Способ получения 9-[3-(3,5-цис-диметилпиперазин)-пропил]- карбазола или его соли,или сольвата его соли

 

1. Способ получения

сОюз СОВетсних

Ц, щспиьлин 5 С 0 о 209/82

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ1

I I !

f !

К ПАТЕНТУ

° -.

° ° гос уды ствянный комитат ссс1 по дялАм изон ятяний и открытий (21) 2836304/3213172/23"04 (22) 09.12.80 (23) 31. 10. 79 (46) 23.04.83. Бюл. и 15 (72) Мортон Харфенист и Чарльз Томас Джойнер (США) (71) Дзе Велкам фаундейшн Лимитед (Великобритания) (53) 547,759 ° 32.07(088,8) (56) 1. Вейганд-Хильгета. Методы эксперимента в органической химии.

М., "Химия", 1968. с. 485. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9 3"(315 ЦИС

-ДИМЕТИЛПИПЕРАЗИН)ПРОПИЛЯКАРБАЗОЛА

ИЛИ ЕГО СОЛИ, ИЛИ СОЛЬВАТА ЕГО СОЛИ.

„.SU„„1014469 А (57) 1, Способ получения 9-H-(3,5-цис-диметилпиперазин)-пропил карбазола или его соли, или сольвата его: соли, отличающийся тем,что 3-(9- карбазолил)пропаналь подвергают взаимодействию с 3,5-цис-диметилпиперазином с одновременным восстановлением цианборгидридом натрия и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде сольвата его соли, 2, Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что целевой продукт выделяют в виде его соли с соляной кислотой.

1014469

Изобретение относится к области получения новых производных карбазольного ряда, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. 5

Известно получение аминов взаимодействием аминов с альдегидами в приаутствии соответствующего BoccòàíoâèTå 1.13, Целью изобретения является разработка на основе известного метода. способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, 15 что согласно способу получения 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил) карбазола или его соли, или сольвата его соли, заключающемуся B том, что

3-(9-карбазолил)пропаналь подверга- 20 ют взаимодействию с 3.,5-цис-диметилпиперазином с одновременнь1м восстановлением цианборгидридом натрия и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде 25 сольвата его соли °

Кроме того, целевой продукт выделяют в виде соли с соляной кислотой, Пример. 1. Получение 9- Г3-(цис.

-3,5-диметил-1-пипераэинил)пропил щ карбазол моногидрохлорида. а) 9-(3,3-Диэтоксипропил)карба-. зол.

Раствор карбазола 50,1 г (0,3 моль) в 300 мл диметилформамида медленно добавляют к суспензии 17.28 г

35 (0,36 моль) (50/) гидрида натрия в .в 225 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, К этой сме40 си добавляют 2 г (0,04 моль) иодида натрия, после чего 60 мл (0,36 моль)

З-хлорпропанальдиэтилацеталя, который добавляют по каплям в течение

15 мин, Смесь нагревают при 70 C в течение 3 ч, позволяют охладиться и

45 вливают в 1,80 л воды. Водную смесь экстраглруют гексаном (4 600 мл) и отбрасывают. Экстракты соединяют и высушивают над сульфатом натрия, После концентрирования растворителя

54,1 г (614) 9-(3,3-диэтоксипропил) карбазол осажденный отфильтровывают и сушат под вакуумом. Температура плавления 57-58 С. в) 3-(9-Карбазолил) пропаналь. 55

Раствор 30 г (0,1 моль) 9-(3,3-диэтоксипропил) карбазола и 5 г (0,02 моль) пиридинтолилсульфонила в 500 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, позволяют охладиться и летучие продукты удаляют при пониженном давлении (l5 мм рт.ст. 40 С). Загружают свежий ацетон (500 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч ° Процесс выпаривания и повторной загрузки повторяют. После дополнительного кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч, летучие продукты удаляют и к осадку добавляют

500 мл эфира. Закристаллизованный пиридинтолилсульфонил отфильтровывают и фильтрат выпаривают до образования вязкого масла, которое затвердевает при растирании с 150 мл гексана. Белое твердое вещество было отфильтровано и высушено при пониженном давлении с получением 17,4 r (77У.) 3-(9-карбазолил)пропаналя с температурой плавления 78,5-79,5 С. с) 9 (3 (цис-3,5-Диметил-1-пипераэинил) пропил)карбазол моногидрохлорид.

Раствор 2,6-цис-диметилпиперазина (2,25 г, 20 ммоль) в 75 мл метанола доводят до рН 5,1 метанольным раствором хлористого водорода. Твердый

3-(9- карбаэолил)пропаналь (4,0 r, 18 ммоль) и цианборгидрид натрия (1,15 г, 18 ммоль) добавляют в быстрой последовательности к перемешиваемому раствору аминной соли, После 2 ч полученный осадок отфильтровывают, промывают 10 мл холодного метанола и

25 мл эфира и высушивают при пониженном давлении с получением 2,5 г (39М

9-(3-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинилу пропил) карбаэол моногидрохлорида с температурой плавления 307-309 С.

Элементный анализ:

Вычислено, У.: С 70,47; H 7,89;

И 11,7.

С,„Н2в 1ъ «

Найдено, у: С 70,21; Н 7,92;

11,70

Пример 2, Получение 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил) карбаэола.

9-(3-(3,5-Диметилпипераэино)пропил)карбаэол дигидрохлорид полугидрат (150 г), безводный этанол, содержащий около 5l метанола (680 мл), воду (275 мл) и 10 н. раствор гидрата окиси натрия (79 мл) смешивают и нагревают до получения раствора, К горячему раствору постепенно добавляют воду (500 мл) и оставляют мед14469 ф з 10 ленно остыть до комнатной температуры, Смесь дополнительно охлаждают до

О C в течение 1 ч, затем фильтруют, о

Продукт промывают тщательно водой и высушивают, что дает 9 1- (3,5-цис-диметилпиперазино) пропил!карбазол (110 г, 923 от теории), т.пл, 107-109 С, Вычислено, 3: С 78,46; Н 8,47;

N 13,07.

С НдЧ, Найдено, б: С 78,43; Н 8,46;

N 13,05.

Пример 3, 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино) пропил) карбазол моногидрохлорид.

9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино) пропил) карбазол дигидрохлорид полугидрат (5 г) по примеру 1 растворяют в воде (250 мл), и раствор нейтрализуют до рН=7 посредством 5 н, раствора гидрата окиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении, что дает 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил) карбазол моногидрохлорид (3,7 г), т.пЛ. 309-311 С (с разложением), у которого имеются следующие данные элементарного анализа:

Вычислено, Ф: С 70,47; Н 7,89;

11,74; С1 9,91. !

,l-l P,С видено, r.: С 70,53; H 7,93;

N 11,69; С! 9 83, Пример 4. 9-ГЗ (3 5 цис-диметилпиперазино) пропил)карбазол малеат.

9-ЕЗ- (3,5-цис-диметилпиперазино) пропил)карбазол (lÎ г) по периметру 4 растворяют в теплом ацетоне (71,мл); Малеиновую кислоту (3,7 г) добавляют постепенно, остерегаясь образования осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника 10 мин. Собранный осадок промывают ацетоном, затем перекристаллизовывают из воды, что дает 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил.1карбазол-малеат (!0,5 г), т.пл. 162- 163 С (разложение), у которого имеются данные элементарного анализа.

Вычислено, б: С 68,63; Н 7,14;

N 9,60. е

«4, 04 аидено, i: С 68,91; Н 7,25;

N 9,74, Пример 5. 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил) карбазол 3/4 сукцинат, S

35 0

9-(3-(3,5-ци с-ди метилпиперазино) пропил! карбазол (10 г) по примеру

2 растворяют в теплом продукте ЗА (этанол, содержащий около 54 метанола - 50 мл) и постепенно добавляют янтарную кислоту (3,8 r), Смесь перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника 1О мин, после чего охлаждают до 5 С., Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуют из смеси с водой (95:5 по объему на объем), что дает 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил)карбазол 3/4 сукцинат (10>4 г} т.пл,. 175>5-!76,5 С (стехиометрия подтверждена данными ядерного магнитного резонанса), который имеет следующие данные элементарного анализа:

Вычислено, Ф: С 70,30; Н 7,74;

N 10,24, 3

Найдейо, 1: С 70,?1; Н 7,71; N 10,20.

Пример 6. Цис-9-(3"(3>5 ди метилпиперазинил)пропил)карбазол ацетат на одну четвертую часть гидрат, К 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил)карбазолу (10 г),по примеру

2, растворенному в горячем толуоле (70 мл), добавляют уксусную кислоту (2,0 мл). Смесь перемешивают и охлаждают до 2 С, Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают циклогексаном (35 мл} и высушиваютпри пониженном давлении, что дает цис-9-ЕЗ-(3,5-диметилпиперазинил) пропил)карбазол ацетат на одну четверть гидрат (10,4 г), т.пл, 144-146 С, который характеризуется данными элементарного анализа:

Вычислено, Ф: С 71,56; Н 8,22; и 10,88.

Ю Ц 3 2, Наидено, l: С 71,57; H 8,08; и 10,84, Пример 7. цис 9 ЕЗ (3,5-Лиметилпиперазинил} пропил) карбазол сульфат моногидрат.

К цис-9- t 3-(3, 5-Äèìåòèënèïåðàçèíèë} пропил) карбазолу (10 г),по примеру

2, растворенному в теплом ацетоне (100 мл),постепенно добавляют при перемешивании раствор серной кислоты (3,05 r) в воде(5 мл), что сопровождается немедленным выпадением осадка. Суспензию перемешивают при действии обратного холодильника 10 мин, затем охлаждают до 20 C Продукт собирают фильтрованием и промывают ацетоном 20 мл) . Продукт повторно взму0144 и5 1 чивают в воде (70 мл), фильтруют, промывают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении, Получают цис-9-(3-(3,5-диметилпиперазиния) пропил)карбазол сульфат моногидрат (12,9 г), т.пл. 243-246 С (с раз ложением), который характеризуется данными элементарного анализа, Вычислено, Ф: С 57>46; Н 7,14; и 9,60.

C2tHyN50Б

Найдено, : С,57,75; Н 7,10;

N 9,47, "Карбазол", их соли, приемлемые в фармацевтическом отношении, и сольваты таких солей, пригодных для фармацевтического применения, употребительны для лечения психозов и агрессивных состояний у людей. Например, "карбазол" полезен для профилактики и лечения шизофрении, маниакальных или старческих психических заболеваний, инволюционных или органических психозов, а также депрессивных психозов.

Кроме того, "карбазол", :можно применять для профилактики и лечения агрессивного поведения, Такое поаедение может быть связано с другими расстройствами, такими как нарушения психической деятельности, также у детей, явления проеобладания внутренней жизни (аутизм) и черезмерная двигательная деятельность.

"Карбазол", erq пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты усиливают действие двигательной активности d-амфетамина, являюще cR свойством, проявляемым большинством трициклических возбуждающих средств. Такое усиление действия амфетамина наводит на мысль о том, что

"карбазол" может обладать возбуждающиM действием для человека, !

Дополнительное применение "карбазола", его пригодных в фармацевтическом отношении солей и сольватов таких солей производится при лечении симптомов агрессивного поведения. Такие симптомы могут проявляться у пациентов, страдающих умственной отсталостью и/или у пациентов с расстройствами нормального поведения. Примерами других психических заболеваний в данном случае служат агрессивные состояния в связи с эпи- лепсией, острые и хронические комплексы нарушений деятельности мозга органического происхождения, алкого69 6 лизи, привычка в приему наркотиков, а также другие формы агрессивного поведения известного и неизвестного происхождения.

Соединение "карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты таких пригодных фармацевтически солей вводят с лечебной целью млекопитающим, например людям, предпочтительно путем приема через рот при дозировке от 1 до

30 мг/кг (считая на основание) веса тела пациента, подвергавшегося лечению от агрессивного поведения и/или психоза, При приеме через рот наиболее предпочтительно проводить лечение при дозировке 2-5 Mr/кг ° Соединение

"карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольваты предпочтительно давать три раза в сутки при укаэанных выше дозировке и обстоятельствах.

Для внутримышечного введения размер дозы обычно составляет половину предназначенной для приема внутрь. Например,при лечении шизофрении, подходящая дозировка должна бы быть в пределах от 1 до 15 мг/кг, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мг/кг. Примером целой единичной дозировки служит весовое количество от 60 до 900 мг °

Удобно дозу для однократного применения давать в качестве лекарства один или большее число раэ в сутки, например, в виде одной или нескольких таблеток, из которых каждая содержит от 10 до 300, удобнее 60 мг "карбазола", его фармацевтических солей или их сольватов. Таблетки при >имают 3 раза в сутки.

Хотя для медицинского применения

"карбазол или его соль можно давать непосредственно в виде химического соединения, предпочтительнее использовать их совместно с приемлемым носителем в составе лекарственной рецептуры. Разумеется, носитель должен быть приемлемым иэ соображений совместимости с другими составными частями рецептуры, не оказывая вредного влияния на пациента, принимающего лекарство. Носителем может служить твердое вещество, или жидкость, или смесь твердых и жидких веществ. Желательно, "карбазол" или его соль вводить в состав смеси, предназначенной для однократного применения, например в виде таблетки, капсулы или облатки для приема лекарств в случае

Я

7 10144 приема внутрь,или же в в виде суппозитория, вводимого в прямую кишку. В составе рецептур по изобретению могут содержаться и другие вещества, активные в фармацевтическом отношении. Сос- 5 тавы можно готовить в виде лекарственных рецептур с помощью любых технических приемов, хорошо известных в фармацевтике и состоящих преимущественно в смешении составных частей. 1о

Например, таблетки можно готовить гранулированием, измельчением, перемешиванием, применяя нанесение покрытия, размалывание, переливание при смешении, прессование, формование. 15

Составы для однократного применения, вводимые через прямую кишку или минуя желудочно-кишечный тракт обычно содержат от 5 до 75 мг "карбазола" в виде основания или пригод- 2О ной в фармацевтическом отношении соли или ее сольвата в пересчете на основание, Для приема внутрь. соединения в форме тонкого порошка или гранул, могут. содержать также разбавители, диспергирующие, и поверхностно-активные вещества и могут даваться пациенту для проглатывания с водой или сиропом. Для приема в капсулах или облатках соединения берут в сухом виде, или же в виде водной,или неводной суспензии, если возможно включать суспендирующее „средство.

При изготовлении таблеток целесообразно брать за основу гранулы

35 активного компонента с разбавителем, затем прессовать, ползуясь связующими и "смаэывающими" средствами, облегчающими удаление таблеток гнезд

40 пресс-формы, В случае суспензии в воде, сиропе или масле, или в эмульсии, состоящей из воды и масла возможно также добавление вкусовых и ароматических веществ, также консервирующих, загущающих и эмульги45 рующих средсв. Гранулы или таблетки могут иметь покрытие, а таблетки, кроме того, иметь бороздки, облегчающие разделение таблетки на части.

Для подкожного введения { пос редством внутримышечной, внутривенной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции), "карбазол" предпочтительно в виде пригодной в фармацевтичесKopl отношении. соли или гидрата может содержаться в ампуле для однократного применения,или во флаконе для многократного применения. Растворы для инъекций в водной или неводной среде могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, средства, задерживающие рост микробов,и растворенные вещества, придающие соединениям иэотонические свойства по отношению к крови, далее "карбазол" предпочтительно в виде фармацевтически пригодной соли или гидрата может вводиться в состав водной или неводной суспенэий совместно с суспендирующими средствами и загустителями ° Растворы для инъекций, предназначенные для немедленного применения, также суспенэии, могут готовиться из стерильных порошков, гранул или таблеток, которые могут содержать разбавители, диспергирующие и поверхностно-активные вещества, связывающие и смазывающие средства.

"Карбазол", его пригодные в фармацевтическом отношении соли и приемлемые фармацевтически сольваты таких солей могут также присутствовать в виде составов, образующих "депо", и для постепенного рассалывания.

Из составов подобного рода, известных в фармацевтической технике, активная составная часть (лекарство) высвобождается в течение продолжительного промежутка времени, пока лекарственный состав продолжает находиться в теле пациента, принявшего лекарство. Такие составы в форме, например, инъекций длительного действия выгодны при врачевании людей ° Примером служат психические заболевания, такие как шизофрения, при предписанном медикаментозном лечении которой, например таблет" ками, частота приема их становится неприемлемо высокой, ) В области ветеринарной медицины, "кароазол, его пригодные фармацевтические соли и приемлемые в фармацевтическом отношении сольваты таких солей имеют особое применение и ценность для лечения агрессивных состояний у млекопитающих животных, распознаваемых по проявлению агрессивных признаков, в частности у собак, свиней, лошадей и крупного рогатого скота ° В этих случаях введение лекарственног.о препарата практично производить укаэанным выше образом, Особенно выгодны для ветеринарного применения составы, обраТаблиц а 1

Действие, препятствующее агрессивному поведению

Соединение

LD, мг/кг

50 ношение

957

48"

LD /ED:20

50 5о

8З0

10 к

Введение «pb>cBM через рот, Т а б л и ц а 2

Соединение б

Свойства фенитоин

Утрата рефлекса правильного поведения ED мин <

«(мг/кг) у мыши при внутрибрюшинном введении

160

50 Более 100

9 1 зующие "депо", как описано выше, в случаях, когда "карбазол", его соль или сольват желательно, исходя из практических соображений, вводить через продолжительные промежутки времени.

"Карбазол", его приемлемые в фармацевтическом отношении соли и пригодные фармацевтически сольваты, как установлено, также имеют действие, препятствующее депрессивным состояниям при тех же дозировках, что указаны выше, Табл. 1 показывает существенное терапевтическое преимущество нкарбазола", приводимого в виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1 (,соединение А) в сравнении с производными карбазола по предшествующему уровню техники; 9-1 3-(4-метилпипераэино)пропил) карбазол .приведен в виде дигидрохлорида (соединение Б)

В табл. 1 дано сравнение активнос ти и токсичности "карбазола" (соединение А) с такими х<е характеристиками 9- P-(4-метил-пиперазино)пропил1карбазолом (соединение Б).

В табл. 2 обобщены различные другие существенные преимущества "карбазола" по сравнению с соединени014469 10 ем Б, Минимальна- доза (у мышей)

"карбазола", при которой имеет место утрата рефлекса правильного понятия (ЕО мин) составляет примерно трехкратную величину в сравнении с таковой у соединения Б,Подобным образом, понижение тонуса мускулатуры (у крысы) наблюдалось в случае соединения Б при значительно меньшей

10 дозе, чем у "карбазола", B табл, 2 также приведено срав" нение противосудорожного действия двух соединений и имеющегося в продаже противосудорожного препарата фенитоина (дилантина R). Фенитоин оказался почти в 2,5 раза более активным, чем соединение Б и в 5 раэ более активным, чем "карбазол" (соединение А). Уровень противосудощ рожного действия, показанный соединением Б, близок к краевому значению при компенсации и данном окончательном применении. "Карбазол" проявляет менее, чем половинную стед пень противосудорожного действия нежели,чем у соединения Б. Поэтому следует считать, что дальнейшее рассмотрение противогосударственного действия "карбазолан едва ли будет оправдано.

ED, мг/кг Терапевти5О ческое от1014469

12

Продолжение та6л. 2

Свойства

А Б Фенитоин

Ослабление мускульного тонуса FD мин» х(мг/кг) у крысы при внутрибрюшинном введении

125

Противосудорожное действие (МЭТ) ЕП5о (мг/кг) у мыши при внутрибрюшинном введении

20 8,5

4.

Максимальный электрошоковый тест (Вудбури и

Дэвенпорт, Arch int phar indcodyn Ther. 92, 97-107 (1952) .

Заказ 3044/68 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал nnr1 "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель И.Бочарова

Редактор Г.Волкова Техред Т.Фанта Корректор Г Решетняк