кислоты. 50

К суспензии 1,56 г (0,003 моль) п-толуолсульфоната бензилового эфира б-амино-2, 3, 5, б-тетрагидроспиро (пенам-2, 4 - (4Н ) -пиран1 -3-карбоновой кислоты н 100 мл безводного хлористого метилена прибанляют за один раз при комнатной температуре и при перемешинании 303 мг (0,003 моль) триэтиламина в 10 мл. безводного хлористого метилена. Растворение п-толуолсульфоната прсчсходит мгновенно. Охлаж- 60 дают до температуры от 0 до -5 С и попеременно малыми порциями в течение часа прибавляют 510 мг (0,0033моль) фенилацетилхлорида н 10 мл хлористого .метилена и 335 мг (0,0033 моль, 65 триэтиламина в 10 мл хлористого метилена. Продолжают перемешивание н те- . . чение .2 ч, доводя постепенно до комнатной температуры.

После промывки органической фазы последовательно 1/20 н. соляной кислотой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и последующей сушки над сульфатом натрия, ее выпаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизовынают из этилацетата или из смеси эфира с. гексаном (1:3)

/ получают 1,32 г (выход 94,4%)бензилово го эфира 6 - (2- ф е нил ацет амидо ) —, -2, 3, 5, б -тетрагидроспиро (пенам-2, 4-(4Н)пиран) -3-карбоновой кислоты.

Т.пл. 130 С. Иол. масса 466.

Найдено. Ъ: С 64,70, Н 5,81, и 6,30.

Вычислено, Ъ: С 64,37, Н 5,58, N 6,00.

ИК-спектр (КВr), см : 3240 (NH), 3040, 2940, 2830 (СН и СН ) 1772 (СО-бета-лактам), 1743 (CO сложный эФир), 1635 (CO амид), 725 и 668 (монозамещенный фенил). б) Бензиловый эфир б-(2-фенилацет / / амидо ) -2, 3, 5, б-тетрагидроспиро (пенам-2, 4 - (4Н ) -тиопиран) -3-карбононой кислоты.

Это соединение получают по примеру 1,1.а из и-толуолсульфоната бензилового эфира б-амино-2,3,5,6-тетрагидроспиро (пенам-2,4-(4Н.)-тиопиран) — 3-карбоновой кислоты. Выход составляет 56% после кристаллизации полученного продукта из эфира. T.ïë.

138-141 С.Мол. масса 482.

Найдено, В: С 62,01, Н 5,45, N 5,80.

С.„.НЛЬН 10 5

Вычислено, Ъ: С 62,20, Н 5,40, N 5,81.

HK-спектр (КВ r), см: 3260 (NH), 3035 и 2900 (СН и СН ) 1785 (CO бета-лактам), 1760 (CO сложный эфир), 1650 (CO амид) 1530 (NH амид), 730 и 695 (монозамещенный фенил). в) Бензилоный эфир 1-оксид-б-(2-фенилацетамидо)-2,3,5,б-тетра/ / /

/ гидроспиро (пенам-2,4- (4Н ) тиопиран —

-3-карбоновой кислоты.

Растворяют 1,6 г (0,0033 моль) бензилоного эфира,б-(2-фенилацетами/ / / I до) -2, 3, 5,б-тетрагидроспиро (пенам-2, 4- (4 Н ) тиопиран) -3-карбононой кисло ты в 15 мл хлороформа. Раствор охлаждают на ледяной бане и прибавляют туда по каплям в течение 25 мин

685 мг (0,0031) 85%-ной м-хлорпербенэойной кислоты в 10 мл хлороформа. Перемешивают в течение 30 мин.

После последовательной промывки раствора 53-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, последующей сушки над сульфатом магния его выпаривают досуха. Получают твердый остаток 1,6 г бензилового эфира

791245

1-оксид-6-(2-фенилацетамидо)-2,3,5,б т етрагидрос пиро (пе нам-2, 4 - (4 H ) тиопиран) -3-карбоновой кислоты. Этот продукт дает только адно пятно в тонком слое окиси кремния (элюент-бензол: этилацетат:уксусная кислота 20:10:5, RI 0,45).

ИК-спектр (СНСI )), см : 3400 (NH), 3000 (СН ), 1785 (СО бета-.лактам), 1740 (СО сложный эфир), 1680 (СО амид), 1500 (фенил), 1040 (SO)., 1.2. соль б-(2-фенилацетаглидо)2,3, 5,б-тетрагидроспиро (пенам-2,4- (4H)тио-, пиран) -3-карбоновой кислоты. а) Калиевая соль б-(2-фенилацетами; до)-2,3,,5,6 -тетрагидроспиро (пенам-2,4†(4Н)пиран) — 3-карбоновой кислоты. t5

Растворяют 466 мг (0,001 моль) бензилового эфира 6-(2-фенилацетамидо)—

-2,3, 5,б- тетрагидроспиро (пенам-2,4†(4H) пиран) — 3-карбоновой кислоты в 50 мл этилацетата. Проводят гидро- 20 генолиз при давлении 3 атм водорода в присутствии 700 мг палладия на угле, содержащего 10Ъ Pd. Отфильтровывают катализатор, промывают его небольшим количеством этанола, потом выпаривают растворитель досуха. Затем растворяют остаток в 50 мл хлористого метилена. Прибавляют 50 мл воды. Доводят при перемешивании до рН 7,2 с помощью разбавленного водного раствора гидроокиси калия, потом декантируют и лиофилизируют для получения 370 мг (0,000788 моль, выход 78,8Ъ) моногидрата б-(2-фенилацетамидо)2,3, 5, б-тетрагидроспиро (пенам-2,4, †(4H)пиран) — 3-карбоксилата калия. Т.пл. 218-219 С. Мол. масса 433.

Найдено, Ъ: С 49,2, Н 4,87, N 6,50. с,вн„кч. О„s н,0

Вычислено, Ъ: С 50,0, Н 4,86, 40

N 6,48.

ИК-спектр (KB r ), см: 3460 (И О), 3250 (NH), 2940 и 2842 (СН и .СН)

1750 (СО бета-лактам), 1647 (Cd амид)

1600 (СО группа COOK) 715 и 690

45 (монозамещенный фенил).. б) Калиевая соль 6-(2-фенилацетамидо)-2,3,5,6 -тетрагидроспиро пенам-2,4-(4Н)тиопиран -3-карбоновой кислоты, 50

Это соединение получают по примеру 1.2 а. Выход 50Ъ. Т.пл. 160-167"C.

Мол. масс 502.

Найдено, Ъ: С 42 83, Н 4 42, С Н ф Ол 5 К 4Н О

Вычислено, Ъ:С 43, Н 5,38, М 5,58. в) Калиевая соль 1-оксид-6-(2-фенилацетамидо ) -2, 3, 5, 6-тетр агидроспиро (пенам-2, 4 — (4 H ) тиопиран — 3-карбоновой кислоты. d0

Это соединение получают по примеру 1.2.а, исходя из соответствующего бензилового эфира, как в примере 1.1.в

Т.пл. 177-203 С (с разложением).

ИК-спектр (KB r ), см . 1750 (CO бета-лактам), 1650 (00 амид), 1590 (СО группы СООК).

Пример 2. 6-(2-Амино-2-фенилацетамидо)-2, 3, 5,б-тетрагидроспиро (пенам-2,4 †(4Н)тиопиран) -3-карбоновая кислота и ее производные.

2.1 Бензиловый эфир б-(2-амино-2-фенилацетамидо)-2,3,5,6-тетрагидроспиро (пенам-2,4-(4Н)тиопиранj — 3-карбоновой кислоты. а) Бензиловый эфир б-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)-2,3, 5,б-тетрагидроспиро (пенам-2,4†(4Н)-пиран) -3-карбоновой кислоты.

Смешивают 1,56 г (0,003 моль) п-толуолсульфоната бензилового эфира 6-амино-2,3,5,6 -тетрагидроспиро (пенам-2,4-(4Н)пиран) -3-карбоновой кислоты и 303 мг (0,003 моль) триэтиламина в 60 мл хлористого метилена. Охлаждают полученный прозрачный желтый раствор до температуры о от 0 до -5 С и прибавляют сразу

939 мг (О, 0034 моль ) N- (бензилоксикарбонил)-О(-)-2-фенилглицина и

678 мг дициклогексилкарбодиимида. После часа перемешивания на холоде оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи.-После фильтрования образовавшейся N,N -дициклогек-. силмочевины органическую фазу последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой.

После сушки выпаривают досуха, чтобы получить 2,8 г сырого .продукта. Этот продукт очищают хроматографией на колонке с окисью кремния (элюентхлороформ). При этом собирают 1,6 r (выход 86,7Ъ) бензилового эфира 6-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацет(( амидо ) -2, 3, 5, б-тетрагидроспиро (пенам-2, 4- (4H ) пиран) -3-к арбоновой кислоты. Т. пл. 58-59 C. Мол. масса 615.

Найдено, Ъ С6442, Н 545, N 6,71.

СЗЪН Й О rS

Вычислено,%: С 64,39, Н 5,37,N 6,83.

ИК-спектр (КВ г ), см ": 3310 (Н Н ), 2945 и 2850 (СН и СН), 1775 (СО беталактам) 1733 (CO сложный эфир), 1675 (СО амид), 1230 (сложный эфир), 745 и 692 (монозамещенный фенил). б) Бензиловый эфир- 6-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)—

-2,3, 5,6-тетрагидроспиро(пенам-2,4†(4Н)-тиопиран) -3-карбоновой кислоты.

Это соединение получают по примеру 2.1.а, исходя из и-толуолсульфоната бензилового эфира 6-амино-2,3,5,б-тетрагидроспиро (пенам -2,4-(4Н)тиопиран)-3-карбоновой кислоты. Выход

95Ъ. Т. пл. 66-69 С. ( в) Бензил 1-оксид-б-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)—

-2,3,5,6-тетрагидроспиро (пенам-2,4—

-(4Н)-тиопиран) -З-карбоксилат.

791245 растворяют 2,5 г (0,0039 м9ль) бензилового эфира 6-(2-бензилокси-

/,( к арбониламино-2-фенилацет амидо ) -2, 3 „

5, 6 -тетрагидроспиро (пенам-2, 4- (4Н ) тиопиран) -3-карбоновой кислоты, полученного, как в примере 2.1.б, в 18 мл хлороформа. Охлаждают раствор на ледяной бане и прибавляют туда в течение

30 мин 757 мг (0,0037 моль) 85%-ной м-хлорпербензойной кислоты в 12 мл хлороформа. Перемешивают раствор в течение 30 мин, потом раствор последовательно промывают 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия и в два.приема — водой. После сушки органичес- кой фазы и выпаривания растворителя получают 2,6 г бензил 1 -оксид-6-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо) -2, 3, 5, б-тетрагидроспиро1пенам-2, 4- (4 Н ) тиопиран) — 3-карбоксилата.

Этот продукт дает только одно пятно при тонкослойной хроматографии на окиси кремния.

ИК-спектр (KBr), см: 3350 (NH), 3060 и 2900 (СН и" СН), 1775 (СО бе- . та-лактам), 1720 (СО сложный эфир), 1675 .(СО амид), 1490 (NH амид), 1040 (SO),,695 (монозамещенный фенил).

2.2. б-(2-Амино-2-Аенилацетамидо)—

-2,3,5,б-тетрагидроспиро (пенам-2,4†(4Н)-тиопиран)-3-карбоновая кислота

àj 6-(2-Лмино-2-фенилацетамидо)—

-2,3,5,б-тетрагидроспиро (пенам-2,4-(4Н)пиран) -3-карбоновая кислота.

Растворяют в 3 мл этилацетата

1,5 г (0,0024 моль) бензилового эфира 6-(2-бензилоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)-2, 3, 5,6-тетрагидроспиро (пенам-2,4-(4H)пиран)-3-карбоновой кислоты и разбавляют этот раствор 300 мл 96%-ного этанола. Прибавляют 5 r 10%-ного палладия на угле и проводят гидрогенолиз под давлением

3 атм водорода в течение 30 мин. После фильтрования катализатора и выпаривания этанола при пониженном давлении при 30-35 С остаток обрабатывают водой. Эту водную фазу экстрагируют этилацетатом и затем лиофилизируют для получения 490 мг (0,0012 моль, выход 50%) б-(2-амино-2-фенилацетамидо)2,3,5,б-тетрагидроспиро (пенам-2,4†(4Н)пиран)-3-карбоновой кислоты.

Т.пл. 188-200 С.

ИК-спектр (КВr ),,см ": 3390 (NH)

2930 и 2880 (СН ), 1764 (СО беталактам), 1680 (С0 амид), 720 и 690 (монозамещенный фенил). б) б-(2-Амино-2-фенилацетамидо)—

-2,3,5,6-тетрагидроспиро-(пенам-2,4-(4H)тиопиран) -3-карбоновая кислота. !

Это соединение получают по при.меру 2,2.а, исходя из бензилового эфира б-(2-бензилоксикарбониламиноI, -2-фенилацетамндо)-2, 3, 5, 6-тетрагидрос лиро (пенам-2, 4- (4Н ) -пиран) — 3-карбоновой кислоты. -Т.пл. 188-1906С.

ИК-спектр (К8г), см: 3400 (NH ), 2900 (СН2) / .1770 (СО бета-лактам), 1690 (СО амид), 695 {монозамещенный фенил). в) 1-Оксид-б-(2-амино-2-фенилI

5 ацетамидо ) -2, 3, 5, б -тетрагидроспиро ченам-2, 4- { 4Н ) тиопиран) -3-к арбоновая кислота.

Это соединение получаю по примеру 2.2.а, исходя из бензилового эфира 1-оксид-6-(2-бензилоксикарбонилами о Но-2-фенилацетамидо)-2,3,5,б -тетра гидроспиро (пенам-2,4-(4Н)тиопиран) †3-карбоновой кислоты. Выход 44%.

Т пл 190-194оС.

ИК-спектр (KB r ), см: 3390 (й Н > ), 15 2920 и 2820 (CH), 1770 (СО бета-лактам), 1675 {CO амид), 1500 (COO ), 695 (монозамещенный фенил ) .

Пример 3. б-(5-Метил-3-фенилI / I t

-4-изоксазолкарбоксамидо) -2, 3, 5, б2О -тетрагидроспиро 1пенам-2, 4- (4Н ) пиран1-3-карбоновая кислота и ее производные. .3. 1. Натриевая соль б- (5-метил— 3-фенил-4-изоксазалкарбоксамидо)—

/ у I у -2, 3, 5, 6-тетрагидроспиро (генам-2, 4,— — (4Н)пиран) -3-карбоновой кислоты.

K суспензии 840 мг {0,00325 моль) б-амино-, 2,3, 5,6 -тетрагидроспиро (пенам-2,4 †(4Н)пиран) -3-карбоновой кислоты в 23 мл безводного хлороформа

ЗО прибавляют 2 мл безводного хлорофор-ма прибавляют 2 мл гексаметилдисилазана и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Быстрое растворение. Отгоняют растворитель в вакууме и обрабатывают остаток 5 мл хлороформа и 5 мл безводного диоксана, охлаждают до ООС и прибавляют 325 мг (0,00325 моль) триэтиламина в 1 мл хлороформа. К этому раствору прибав4О ляют 720 мг (0,00325 моль) 5-метил-3--фенил-4-изоксазолкарбонилхлорида в смеси безводного растворителя, состоящего из 3 мл хлороформа и 3 мл,пиоксана, и перемешивают 30 мин при 0 С ° Да45 ют согреться до комнатной температуры, фильтруют небольшое количество нерастворимых продуктов и прибавляют

2 мл этанола. Перемешивают еще 20 мин, потом прибавляют 414 мг (0,003 моль)

2-этилбутирата натрия в 5 мл изопропанола., Смесь оставляют на два часа, потом прибавляют 50,мл безводного эфира. Немедленно появляется белый осадок который отфильтровывают. Таким образом получают 700 мг натриевой соли 5 б-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбоксамидо)-2,3, 5, б- тетрагидроспиро {пенам-2,4-(4H)пиран)-3-карбоновой кислоты в виде дигидрата. Выход 47%.

T.ïë. 198-203 С (с разложением). Мол. щ масса 501.

Найдено, Ъ: С 50,20, Н 4,77,N 8,33.

С „Н Ма 065 2Н О

Вычислено, Ъ: С 50,29, Н 4,79, н 8,38.

791245

10 ты формулы (Т) а СООН где Х - атом серы или кислорода, или с ул ьфи н ил, R — 2-фенилацетил, 2-амино-2-фенилацетил, 5-метил-3-Фенил-4-изоксазолкарбонил или 2, 6-диметоксибензоил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что б-амино-2,3, 5, 6- тетрагидроспиро фенам-2,4-(4Н)тиопиран) — 3-карбоновую кислоту формулы (113

0 саан

Источники информации. прийятые во внимание при экспертизе

Формула изобретения

Способ получения производных б-амино-2,3,5,б-тетрагидроспиро (пенам-2,4- 1. Авторское свидетельство СССР

- (4Н ) тиопиран) — 3- карбоновой кисло- 9 460725, кл. С 07 О 499/76, 1971.

ВНИИПИ Заказ 9110/73 Тираж 495 Подписное

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул, Проектная, 4

ИК-спектр (КВ r),,см : 3400 (NH и Н О), 2950 (CHgv СНэ) (1760 (СО бета-лактам), 1645 (CO амид), 1595 (CO из COONa), 764 и 690 (монозамещенный фенил) .

Пример 4. 6-(2,6-Диметоксибензамидо)-2,3,5,б-тетрагидроспиро пенам-2,4-(4Н)тиопиран) -3-карбоновая кислота и ее производные.

4.1.Бензиловый эфир 6-(2,6-диметоксибензамидо)-2,3, 5,б-тетрагидроспиро1пенам-2,4-(4Н)тиопиран)-3-кар- 10 боновой кислоты;

К суспенэии 2,5 г (0,0046 моль) и-толуолсульфоната бензилового эфи(( ра 6-амино-2, 3, 5, 6-тетрагидроспиро (пенам-2, 4- (k Н ) тиопиран) -3-карбоновой 15 кислоты в 40 мл хлористого метилена прибавляют 470 мг (0,0046 моль) триэтиламина в 4 мл хлористого метилена. Продукт растворяется, и попеременно прибавляют раствор

1,028 г (0,0051 моль)2,б-диметоксибензоилхлорида в 8 мл хлористого метилена и раствор 518 мг (0,0051моль) триэтиламина в 8 мл хлористого метилена. Потом промывают этот раствор последовательно 1/20 н.соляной кислотой, водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой.

После сушки и выпаривания растворителя получают остаток 2 г бензилово- 30

ro эфирами 6-(2,6-диметоксибензамидо)— — 2,3,5,6 -тетрагидроспиро (пенам-2,4 - †(4Н)тиопиран) -3-карбоновой кислоты, который перекристаллизовывают из эфира, Т.пл. 187-190 С. (Иол. мас- 35 са 528.

Найдено, Ъ: С 58,89, Н 5,28, N 5,32.

С вЬ вй2 Об S

Вычислено, Ъ: С 59, 0; Н 5, 30, 40

N 5,30.

HK-спектр (KB r), см: 3380 (iVH)

2850 (СН ), 1775 (СО бета-лактам), 1740 (СО сложный эфир), 1675 (СО амид), 1515 (NH амид), 695 (монозамещенный фенил). 45

4.2. Натриевая соль б- (2,6-диме(g (( токсибенз амидо) -2, 3, 5, 6-тетрагидроспиро (пенам-2, 4- (4 Н ) тиопиран(-3-карбоновой кислоты. это соединение получают по приме- 50 ру 1. 2. а. Т. пл. 180-200 С (c разложением).

ИК-спектр (КВr), см : 2830 (СН ), 1765 (CO бета-лактам), 1660 (CO амид), 1590 (C00 ) . 55 где К вЂ” атом серы или кислорода, или ее сложный эфир подвергают взаимодействию с соединением формулы(1II)

RY, где R имеет указанные выше значения;

У вЂ” атом галогена или гидроксильная группа, при температуре в интервале от — 10 до +10Св среде, по крайней мере, одного полярного апротонного растворителя в присутствии акцептора кислоты в случае, когда У вЂ” атом галогена, или в присутствии карбодиимида в случае, когда У вЂ” гидроксильная группа, и затем, в случае необходимости, полученное производное формулы(,1), в которой Х вЂ” атом серы переводят в производное формулы(Т)(в которой Х сульфинил, путем окисления, по крайней мере, одной органической перекисью в среде органического инертного растворителя при температуре в интервале от -10 до +10 С, и в случае о (( получения производного б-амино-2, 3, 5, 6, -тетрагидроспиро (пенам-2, 4- (4Н) тиопиран) — 3-карбоновой кислоты формулы(Ц в виде сложного эфира, это соединение превращают в соответствующую кислоту путем гидрогенолиза в присутствии, по крайней мере, одного палладиевого катализатора, под давлением водорода от 2 до 4 атм и выделяют целевой продукт в форме свободной кислоты или фармацевтически приемлемой. соли.