Способ получения 6-амино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро /пенам-2, 4-(4н)(тио)пиран/-3карбоновой кислоты или ее сложного эфира

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18. 01. 78 (21) 2566653/23-04 (51) M. КЛ.

С 07 0 499/82 д А 61 К 31/43. (23) Приоритет— (32) 18. 01. 77

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (33) Велнкобритани (31) 1905/77

Опубликовано 07,1280. Бюллетень ¹ 45 (53) УДК 547.789. 61. . 07 (088. 8) Дата опубликования описания 071?80

Иностранцы

Людовик Родригес, Жак Леклерк, Пьер Икман и Эрих Коссеман (Бельгия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"ИЦБ С.А" (Бельгия) (71) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ANHH0-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРО-СПИРО(ПЕНАМ-2,4- (4Н) (ТИО)ПИРАН1-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ СЛОЖНОГО ЭФИРА (54 ) () С()82,Щ

2S 0 — (Н Н

fl (: — О - mpem-C H ф

9 э

Изобретение относится к способу получения новых пенициллинов: 6-ами

t но-2,3,5,6-тетрагидро-спиро-(пенам— 2,4 в (4H) (тио)пиран) — 3-карбоновой

„кислоты или ее сложного эфира общей формулы.где 7 — атом водорода или бензильная группа и

X — атом серы или)кислорода,. которые могут служить полупродуктами в синтезе М-ацильных производных соответствующих пенициллиновых антибиотиков, а также сами могут быть использованы в качестве антибиотиков.

Известен многостадийный способ получения антибиотиков ряда пенициллинов синтезом циклической системы, заключающийся в том, что трет-бутил -2-формил-2-фталимидоацетат подвергают взаимодействию с с -амино-Q

-меркаптоизовалериановой кислотой, образующийся трет-бутил-Х-фталимидо-4- (4-карбокси-5,5-диметилтиазол-2-ип)-ацетат обрабатывают гидразином и соляной кислотой, образующийся гидрохлорид трет-бутил- -амино-ot-(4карбокси-5,5-диметилтиазол-2-ил)—

-ацетат ацилнруют по аминогруппе, затем в N-ацильном производном гидролизуют сложноэфирную группу под действием HC 3 с последующей циклизацией образующегося продукта под действием карбодиимида в присутствии

Na0H и в образующейся Na- соли 6

-ациламидопенициллановой кислоты подвергают дальнейшим превращениям карбокси- и аминогруппы )1j .

Целью изобретения является получение новых пенициллинов, являющихся антибиотиками и предшественниками антибиотиков.

Эта цель достигается предлагаемым способом, который заключается в том, что трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетат Формулы

786902

20 н, (zi

ЗО

45 на н2н., „

D=erВ нн

0 — трет- Щ

3z, (и) 50

3g, () в водно-спиртовом растворе в присутствии ацетата натрия и при 50-75 С вводят во взаимодействие с с -амино -4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н(тио)пиран-4-уксусной кислотой формуЛЫ полученный 4изомер трет-бутил-4карбокси-d.-фталимидо-1,8-дитиа (или

8-окса-1-тиа)-3-азаспиро (4,5 декан-:

-2-ацетата формулы.вводят во взаимодействие с бензилгалогенидом в полярном апротонном растворителе в присутствии акцептора кислоты, полученный бенэиловый сложный эфир формулы в которой Bz — бенэильная группа, вводят во взаимодействие при пониженной температуре с гидразином, растворенным в диметилформамиде, полученный продукт подкисляют соляной ки- 4Q слотой, полученный гидрохлорид трет-бутил-cL-амино-4-бензилоксикарбонил- .

-1,8-дитиа (или S-окса-1-тиа)-3-аэа-спиро (4,5) декан-2-ацетата формулы подвергают гидролизу с помощью газо образного хлористого водорода в нитпометане при температуре не выше

О С, во избежание эпимеризации, полученный гидрохлорид + -амино-4-бенэилоксикарбонил-1,8-дитиа(или

8-окса-1-тиа) -3-аза-спиро 14, 51декан-2-уксусной кислоты формулы вводят во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в хлористом метилене или хлороформе, в присутствии акцептора кислоты при температуре от -20 о до 0 С, с помощью карбодиимида циклиэуют полученную 4-бензилоксикарбонил-4;трифенилметиламино-1,8-дитиа (или

8-окса-1-тиа)-3-аэа-спиро (4,5) -декан-2-уксусную кислоту Формулы в растворителе, выбираемом из хлористого метилена, нитрометана и хлороАорма, при 20-40 С, полученный бено зил б-.триФенилметиламино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро (пенам-2,4- (4И) (тио)пиран)-3-карбоксилат Формулы (C6H>)> = C ./

0 С ООВ2, (Kj обрабатывают и-толуолсульфокислотой в ацетоне, полученный и-толуолсуль-! фонат бенэил-б-амино-2,3,5,б-тетрагидро-спиро (пенам-2,4- (4Р) (тио)пиран)-3-карбоксилата формулы

П вЂ” ТС н2М

М

C 0013z (.Х) в которой и-ТС вЂ” п-толуолсульФокислота, подвергают гидрогенолиэу в спиртовой среде над катализатором на основе палладия под давлением водорода 24 кг/см 2и выделяют полученный целе— вой продукт в виде свободной кислоты формулы (1) или ее бензилового эФира.

Пример 1. Получение (.-амино-4-меркапто-2,3,5,б-тетрагидро-4Н (тио)пиран-4-уксусных кислот формулы (И1) .

1. -.Амино-4-меркапто-2,3,5,б-тетрагидро-4Н-пиран-4-уксусная кислота.

1 a) Этил-д=формамидо-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран- й" -ацетат.

К суспензии 12,5 г (0,5 моля) гидрида натрия в 500 мл безводного тетрагидрофурана добавляют в атмосфере азота и при температуре окружающей среды раствор, содержащий

50 r (0,5 моля) тетрагидро-4Н-пиран-4-она и 56,5 r (0,5 моля) этил-2-изоцианоацетата в 300 мл беэводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток извлекают раствором 45 r

786902 уксусной кислоты в 500 мл воды. Этот раствор экстрагируют эфиром, затем органическую Фазу промывают, последовательно раствором бикарбоната натрия и водой. После высушивания над сульфатом натрия эфир выпаривают с получением сырого остатка в количестве 160 г, который после перекрис- таллизации из смеси этилацетата с гексаном дает 58 г .(выход 55%) этил-Д.-формамидо-2,3,5,б-тетрагидро-4Н-.

-пиран- Ь4 -ацетата, т.пл.109 С.

Анализ для С Н„ МО4 (мол. вес. 213) .

Рассчитано,В: С 56,33; Н 7,04;ю 1%

М 6,57.

Найдено, Ъ : С 56,20; Н 7,10;

М 6,60.

1 б) Этил-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро Г4,53дец-2-ен-4-карбоксилат.

53 г (0,25 моля) Этил-К-формамидо-.2,3,5,б-тетрагидро-4Н-пиранЬ ацетата и 14,5 г пентасульфида фосфора (форма Р, 5,ю)суспендируют в 300 мл безводного бензола. После кипячения с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч бензольный раствор декантируют от нерастворимой части, обрабатывают ак-. тивным углем и фильтруют. После выпаривания растворителя остается коричневатое масло, которое перегоняют под давлением 0,5 мм рт.ст. при 130135 С. Таким образом получают 30 г (выход 52%) этил-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро (4,5) дец-2-ен-4-карбоксилата, который без дальнейшей очистки используется для следующего синтеза.

1 в) Д.-Амино-4-меркапто-2,3,5 б-тетрагидро-4Н-пиран-4-уксусная кислота (формула (18)г Х О).

2 г (0,0087 .моля) этил-8-окса-1тиа-3-аза-спиро (4,5)дец-2-ен-4-карбоксилата растворяют в 100 мл бн ° соляной кислоты, Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрируют под вакуумом в роторном испарителе. Полученный смолистый остаток растирают три раза с 50 мл бензола, который затем выпаривают при пониженном давлении для удаления остаточных следов воды и соляной кислоты. Остаток растворяют в 100 мл воды, раствор обрабатывают активным углем, затем лиофилиэуют. Растирание лиофилизата с безводным эФиром даеъ

1,6 r хлоргидрата aL-амино-4-меркапто-2,3,5,б-тетрагидро-4Н-пиран-4уксусной кислоты (выход 80i5%).Продукт дает только одно пятно при хроматографии в тонком слое двуокиси кремния (элюент: бутанол, уксусная кислота, вода 4:1г1), Ну =0,35, т.пл. 196-197 С (разложение).

2. 3„-AMHHQ-4-меркапто-2,3,5,6-татрагидро-4Н-тиопиран-4-уксусная кислота.

2а) Этил-3.-формамидо-2,3,5,6-тетрагидро-,4Н-тиоциран- Ъ4 ацетат.

К суспензии 29,г гидрида натрия (1,21 моля) в 1,4 л безводного тетрагидрофурана добавляют при интенсивном перемешивании и в атмосфере азота смесь 127,2 г (1,1 моля) тетрагидро-4Н-тиопиран-4-она и 124

5 (1,1 моля) этил-2-изоцианоацетата в 800 мл безводного тетрагидроФурана. Происходит выделение водорода, которое сопровождается небольшим повышением температуры (около 3540 С). Продолжают, перемешивать в течение ночи, затем растворитель выпаривают на роторном испарителе под вакуумом (при температуре около

25 С) .Остаток затем осторожно обрабатывают (реакция экзотермическая) раствором 99 г (1,65 моля) уксусной кислоты в 1,4 л воды. Водную Фазу экстрагируют хлороформом и органическую Фазу промывают по очереди

20 5Ъ-ным раствором бйкарбоната натрия и водой. После высушивания над сульфатом натрия хлороформ удаляют под вакуумом с получением сырого остатка весом 210 r. После перекристаллизации из бензола и хроматографирования на двуокиси кремния маточного раствора получают 173 г этил-е(-формамидо-2,3,5,б-тетрагндро-4Н-тиопиран-Ь <-ацетата, плавящегося при

112-113 С. Выход 67В.

2 б) Этил-1,8-дитиа-3-аза-спира 4,5)дец-2-ен-4-карбоксилат.

57,2 r (О 25 моля) этил-g-формамидо-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран- ЬМ-ацетата и 15 г (0,0675 моля) пентасульФида фосфора (форма Р 5„„) суспендируют в 600 мл безводного бензола. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании бензольный раствор декан-.

40 тируют от нерастворимой части и выпаривают досуха .е получением остатка весом 55 г. Этот остаток перегоняют под давлением 5 10 мм рт.ст. При

154-162 С перегоняется около 27,2 r

4> этил-1, 8-дитиа-3-аза-спиро 4, 5) дец, -2-ен-4-карбоксилата, выход составляет 45%. Продукт используют в сыром виде для последующего синтеза.

2 в) А-Амина-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран-4-уксусная кислота (формула (В): Х = S ), 27.2 r (0,11 моля) этил-1,8-днтна-3-аза-спиро 14,5,(дец-2-ен-4-карбоксилата растворяют в 865 мл бн. соляной кислоты и кипятят с обратным холоди55 льником в течение 5 ч.

Затем раствор концентрируют в вакууме в роторном испарителе. Остаток несколько раз обрабатывают безводным бензолом для удаления остаточных следов воды, затем растирают в эфире и отфильтровывают. Таким образом получают 27 r (или около 1003) хлоргидрата Й;амино-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран-465 -Уксусной кислоты. Продукт дает толь786902 ко одно пятно при тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния (элюент: бутанол, уксусная кислота, вода

4: 1: 1), R g = 0,45, т. пл.193-197 С.

Пример II. Получение трет-.

-бутил-4-карбокси-с(-фталимидо-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа)-3-аэа-спиро f4, 5) декан-2-ацетатов формулы (И ) и соответствующих сложных бензоловых эфиров формулы (М ).

1а) трет- Бутил-4-карбокси-eL-фтал имидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро (4,5$- fo декан-2-ацетат (формула (IV): Õ = О) .

В колбе при комнатной температуре смешивают 28,9 г (0,1 моля) трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетата, 22,75 г (0,1 моля) хлоргидрата а/г

-амино-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4-уксусной кислоты, 12,3 г ацетата натрия, 430 мл этанола и

350 мл воды Перемешивают в атмосфере азота и постепенно нагревают до образования раствора (65-70 С). Поддерживают перемешивание в течение всего времени, за которое реакцион-. ная смесь постепенно принимает комнатную температуру. Оставляют стоять в течение ночи, затем отфильтровывают образовавшийся осадок белого цвета (44 r). Этот продукт содержит смесь Д;, — и -диастереоизомеров.

Q-Нзомер, единственно совмести- ЗО мый со стереохимией природного пе- нициллина, может быть выделен -кристаллизацией смеси в пиридине.Эпимеризация до термодинамического равновесия маточных растворов в пиридине 35 при 100 С обогащает их < (-изомером, который снова может быть выделен пу-, тем кристаллизации. Один и тот же процесс повторяют до тех пор, пока (-изомер невозможно выделить кристал- 40 лизацией. Таким образом, получают

21,5 г с -иэомера трет-бутил-4-карбокси-д=фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро (4,5)декан-2-ацетата, выход составляет 46,6%, т.пл. 199- 45

200 С (разложение).

Анализ для С H>Op S (boa. вес. 462)

Рассчитано„%: С 57,14 ; Н 5,63;

N 6,06.

Найдено, Ъ .: С 57,10; Н 5,70;

N 6,10.

1 б) трет-Бутил-4-бензилоксикарбонил-aL-Фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро f4, 5) декан-2-ацетат (формула (Ч): Х = О), К раствору 4, 62 r (О, 01 моля)

d„-иэомера трет-бутил-4-карбокси-Фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро(4,5)декан-2-ацетата в 50 мл диметилформамида добавляют сразу 3,3 r (0,019 моля) бромистого бензила, эа- ф) тем в течение 20 мин добавляют 1,32 г (0,013 моля) триэтиламина в 5 мл диметилформамида. Выдерживают при слабом перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Таким образом полученный прозрачный раствор выливают в смесь воды со льдом, которую экстрагируют бензолом. После промывки органической фазы 5Ъ-ным раствором бикарбоната натрия, затем воды, выпаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизуют из эфира с получением 4,7 г (0,00085 моля) трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-, -фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро(4,5)декан-2-ацетата (выход 85,2Ъ)» т.пл. 168-169 С. (Другой опыт с количествами, в десять раз превышающими указанные, дает выход 93,6%).

Анализ для С Н й20 S (мол. вес. 552)

Рассчитано,Ъ: С 63,04; Н 5,79;

N 5,07

Найдено,Ъ: С 63,05; Н 5,80;

N 5,03.

2а) трет-Бутил-4-карбокси-d.-Аталимидо-1,8-дитиа-3-аза-спиро f4,5)декан-2-ацетат (формула (IV) Х = S ) .

К смеси 178 г (0,616 моля) трет-бутил-2-Формил-2-Фталимидоацетата и 150 г (0,616 моля) хлоргидрата с(-амино-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран-4-уксусной кислоты в 2,11 л обычного этанола добавляют сразу при комнатной температуре раствор 75,7 r (0,924 моля) ацетата натрия в 2,11 л воды.

Нагревают при температуре около

55-60 C для завершения растворения (в течение времени около 5 мин).

Оставляют смесь стоять до принятия ею комнатной температуры и,перемешивают в течение ночи. Образовавшийся осадок (185 г) отфильтровывают и маточный раствор концентрируют до полного выпаривания этанола, затем остаток экстрагируют хлороформом.

Экстракт сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают под вакуумом с получением остатка весом 200 г. Осадок и остаток, которые содержат смесь ot -, P и -диастереоизомеров, объединяют и эпимеризуют до получения <Я.-изомера, единственно совместимого со стереохимией природного пенициллина. Способ тот же самый, что и описанный выше в п.1 а). Таким образом, получают 159,6 г d.-изо. мера трет-бутил-4-карбокси-oL Фталмидо-1,8-дитиа-3-азà.-.-спиро (4,51 qeкан-2-ацетата т.пл. 210-212 С.

Анализ для С Н ЩЭ65(мол.вес 478)

Рассчитано,Ъ: С 55,2; Н 5,44;

N 5,85.

Найдено,Ъ : С 56,1; Н 5,50;

N 5,80.

2 б) трет-Бутил-4-бензилоксикарбонил-l-фталимидо-1,8-дитиа-3-аза-спиро (4,5jдекан-2-ацетат (формула (): X S).

К раствору 3,26 r (0,019 моля) бромистого бензила и 4,8 г (0,01 моля 1с,-изомера трет-бутил-4-карбокси-с .-фталимидо-1,8-дитиа-3-аза-спиро(4,5)декан-2-ацетата в 50 мл диме786902 тилформамида по каплям и при поддержании температуры около 25 С с помощью ледяной бани добавляют

1,34 г (0,013 моля) триэтиламина.

Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Таким образом полученный прозрачный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют бензолом. Гензольную Лазу отделяют, затем промывают последовательно водным 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат, концентрируют досуха и перекристаллизовывают сырой продукт из смеси бензола с гексаном. Таким образом полученный трет-бутил-4-бенэилоксикарбонил-д;Фталимидо-1,8-дитиа-3-аза-спиро(.4,5 декан-2-ацетат (4,2 г или 74%), т.пл.197-198 С.

Анализ для (Н МО 5 (мол.вес.568).

Рассчитано,%: С 61,3; Н 5,64;

N 4,93

Найдено, Ъ : С 62,0; Н 5,62;

N 4,88.

Пример ill . Получение трет-бутил-с{-амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа(или 8-окса-1-тиа)-3-аза-спиро (4,5)декан-2-ацетатов формулы (М) и соответствующих д.-амино-4-бенэилоксикарбонил-1, 8-дитиа (или 8-окса-1-тиа) — 3-аза-спиро (4, 5)декан-2-уксусных кислот Формулы (ЧН ).

1 а) трет-Бутил-< -. амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-азаспиро (4, 5) декан-2-ацетат (формула (): Х = О).

К суспензии 4,4 r (0,008 моля) трет-бутил-4-бензилокси-карбонил-Фталимидо-S-окса-1-тиа-3-аза-спиро(4, 5) декан-2-ацетата в б мл безводногоо диметилформамида при 0 С но каплям и в атмосфере азота добавляют 4,4 мл раствора безводного диметилйормамида,содержащего 2 моля на

1 л гидразингидрата (или 0,0088 моля). Оставляют температуру постепен. но подниматься до комнатной (около

30 мин). К таким образом полученному прозрачному раствору желтого цвета по каплям добавляют 7,7 мл

1,18 н. соляной кислоты. Реакционная смесь мутнеет, затем кристаллизуется в массе. Спустя 1 ч осадок отфильтровывают, снова растворяют его в хлороформе, который содержит немного метанола, фильтруют, высушивают и выпаривают досуха. Полученный остаток растирают с гексаном и получают таким образом 3,3 г (0,0072 моля} хлоргидрата трет-бутил-g-амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-аэа-спиро (4,5)декан-2-ацетата (выход 90Ъ), т.пл.156157оС

1 б) -амина-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-аэаспиро (4,5)декан-2-уксусная кислота (формула ()Р ): Х = О).

S0

Пропускают путем барботировання сухой газообразный хлористый водород в суспензию б,б г (0,0144 моля) хлоргидрата трет-бутил-c{;àìèío-4-бенэилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-аза,-спиро j4,5)декан-2-ацетата в 150 мл безводного нитрометана при 0 С.

Спустя 15 мин продукт большей частью растворяется, и бърботирование хлористого водорода продолжают в течение 1 ч. Отфильтровывают От нерастворимой части, затем раствор нитрометана дегазируют.под давлением

20 мм рт.сТ. в роторном испарителе при комнатной температуре, чтобы удалить максимальное количество газообразного хлористого водорода, Затем добавляют 700 мл безводного эфира и охлаждают до -5О С в течение 4 ч.

Таким образом получают осадок, который отфильтровывают, промывают.эфиром и сушат под вакуумом для получения окончательно 4,2 r (0,0104 моля) хлоргидрата < -амино-4-бенэилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3 - аза-спиро (4,5)декан-2-уксусной кислоты (выход Ъ2,5Ъ),.т.пл.152-153 С.

2 а) трет-Бутил-с(.-амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа-З-аза-спиро(4,53декан-2-ацетат (формула (Vl):

Х= S).

К суспенэии 156,3 г (0,275 моля) трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-с{;

-фталимидо-1,8-дитиа-3-аза-спиро(°

4,5)декан-2-ацетата в 170 мл безводного диметилформамида добавляют (при 0-5 С) 151,5 мл раствора диметилформамида, содержащего 2 моля в 1 л гидраэингидрата (или 0,3025 моля). Добавление осуществляется в течение 1,25 ч и сопровождается полным растворением продукта. Оставляют температуру повышаться до комнатной в течение 1 ч и прикапывают при 20-25 С 309 мл 1н. соляной кислоты. Отфильтровывают образовавшийся осадок фталгидраэида и маточный раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле и осаждают эфиром. Таким образом получают

119,1 г хлоргидрата трет-бутил-<{-амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа-3-аза-спиро (4,5)декан-2-ацетата (выход 91,5%), т.пл.178-181 С.

Анализ для С 1 " N 0451 НС ( (мол.вес.475}.

Рассчитано,3: С 53,00;-Н 6,53;

N 5,90.

Найдено,% : 5 52,98; Н 6,54; и 5,85.

2 б) *-AMHHo-4-бенэилоксикарбонил-1,8-дитиа-3-аза-спиро (4 5)декан-2-уксусная кислота (формула (Vll ):

Х = S).

Пропускают путем барботирования сухой газообразный хлористый водород в суспензию 39,1 г (0,0824 моля) хлоргидрата трет-бутил-с(;амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа-З-аза-;

786902

-спиро(4,5)декан-2-ацетата в 1,3 л безводного нитроыетана при температуре от 0 до -5"C в течение 1 и

1,5 ч. После фильтрования получают

27,7 г хлоргидрата <<-амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа-З-аза-cnupoj4,5j -декан-2-уксусной кислоты (выход около 803), т.пл.1/0-173 С (разложение).

Пример )Д . Получение бен-! t i зил-б-трифенилметиламино-?,3,5,6-тетрагицро-спиро (пенам-2,4- (4H) (тио) †(0 пиран -3-карбоксилатон формулы {)Ч).

1) Еензил-6-трифенилметиламино-! !

-2,3,5,6-тетрагидро-спиро (пенам-2,4— (4Н)пиран)-3-карбоксилат (формула

{l4: Х =- О). 15

В 750 мл безводного хлористого метилена смешивают 43 r (0,107 моля) хлоргидрата d;.амино-4-бензилокси" карбонил-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро(4,5)декан-2-уксусной кислоты и

100 г (0,36 моля) хлористого трифенилметила. Охлаждают до -20 С. В течение 1 и 0,5 ч добавляют 100 г (1 моль) триэтиламина в 200 мл без- водного хлористого метилена. Реакционную смесь оставляют стоять в.течение ночи при -5 С. Затем ее выливают в смесь воды со льдом, которую подкисляют до рН=б разбавленной Фосфорной кислотой. Водную фазу экстрагируют хлороформом, экстракт затем промывают водой. После высушивания и выпаривания получают 160 r аморфного продукта, который снова растворяют в 800 мл сухого нитрометана.К этому новому раствору добавляют. 556. (0,437 моля)диизопропилкарбодиимида (ДКИ) в 100 мл хлористого метилена. !

Постепенно появляется осадок N,N

-диизопропилмочевины. Оставляют реакционную смесь стоять в течение но- 4О чи. Осадок от<Ьильтровынают и растноритель выпаривают в вакууме при получении 147 г твердого продукта.

Первая кристаллизация из смеси бенэола с гексаном, последующая из

45 смеси эфира с гексаном дает окончательно 46,5 r бензил-6-трифенил-! ! метиламино;2,3,5,б-тетрагидро-спиро(пенам-2,4- (4Н)пиран -3-карбоксилата, выход 73,6Ъ т.пл.144-145 С.

Анализ для С !Н. 4Й 04 5 (мол. вес 590)

Рассчитано, Ъ : С 73,22; Н 5,76;

И 4,74.

Найдено, .Ъ : С 71,30; H 6,01;

М 4,80.

2) Вензил-б-трифенилметиламино- 55 .-2,3!!5,Б- тетрагидро-спиро (пенам-2,4- (4Н)тиопиран)-3-карбоксилат (формула (J ): Х =5}.

К суспензии 1,4 r (0,0033 моля) хлоргидрата ф-амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа-3-аза-спиро (4,5$ декан-2-уксусной кислоты в 30 мл безводного дихлорметана при -10 С о добавляют. сразу 3,42 г (0,012 моля хлористого трифенилметила и затем прикапывают раствор 3,25 r (0,0322 моля) тризтиламина в 30 мл дихлорметана. После стояния в течение ночи в холодильнике раствор выливают н 100 мл смеси воды со льдом и подкисляют до рН=Б фосфорной кисл -.îé.

Органическую фазу декантиру:;, промывают нодой, высушивают над сульфатом натрия и ныпаривают с получением сырого остатка весом 4,7 г.

Этот остаток растворяют в 30 мл нитрометана и туда добавляю при комнатной температуре 1,68 г (0,0134 моля) ДКИ. Перемешивают в течение ночи. После отфильтровывания нерастворимой части фильтрат выпаривают досуха и остаток хроматографируют на двуокиси кремния.

Получают 0,8 r бензил-б-трифенилI метиламино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро (пенам-2,4 -(4Н)тиопиран)-3-карбоксилата, который после перекристаллизации из смеси эфира с гексаном плавится при 147-148 С. Анализ для

С Н М О 5 (мол.нес 606).

Рассчитано,Ъ: С 71,25; Н 5,61;

N 4,62.

Найдено, Ъ : С 71,18; Fl 5,62; и 4,59.

Пример М . Получение п-толуолсульфонатов бензил-б-амино-! I

-2 3 5,6 тетрагидро-спиро (пенам-2,4— < К! <кио)пкрак -3-карбококлакок формулы (Х) .

1) п-толуолсульфонат бензил-б-!

-амико-2,3,5,б-тетрагидро-спиро(пенам-?,4- (4Н)пиран(-3-карбоксилата (формула (}(): Х = О).

К суспензии 17,7 r (0,03 моля} бензил-б-трифенилметил-аминр-2,3,5,6-!

-тетрагидро-спиро (пенам-2, 4- 4 Н» пиран)-3-карбоксилата в 100 мл ацетона добавляют сразу (в одну порцию) при перемешинании и при комнатной температуре 5,7 r (0,3 моля) моногидрата п-толуолсульфокислоты.После быстрого растворения трифенилметильного соединения п-толуолсульфонат постепенно осаждается в течение 3 ч.

Тогда добавляют 300 мл безводного эфира, интенсивно перемешивают и фильтруют. После споласкинания осадка эфиром и высушивания получают

13,6 r п-толуолсульфоната бензил-б-!

-амино-2,$, 5, 6-тетрагидро-спиро fneнам-2,4- 4Н)пиран)-3-карбоксилата (выход 87,2Ъ), т.пл.163-164 С.

Анализ ДлЯ С„7Н И O S-С Н 0 (мол.нес 520).

Рассчитано,Ъ: С 55,38; Н 5,38; и 5,38

Найдено, Ъ : С 55,45; Н 5,45;

К 5,36.

2) п-Толуолсульфонатбензил-6! 7 I

-амино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро fief Г нам-2,4- 4Н)тиопиран )-3-карбоксилата (формула (g: Х = 5)0,4 г (0,0006 моля) бензил-б- три! 1 фенилметиламино-g,3,5,б-тетрагидро14

786902

Формула изобретения

z,0}

HS 1}}

HRN C00H, (Ш) 40 я — 1н

0 0 pem CqHg г к-<н

l 4

0 а (И

60 пирс(пенам-2,4- f4Н)тиопиран(-3-карбоксилата суспендируют в 3,5 мл безводного ацетона. К этой суспензик прикапывают раствор 0,125 r (0,0006 моля) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 3,5 мл безводного ацетона.

Происходит осаждение массы и разбавляют еще 8 мл ацетона. После фильтрования и промывки осадка на фильтре эфиром получают 0,3 г п-толуолсульфоната бензил-б-амина-2,3,5,б-тетрагидро-спиро (пенам-2, 4- (4Н) тиопиран)-З-карбоксилата, т.пл.171-173 С. Анализ для С Н N 0 S С.7Н809 5 (мол.вес 536).

Рассчитано,%: С 53,70, Н 5,22;

К 5,22.

Найдено, Ъ : С 53,68; Н 5,21;

N 5,27.

Пример Ю . Получение б-амиI но-2,3,5,6-тетрагидро-спиро(пенам-2,4- (4H) (тио)пиран)-3-карбоновых кислот формулы (1).

1) 6-Амино-2,3,5,б-тетрагидро,-спиро (пенам-2,4- (4Н)пиран3-3-карбоновая кислоты (формула (1) : Х=О).

К суспензии 3,12 г (0,006 моля) и-толуолсульйоната бензил-б-аминоI I g I / .-2 3 5,6-тетрагидро-спиро (пенам-2,4— тантпирант -3-карбокоилата а 200 ып хлористого метилена добавляют сразу при комнатной температуре 0,660 г (0,006 моля) триэтиламина. Метиленхлоридную Фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Таким образом получают 2,6 r свободного основания.

Его растворяют снова в 600 мл

96%-ного этанола и осуществляют гидрогенолиз при давлении водорода

3 кг в присутствии 5 г катализатора

Pd/Ñ с 10Ъ Рд в течение 16 ч. Фильтруют, фильтрат выпаривают досуха, остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и высушивают. Таким .образом, получают 1,22 г (выход 79%) 6-аминок

/ -2 3 5,б-тетрагидро-спиро (пенам-2,4— (4« пира«)-3-карбоноион «иолоты, т.пл.189-192 С.

Анализ для СЮН N< O+ S (мол. вес 258)

Рассчитано,Ъ: С 46,5; Н 5,42; и 10,83.

Найдено, Ъ : С 46,3; Н 5,89;

М 9,30.

2) Аналогично получают 6-амино1 у

-2,3 5,6-тетрагидро-спиро (пенам-2,4- (4Н}тиопиран -3-карбоновую кислоту (формула (1 ): Х = S) .

Анализ для C®H4N O>Sz(Mo ;sec 274)

Рассчитано,Ъ: С 43,80; Н 5,11;

N 10,22

Найдено, Ъ : С 43,50; Н 5,15;

Н 10,18.

ИК-спектр (КВч ), см

3500-2500 ин+

2920 Сн и СН

1770 С0 )Ъ-лактам

1590 СОО

Способ получения б-амино-,2,3 5,6.-тетрагидро-спиро(пенам-2,4- (4Н ги пиран)-3-карбоновой кислоты или ее сложного эфира общей формулы где 2 — атом водорода или бензольная группа и

Х - атом серы или кислорода, отличающийся тем, что трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетат формулы

0 0

g — (Н -0- щрпп-(Д9 (1

ll

0 вводят во взаимодействие с бС-амино-4-меркапто-2,3,5,б-тетрагидро-4Н(тио)пиран-4-уксусной кислотой формулы в водно-спиртсвом растворе в присутствии ацетата натрия при 50-75 С, по,лученный с -изомер трет-бутил-4-кар бокси-с -фталимидо-1,8-дитиа(илй 8окса-1-тиа)-3-азаспиро (4,51декан-2-ацетата формулы

0 вводят во вэаимодействие с бензилгалогенидом в полярном апротонном растворителе в присутствии акцепто ра кислоты, полученный бензиловый сложный эфир формулы

0 где Bz — бензильная группа, вводят во взаимодействие при пониженной температуре с гидразином, рас- творенным в диметилформамиде, полуб5 ченный продукт подкисляют соляной

786902

16 них н,н,,н а=С нм

0- mpem-С H

Въ, (Ж

10 (Сб))5)5 = С NH

52,, (Щ

tl — тс Н,М в, (m) sz., (х) 25 (CgH5)) С вЂ” ХН н — =

0=1 ня

z, (ип) Составитель 3.Латыпова

Редактор Е.Корииа Техред Н,Бабурка Корректор С.Иекмар

Заказ 8893/бб Тираж 495 Подписное

В!?ИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, 7(-35, Раушская наб., д.4/5 филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 кислотой, образующийся гидрохлорид трет-бутил-eL-амино-4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа(или 8-окса-1-тиа) -3-аэаспиро (4,5|декан-2-ацетата формулы подвергают гидролизу газообразным хлористым водородом в нитрометане при температуре не выше 0 С, получен(Ф ный гидрохлорид (.-амино 4-бензилоксикарбонил-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа)-3 -аэаспиро (4,51декан-2-уксусной кислоты формулы вводят во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в хлористом метилене или хлороформе в присутствии акцептора. кислоты при температуре от -20 до 0 С, полученную 4-бенэилоксикарбонил-с(-трифенилметиламино-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа) — 3 -3-азаспиро14,5)декан-2-.уксусную кислоту формулы подвергают циклизации обработкой карбодиимидом в растворителе, выбираемом иэ хлористого метилена, нитрометана и хлороформа при 20-40 С, полученный бензил б-трифенилметиламино-2 3,5,б5

-тетрагидро-спиро (пенам-2,4- 48)(тио)пиран,)-3-карбоксилат формулы обрабатывают п толуолсульфокислотой в ацетоне, полученный и-толуолсульФонат бензил-б-амино-2,3,5,6-тетра1 гидро-спиро(пенам-2,4- (4Н) тио пиран)

-3-карбоксилата формулы в которой и-TC — п-толуолсульфокислота, подвергают гидрогенолизу в спиртовой среде над катализатором на основе палладия под давлением водорода 24 кг/см и выделяют полученный целевой продукт в виде свободной кислоты формулы (1) или ее бензилового эфира.

Источники инФормации, принятые. во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3159617, кл.260-239.1, опублик.1964.