Способ получения тетраметилфосфонофосфатов

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУВЛИН (19) (И) (51)4 С 07 F 9/09 9/40

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изоБРетений и ОткРытий р / .з.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 ., Н flATEHTV

ЯЯ;: т"

У где при А

У вЂ” CHg, OCH>, C1 ИАИ Г, пр А — С(СН31 —

Л вЂ” (- — Р(ОСК )

3 8

О, (сн,о),г ((H30) 2Р— 0 — СН вЂ” Р(ОСН312

ll l 0

0 A 0 (21) 2962255/23--04 (22) 11.08.80 (31) 7933157 (32) 25.09.79 (33) GB (46) 23.01. 86. Бюл. И 3 (71) Симфар С. А. (СН) (72) Крэг Бентцен (IIS), Лан Нгуен

Моиг (VN) и Эрик Низор (FR) (53) 547.341.26 118.07(088.8) (56) Davidson R.S, The Reaction of

Tetraphenyldiphosphine with Aromatic

Carhoxy1ic Acids. — I. Chem Soc (С), 1967, р. 1547.

Пудовик А.H. и др. Реакция солей неполных эфиров фосфоновой и этилфосфоновой кислот с бензоилхлоридом, ЖОХ, 1967, 37, с. 2088-2092.

Kritchevsky D. Pharmacologic du

fenofibrate. — Nouv. Presse Med, 1980, 9,,). 3769-3773. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ TETPAMETHIIФОСФОНОФОСФАТОВ общей формулы ч — Н, СН, ОСНз, С1 или F заключающийся в том, что диметилацилфосфонат общей формулы где А имее г указанные значения, подвергают взаимодействию с диметилфосфитом формулы в присутствии ди(н-бутил) амина при молярном соотнощении реагентов

i:1:0 8 в среде диэтилового эфира при О С.

1207 3 (Сц О) Г-0 — СН- Г(ОСН, 2 (И

3 2 1! 11

0 Л 0

У где при Л

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получения новых тетраметилфосфонофосфатов общей формулы

97 а нения 1, т.е. диметил-11-диметоксифосфинил-2,2-диметил-2) — »apa-хлорфенил) этилфосфата.

Т.пл. 62-63 С.

ИК-спектр (КВг), см : 2980

--! (алифатический С-Н); 1500 (ароматический С-С); 1280+1260 (Р=О); 1080+

+1030 (P-0-С).

11C(m/å): 402(И+2) ; 0,5%; 400(M)

1,5% 248 (М-С1 - 3 С(СН, ) +Н у — СН, ОСН, С1 или К9 при A — С(СН31, 9 которые проявляют гиполипидемическую активность и могут быть использованы в медицине °

Целью изобретения является разработка доступного способа получения новых тетраметилфосфонофосфатов общей формулы (I).

Пример 1. Диметил-!1 †(диметоксифосфинил-Z 2 äèìåòèë-2)- парахлорфенил) этилфосфат (соединение 1) .

Диметилирование пара-хлорфенилацетонитрила с помощью амида натрия и метилйодида в простом эфире дает диметил- папа-хлорфенилацетонитрил.

Гидролиз этого нитрила с последующим кипячением полученной кислоты в тионилхлориде дает пара -хлорфенил-аз о -бутирилхлорид.

Диметил- пара-хлорфенил- про -бути— рилфосфонат приготавливают с выходом 90% добавлением равномолярного количества триметилфосфита в хлорид кислоты, охлажденный до О С.

Т.кип. 108-110 С (5 10 мм рт.ст.)9 белое масло, -!

ИК-спектр (пленка), см: 1690 (C=0); 1270 (P-О); 1070+ 040 (Р-О-С) .

Затем раствор 3,30 г (30 ммоль) диметилфосфита и 3,1 г (24 ммоль) ди(п -бутил)амина в 40 мл диэтилового о эфира охлаждают до О С и при энергичном перемещивании добавляют диметил- »a pa-хлорфенил-що -бутирилфосфонат (8,72 г, 30 ммоль), Вскоре выпадает в осадок бепое твердое вещество. После перемешивания в течение 1 ч при О С твердое вещество о, отделяется фильтрацией. Перекристаллизовывание в простом эфире дает

9,0 г (75%) белых кристаллов соеди100%.

ЯМР-спектр (COClç ) о 7 5 7 25 (мультиплет, 4Н; Фенильная группа);

5,05 — 4,80 (двойной дуплет, 3=9 и 12 Гц, 1Н); 13 из группы метина (который не удаляется при обмене с 3) О); 3,85 (-3,50) мультиплет, 12Н;

Н из четырех метильных групп, связанный с составляющими фосфата и фосфоната; 1,58 и 1,54 (два частично перекрывающихся синглета, 6Н); Н из двух разветвленных метильных групп.

Рассчитано, %: С 41,96; H 5,79;

P 15,46.

С

Найдено, %: С 41 67 H 5 83;

P 15,22.

Пример 2. Диметил- (1-(диметоксифосфинил) — пара -фторбензил) фосфат (соединение 2) .

Диметил- па! а-фторбензоилфосфонат получают с выходом 92% путем взаимодействия папа -фторбензоилхлорида с равномолярным количеством триметил— фосфита.

Т.кип. 111 †112о (5 10 мм рт.ст.) .

ИК-спектр (пленка), см : 1660 (С=О); 1270 (Р=О); 1040 (P-О-C).

Диметил- па39а-фторбензоилфосфонат (9,28 г, 40 ммоль) вводят в охлаждено ный (О С) раствор диметилфосфита (4,40 r, 40 ммоль) и диэтиламина (7 34 г, 32 ммоль) в 50 мл диэтилового эфира. Из раствора выпадает белый твердый осадок. После перекристаллизации из смеси этилового эфира и легкого петролейного эфира получают

8,44 г (24„6 ммоль) целевого соединения: в виде белых кристаллов (выход 62%).

Рассчитано,7.: С 38,6 1; 1! 5,01;

P i8,1О.

Сii Нп ЕО>Pz

Найдено, %: С 38,82; Н 4,93;

P 18,01.

ЯМР-спектр (СЛС1 ): F 7,4-6,8 мультиплет, 4Н; фенильная группа);

1207397 4

5,7-5,2 (двойной дублет, j 11 и !3 Гц, 1Н); Н от метиновой группы; 3,8-3,4 (мультиплет, 4Н); Н от четырех метильных групп.

Пример 3. Диметил-1-(диметоксифосфинил-2,5-диметилбензил)фосфат (соединение 3).

Диметил-2,5-диметилбензоилфосфонат получают с выходом 80 путем взаимодействия 2,5-диметилбензоилхлорида с равномолярным количеством триметилфосфита.

Т.кип. 110-112 С (5"10 мм рт.ст.)

ИК-спектр (пленка), см : 1660 (С=О); 1270 (Р=О); 1040 (Р-О-С).

Диметил-2,5-диметилбензоилфосфонат в количестве 5,0 г (20,7 ммоль) вводят в раствор 2,27 r (20,7 ммоль) диметилфосфита и 1,31 г (18 ммоль) диэтиламина в 10 мл толуола при О- С.

Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Непрореагировавшие исходные соединения удаляют в вакууме. Полученный в остатке желтый вязкий продукт очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, используя хлороформ в качестве элюента.

Получают диметил-1-(диметоксифосфинил-2,5-диметилбензил)фосфат в виде . белого масла (2,06 r, 29 ). Анализ методами газожидкостной хроматографии и тонкослоевой хроматографии показывает, что соединение является чистым продуктом.

Рассчитано, : С 44,33; Н 6,30;

P 17,59, Л 2я т

Найдено, : С 43,91 Н 6,63

P 17,20.

ЯМР-спектр (CDC1 ): 7,3-6,9 (мультиплет, ЗН; фенильная группа);

5,9-5 5 (двойной дублет, j 11 и 13 Гц, 1Н); Н от метиновой группы;

3,8-3,4 (мультиплет, 4Н); Н от четырех групп сложного метилового эфира;

2,4 и 2,34 (два частично перекрытые синглета, ЗН и ЗН); Н от двух метильных групп. !

ИК-спектр (пленка), см : 2980 (алифатическая С-Н); 1500 (ароматическая С-С); 1270 (Р=О); 1040 (Р-О-С) .

Кроме того, определен ядерно-резонансный спектр для других соединений.

Диметил-1-(диметоксифосфинил)бенэилфосфат (соединение 4).

5 !

ЯМР-спектр (CDC1)): 3 7,9-7,3 (мультиплет, 5Н; фенильная группа);

5,8-5,4 (двойной дублет, j-11 и 13 Гц, 1Н); Н от метиновой группы,. не удаляемый эа счет обмена с D 0;

3,9-3 6 (мультиплет, 4Н); Н от четырех метильных групп.

Диметил-(1-диметоксифосфинил-2,2диметил-2-фенил)этилфосфат (соединение 5).

Рассчитано, : С 45,91; Н 6,61;

Р 16,91.

С tg Н 0z Р

Найдено,7: С 46,13; Н 6,36;

P 16,66.

ЯМР-спектр: 7,5-7,2 (мультиплет, 5Н; фенильная группа); 5,1-4,9 (двойной дублет, 111 и 13 Гц, 1Н);

Н от метиновой группы; 3,8-3,4 (мультиплет, 4Н); Н от четырех групп сложного метилового эфира; 1,60 и 1,58 (два частично перекрытые синглета, ЗН и ЗН); Н от двух разветвленных метильных групп.

Диметил-1-диметоксифосфинил-2,2диметил-2-(пара -метоксифенил) этилфосфат (соединение 6).

ЯМР-спектр (CDC1 ):F 7,4-6,8 (мультиплет, 4Н; фенильная группа);

5,1-4,7 (двойной дублет, j-11 и 13 Гц, 1Н); Н от метиновой группы; 3,9 (синглет, ЗН); Н от метоксигруппы, 3,8-3 5 (мультиплет, 4Н); Н от четырех групп сложного метилового эфира;

1,60 и 1,58 (два частично перекрытых синглета, 3Н и ЗН); Н от двух разветвленных метильных групп.

Пример 4. Диметил-1-(диметоксифосфинил- ара-хлорбенэил)фосфат (соединение 7).

Диметил- àðà-хлорбензоилфосфонат (9,96 г, 40 ммоль) по каплям добавляют в раствор равномолярных количеств диметилфосфита (4,40 г, 40 ммоль) и ди(к-бутил)амина (5,17 r, 40 ммоль) в 15-20 мл толуола, который охлажден перед добавлением до 0 С. Почти .сразу начинает образовываться белое твердое вещество. После перемешивания в течение

1 ч при 0 С твердое вещество отделяо ют фильтрацией. Перекристаллиэовывание, осуществленное при комнатной температуре из смеси 1:3 дихлорметан: простой эфир, дает 12,0 r (33 ммоль) белых кристаллов.

Т.пл. 81-82 С. Выход 82%. ны, а также воду по потребности.

Опыты по исследованию активности осуществляют для групп по 5 жи— нотных, из которых одна группа контрольная, а четырем группам животных вводят различные фосфонфосфатные производные (по 5-10 крыс в группе) или гиполипидемические средства.

Крысам вводят в течение 4 сут по 1 мл лекарственного средства путем желудочного введения через трубку (между 4 и 6 часами дня ежедневно). Контрольным крысам вводят 1 мл раствора контроля (воды) тем же методом через трубку. Все средства исследуют при дозе 200 мг/кг в сутки, После введения четвертой дозы животным не дают пищу в течение 16 ч, но воду дают в количестве, необходимом для поддержания жизни, после чего крыс умерщвляют путем обезглавливания под анестезией эфиром.

Кровь собирают в ампулы с покрытием из ЭДТА на тающем льду, после чего центрифугируют при скорости

3000 об/мин в течение 15 мин при

4 С, Полученная при этом плазма крови используется для проведения анализов.

Полученные результаты представлены в таблице (увеличение / -холестерина по сравнению с контрольным опытом обозначается знаком + уменьшение — знаком "- ; значения, отличающиеся от контрольного менее чем на 157., рассматриваются как попадающие в пределы ошибки эксперимента, и обозначаются H3 — не имеющие значения).

Из таблицы видно, что фосфонфосфатные производные значительно отличаются от гиполипидемических средств клофибрата и фенофибрата при испытаниях в тех же дозах (200 мг/кг в течение 4 сут). Клофибрат и фенофибрат не изменяют или уменьшают соотношение количеств х /)3-холестерина и значительно уменьшают содержание холестерина в -липопротеиновой фракции, тогда как соединения 1,2,3,5 и 7 являются единственными, повышающими содержание Ы -липопротеинового холестерина. Кроме того, соединения 2,3,5 и 7 увеличивают соотношение количества м P холестерина.

$ 1207397

ИК-спектр (KBr), см : 2980 (алифатический С-Н); 1500 (ароматический С-С); 1290 + 1260 (Р=О);

1050 (P-О-С).

ЯМР-спектр (СЭС1 ): 4 7„5-7,3 с, (мультиплет, 4Н; фенильная группа);

5,85-5,40 (двойной дуплет, 1"1 1 и 13 Гц, 1Н); Н из группы метина (которая не удаляется при обмене с окисью дейтерия); 3,95-3,,50 (мультиплет, 12Н); Н из метильных групп.

Рассчитано, X: С 36,84; Н 4,78;

P 17,27.

1 I 11 7 2

Найдено,7: С 36,71; Н 4„86; 15

P 7,33.

Проводят сравнение активности полученных соединений 1,2,3,5,7 с гиполипидемическими средствами такими, как клофибрат и фенофибрат,, с исполь- 20 зованием одинаковых условий и концентраций лекарственных средств.

Пользуются стандартной методикой, чтобы полученные результаты могли быть непосредственно сравнены между собой.

Введение. Для определения общего воздействия гиполипидемических средств на понижение уровня холестерина используют крыс. Однако для это- ЗО го вида животных примерно 80% общего количества холестерина в плазме содержится в виде липопротеинов высокой плотности (ЛВП или K-липопротеинов), а гиполипидемические средства д понижают содержание холестерина специфически в отношении Ы -липопротеинов у крыс. Поскольку известно, что

k-липопротеины являются антиатероген" ной фракцией, выбран ряд фосфонфос- 40 фатов вследствие их способности увеличивать содержание й-липопротеинов прк одновременном уменьшении атерогенных фракций холестерина (ЛНП или

)-липопротеинов). Активность подоб- 4 ного рода должна приводить к увеличению соотношения g / 3-холестеринов, т.е. должна иметь место антиатеросклеротическая активность.

Метод исследования. Для исследования лекарственных средств в лабораторных условиях используют молодых (7 недель) самцов крыс Вис.тар весом 180-200 г. Крыс выдерживают на полной диете, включающей воду (12X), протеины (23,57), липкды (5X), углеводороды (49,8X), целлюлозу (4X), минеральные добавки (5,77),, вктами1207397 изменение активности липидов плазмы не достигается в результате воздействия каких — либо известных гиполипидемических средств.

Соотношение м //1-ли— попротеинового хоТриглицериды, 7.

Фосфолипиды, 7

Соединение лестерина

-29

+16

+22

+81

+41

НЗ

НЗ

+20

+82

+150

НЗ

+49

+37

НЗ

+53

+61

+21

+63

НЗ

-26

-40

+21

Клофибрат

НЗ

+30

-45

НЗ

Фенофибрат

Составитель JI.Êàðóíèíà

Редактор О.Юрковецкая Техред З.Палий Корректор А.Обручар

Заказ 8746/61 Тираж 343 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãoðoä, ул.Проектная, 4

Активность фосфонфосфатов общей формулы (1), как это видно из приведенных результатов, является типичной для нового типа противоатеросклеротических средств. Подобное

К - JJ H II o II p o T P. èновый холестерин, 7