Способ получения 9-/3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил/- карбазола или его солей,или сольватов его солей (его варианты)

 

1. Способ получения

GO!03 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Å (11) 4(51) ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТЪ(ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2836304/23-04 (22) 31. 10. 79 (31) 42845 (32) 01 11.78 (33) Великобритания (46) 30.04.85. Бюл. 11 - 16 (72) Мортон Харфенист и Чарльз Томас Джойнер (США) (7 1) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Великобритания) (53) 547.759.32.06(088.8) (56) 1. Вейганд-Хнльгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., "Химия", 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9- (3-(3,5-ЦИС;, -ДИИЕГИЛПИПЕРАЭИНО)-ПРОПИЛ)-КАРБАЗО" ЛА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ, ИЛИ СОЛЬВАТОВ ЕГО СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ). (57) 1. Способ получения 9- (3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил)-карбазола или его солей, или сольватов его солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СН, где Z — галоген, подвергают взаимодействию с карбазолом в присутствии гидрида или метилата натрия с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его солей, или в виде сольватов его солей.

2. Способ по и. 1, отличающ н и с я тем, что целевой продукт выделяют в виде его соли с соляной кислотой.

3. Способ получения 9- (3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил)-карбазола или его солей, или сольватов 3 его солей, отличающийся тем, что 9-(3-галогенпропил)-карбазо подвергают реакции с 2,6- цис-диметил пнперазином с последующим вьще" лением продукта в свободном ви- Кде или в виде его солей, или в виде сольватов его солей.

4. Способ по п. 3, о т л и ч а юm и и с я тем, что, целевой продукт выделяют в виде его соли с соляной кислотой.

1153826

Изобретение относится к получению новых производных карбазолового ряда обладающих свойствами препятствия агрессивным состояниям и психозам.

В литературе описан обмен галогена 3 на азот взаимодействием галогенпроизводных с аминами (1) .

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, 1О обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

9- (3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-про- 15 пил1-карбазола, соединение общей фор1 мулы.

20 где Z — галоген, подвергают взаимодействию с карбазолом в присутствии гидрида или метилата натрия.

Указанное соединение может быть также получено взаимодействиям

9-(3-галогенпропил)-карбазола с

2,6-цис-диметилпиперазином (и в том и в другом случае целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей, преимущественно в виде его соли с соляной кислотой, или в виде сольватов его солей).

В приведенных примерах перегонку в вакууме производят на парной бане при остаточном давлении около 20 мм ртутного столба, при отсутствии особых указаний.

Пример 1. Получение 9-I3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил)-карбазола дигидрохлорида полугидрата.

А. 3-(3, 5-цис-Диметилпиперазино) — "5

-пропанол дигидрохлорид.

2, 6-цис-Диметилпиперазин (114, 2 г>

1, 0 моль), 3-хлорпропанол (94, 5 r, 1, 0 моль), карбонат натрия (105 г) и простой ионометиловый эфир этиленгликоля (400 мл) перемешивают при действии обратного холодильника в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют еще теплой и из фильтрата отпаривают растворитель перегонкой в вакууме.

Полученное твердое вещество раст-> воряют в этаноле (500 мл), и этот раствор насыщают сухим хлористым водородом. Белый осадок собирают, выпаривают в вакууме и используют как гидрохлорид в последующей ступени без дополнительной очистки, т.пл. 240-241 С.

Б. 3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил хлорид-дигидрохлорид..

Тионил-хлорид (300 r) постепенно добавляют к 3(3,5-цис-диметилпиперазино) пропанол дигидрохлориду (200 г). Реакцию проводят при слабом действии обратного холодильника в течение t ч, после чего избыток тионил-хлорида удаляют перегонкой в вакууме. Остающееся вещество промывают несколькими порциями бензола, затем несколькими порциями эфира, т.пл. 291-292 С.

В. 9- (3-(3,5-цис-Диметилпиперази. но)-пропил)-карбазол дигидрохлорид полугидрат.

К суспензии гидрида натрия (1,6 моль), приготовленной из 70 г

57Х.-ной дисперсии в минеральном масле и 200 мл диметилформамида (ДМФ), добавляют раствор карбазола (83,5 г, 0,5 моль) в ДИФ (150 мл). После прекращения выделения водорода к реакционной смеси медленно добавляют суспензию 3-(3,5-цис-диметилпиперазино) пропил хлорида-дигидрохлорида (131 r 0,5 моль) в ДИФ (200 мл).

Реакцию продолжают в атмосфере азота с применением системы для расходования с бароотером для масла.

Происходит некоторое вспенивание по мере добавления суспензии. Скорость добавления подбирают с таким расчетом, чтобы вспенивание сохранялось на минимальном уровне. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при 90-120 С в течение 16-18 ч, о охлаждают, фильтруют и отпаривают растворитель перегонкой в вакуум.

Вязкий остаток нагревают с 2 л 1 н. раствора хлористоводородной кислоты, охлаждают и промывают эйиром (500 мл).

Эфирный слой, который содержит некоторое количество непрореагировавшего кароазола, отбрасывают. Водный слой обрабатывают активированным углем и фильтруют через препарат

"Целит", фильтрат доводят до щелочной среды с помощью гидрата окиси натрия, затем 4 раза экстрагируют эфиром. Эфирный и водный слои становятся прозрачными ко времени

1153826 окончания экстрагирования. Эфирный слой высушивают над безводным сульфатом магния или под молекулярными ситами", и хлористоводородную соль

9- (3-(3,5-цис-диметилпиперазино)пропил)карбазола осаждают посредством пропускания в раствор сухого хлористого водорода. Осадок собирают и перекристаллизовывают из этилацетата или из смеси этанола с эфиром, что 10 дает 9- (3-(3,5-цис-диметилпиперази— но)-пропил) -карбазол дигидрохлорид полугидрат (50 г), т.пл.288-290 С.

Пример 2, Получение 9- ((3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил)-кар- 15 базола.

9-13-(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил)-карбазол дигидрохлорид полугидрат (150 г), безводный этанол, содержащий около 5Х метанола (680 мл) 20 воду (275 мл) и 10 н. раствор гидрата окиси натрия (79 мп) смешивают и нагревают до получения раствора.

К горячему раствору постепенно добавляют воду (500 мл) и оставляют 25 медленно остывать до комнатной температуры. Смесь дополнительно охлаждают до 0 в течение 1 ч, затем э фильтруют. Продукт промывают тщательно водой и высушивают, что дает

9- (3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил)-карбазол (110 г, 927. от теории), т.пл. 107-109 С.

Вычислено: С 78,46; Н 8,47; N 13,07. АР зз

Найдено: С ?8,48; Н 8,46;N 13,05.

Пример 3, 9- (3-(3, 5-цис-Диме1 .тилпиперазино) -пропил) -карбазол морогидрохлорид.

1 Г

9-t.3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)40

-пропил) -карба зол дигидрохлорид полугидрат (5 r) по примеру 1 растворяют в воде (250 мл), и раствор нейтрализуют до рН = 7 посредством 5 н. раствора гпдрата окиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрова- . нием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении, что дает

9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)50

-пропил)-карбазол моногидрохлорид (3,7 r), т.пл. 309-311ОС (с разложением) .

Вычислено: С 70,47, Н 7,89, N 11,74, с1 991 ss

C2ilVl 3С1

Найдено:. С 70,53, Н 7,93;

N 11,69 Cl 9,83.

П р и и е р 4. 9- (3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил) карбазол малеат.

9- (3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)†проп) -карбазол (10 г) по примеру

4 растворяют в теплом ацетоне (71мл)

Иалеинавую кислоту (3,7 г) добавляют постепенно, остерегаясь образования осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника в течение 10 мин. Собранный осадок промывают ацетоном, затем перекристаллизовывают из воды, что дает 9- (3-(3,5-цпс-диметилпиперазино)-пропил(†карбаз малеат (10,5 г), т.пл. 162 — 163 С (разложение) .

Вычислено: С 68, 63, Н 7, 14; N 9, 60.

Р NЗ04

Найдено: С 68,91;Н 7.25, N 9,74.

Пример 5. 9- (3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил)-карбазол 3/4 сукцинат.

9- (3-(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил1-карбазол (10 г) по примеру

4 растворяют в теплом продукте SD3A (этанол, содержащий около 5Х метанола — 50 мл) и постепенно. добавляют янтарную кислоту (3,8 г) Смесь перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника в течение 10 мин, после чего охлаждают (1 до э . Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуют из смеси с водой (95:5 по объему на объем), что дает 9- t3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил1-карбазол 3/4 сукцинат (10,4 г), т.пл.175,5-176,5 (стехиометрия подтверждена данными ядерного магнитного резонанса).

Вычислено: С 70,30, Н 7,74;N 10,24.

Cg4Hji gН q0y

Найдено: С 70,21;Н 7,71 М 10,20., Пример 6. цйс-(-(3,5-Диметилпиперазинил) -пропил)-карбазол ацетат на одну четвертую часть гидрат.

К 9-13-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил)-карбазолу (10 г) по при-, меру 4, растворенному в горячем толуоле (70 мл), добавляют уксусную кислоту (2,0 мл). Смесь перемешивают и охлаждают до 2 . Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают циклогексаном (35 мл) и высушивают при пониженном давлении, что дает цис-9 (3-(3,5-диметилпиперазинил)-пропил1-карбазол аце1153826

Ф S тат на одну четверть гидрат (10,4 г) т.пл. 144-146 С который характеризуется данными элементарного анализа

Вычислено: С 71,56;Н 8,22;Н 10,88.

",23 3,5 2 25

Найдено: С 71,57,Н 8,08, Н 10,84.

Пример 7. цис-9-(3-(3,5-Диметилпиперазинил)-пропил -карбазол сульфат моногидрат.

К цис-9-13-(3,5-диметилпиперазинил)-пропил) -карбазолу (10 г) по примеру 4, растворенному в теплом ацетоне (100 мл), постепенно добавляют при перемешивании раствор серной кислоты (3,05 г) в воде (5 мл), что сопровождается немедленным выпадением осадка. Суспенэию перемешивают при действии обратного холодильника в течение 10 мин, затем охлаждают до 20 С. Продукт собирают фильтрованием и.промывают ацето- ном (20 мл) . Продукт повторно взмучивают в воде (70 мл), фильтруют, промывают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении.

Получают цис-9- j3-(3,5-диметилпиперазинил)-пропил»-карбазол сульфат моногидрат (12,9 г), т.пл.243246 С (с разложением).

Вычислено; С 57,46,Н 7,14;N 9,60.

С„Н „1 1, О, Найдено: С 57,?5;Н 7,10, N 9,47.

П р и м:.е р. 8. Следуя методике, указанной в примере 7, 9- (3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил»-карбазол подвергают реакции с эквимолекулярным количеством подходящей кислоты для получения следующих солей:

9- 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)"

-пропил)-карбазол фумарат, 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил) -карбазол цитрат;

9- (3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил)-карбазол Ь-малат, 9- Р-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил» -карбазол L-тартрат, 9- Р-(3,5-цис-диметилпиперазино)—

"пропил)-карбазол метансульфонат, 9- 9-(3,5-цис-диметилпиперазино)—

-rrponmzj -карбазол ЭЬ-лактат, температура плавления 194,5-197 С. о

Пример 9. 9- (3"(3,5-цис-Диметилпиперазино)-пропил)-карбазол дигидрохлорид полугидрат.

А. 9-(З-Хлорпропил)-карбазол.

Карбазол (134 г, 0,.8 моль) в ди метилформамиде (1,5 л) постепенно

40 добавляют к суспензии гидрида натрия, (0,8 моль), приготовленной из 39 r

507-ной суспензии в минеральном масле и 500 мл диметилформамида, причем температуру подцерживают на уровне меньшем 60 С. После прекрао щения выделения водорода реакционную смесь охлаждают до температуры около 5 С в ледяной ванне и добавляют 1,3-дихлорпропан (500 г, 4,4 моль) со скоростью, не превышаю. щей 10 мл в мин. После добавления всего количества 1,3-дихлорпропана реакционную смесь понемногу перемешивают, давая остыть до комнатной температуры (около 1,5 ч).

Реакционную смесь фильтруют для удаления образовавшегося хлорида натрия, затем отпаривают растворитель в вакууме (водяной насос) .

Остаток в виде густого сиропа затем перегоняют в высоком вакууме. Первая фракция, удаляемая при 70 С и о

300 мк, представляет избыточное количество 1,3-дихлорпропана, которую используют для последующего применения. Вторая фракция, отгоняемая при 120 С и 100 мк, является непрореагировавшим карбазолом с примесью некоторого количества продукта, общим весом 38 г. Третья фракция (т.кип. 1450С при 60 мк} представляет

9-(3-хлорпропил)-карбазол 107 г, 557.-ный выход, т.пл.34-35 С.

Вычислено: С 73,91;Н 5,79, Н 5,75.

С„П,,ЫС1

Найдено, С-73,85;Н 5,81.; И 5,72.

Б. 9-ГЗ-(3,5-цис-Дтщетилпиперазино) -пропил) -карбазол дигидрохлорид полугидрат.

9-(3-Хлорпропил)-карбазол (12,2 г, 0,05 моль), 2„6-цис-диметилниперазин (5,7 г, 0,05 моль), углекислый калий (10 г) и диметилформамнд (50 мп) нагревают при действии обратного холодильника в течение 1 ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат отпаривают от растворителя в вакууме (водоструй ный насос) и остаток обрабатывают

250 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты, Полученный раствор встря. хивают эфиром. Эфирную фазу отбрасывают, а фазу, образованную хлористоводородной кислотой, обрабатывают материалом "Целит"®, фильтруют и перегоняют в вакууме до образования сухого остатка. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром, ll53826

СоединеВ 4о мг/кг

Терапевти. ческое от

Ж мг/кг ние ношение

LD10/КЗ „

48

957

75

850 что дает 9- (3 — {3,5-цис-диметилпиперазино) -nponHvJ -карбазол дигидрохлорид полугядрат. (18 r, 90_#_-ный выход), т,пл. 288-290 С.

Пример 10. 9- (3-(3,5 — цис-Лиметилпиперазино)-пропил)-карбазол моногидрохлорид.

Суспензию 3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропилхлорид дигидрохлорида в толуоле (пример 1, ступень Б) резко охлаждают в смеси льда с 10 н. раствором гидрата окиси натрия и реакцию смеси доводят до рН 13,5. Толуольную фазу отделяют и проводят

4 раза дополнительные экстракции 15 толуолом. После высушивания из толуольного раствора удаляют растворитель, что приводит к "сырому" по степени чистоты 3-(3,5-цис-диметилпипераэино)-пропилхлориду в 20 виде масла.

Эквимолекулярные количества метилата натрия и карбазола подвергают совместной реакции в среде диметилформамида с последующей пере- 25 гонкой в вакууме для высвобождающегося метанола. Эту смесь объединяют с соответствующим количеством сырого масла после предшествующей стадии и полученную смесь нагре- щ вают при l00 С в течение 15 ч. о

Разбавление водой, полученной таким образом, дает "сырой" 9-(3-(3,5-цис — диметилпинеразино)-пропил)-карбазол. Последний отфильтровывают, нагревают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и полученный раствор после охлаждения экстрагируют эфиром. Эфирный слой отбрасывают и оставшийся водный слой нейтрализуют до рН = 7,5 5 н. раствором гидрата окиси натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при уменьшении давления, что дает 9-(3-(3,5- 4>

-цис-диметилпиперазино)-пропил) -карбазол моногидрохлорид, т.пл. 3093 11ОС (с разложением) .

Полученное соединение, его соли, приемлемые в фармацевтическом отношении и сольваты таких солей, при годных для фармацевтического приме-. нения, могут быть использованы при лечении психозов и агрессивных состояний. Например, карбазол полезен для профилактики и лечения шизофре-.нии, маниакальных или старческих психических заболеваний, инволюционных или органических психозов, а также депрессивных психозов.

Кроме того, их применять для профилактики и лечения агрессивного поведения. Такое поведение может быть связано с другими расстройствами, такими как нарушения психической деятельности, явление преобладания внутренней жизни (аутизм) и черезмерная двигательная деятельность.

Они также усиливают действие двигательной активности — амфетамина являющейся свойством, проявляемым большинством трициклических возбуждающих средств.

В табл. l. показано существенное терапевтическое преимущество полу.ченного соединения, приводимого в .виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1 (соединение А) в сравнении с производными карбазола, а именно 9-(3-(4-метилпиперазино)-пропил1-карбазола, который приведен в виде дигидрохлорида (соединение Б) .

Таблица 1

Сравнение активности и токсичности соединения А с такими же характеристиками соединения Б.

Действие, препятствующее ar рессивному поведению

+ Введение крысам через рот.

В табл. 2 обобщены другие существенные преимущества соединения А по сравнению с соединением Б. Ии4 нимальная доза (у мышей)соединения А, при которой имеет место утрата рефлекса правильного понятия (Е ) сосмин тавляет примерно трехкратную величину в сравнении с таковой у соединения Б. Подобным же образом, понижение тонуса мускулатуры (у крысы) наблюдается в случае соединения Б при значительно меньшей дозе, чем у соединения А.

1153826 е

Сравнение некоторых свойств соединения, А, соединения Б и фенитоина

Свойства

Соединение А Соединение Б

Фенитоин

160

Более 100

Ослабление мускульного тонуса ED M„(èê/кг) у крысы при внутрибрюшинном введении

Противосудорожное действие (МЭТ)" Е0 (мг/кг) у мьппи при внутрибрюшинном введении

20

8,5

Са

Составитель И. Бочарова

Редактор С. Тимохина ТехредС.Легеза Корректор И. Эрдейи

Заказ 2534/44 Тираж 384 Подписное. ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

В табл. 2 также приведено сравнение противосудорожного действия двух соединений и имеющегося в продаже противосудорожного препарата фенитоина. Фенитоин почти в 2 5 раза более активен, чем соединение Б и в

5 раз более активен, чем соединение А

Утрата рефлекса правильного поведения

Щ,„„(м /кг) у мьппи при внутрибрюшинном введении%

Максимальный электрошоковыи тест

Уровень противосудорожного действия показанный соединением Б, близок к краевому значению прн компенсации иданном окончательном применении. .Соединение А проявляет менее чем половинную степеньпротивосудорожного действия,нежели чему соединенияБ.

Таблица 2