Способ получения производных 7-ациламино-3- винилцефалоспорановой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, способа получения производных 7-ациламино-3-винилцефалоспорановой кислоты формулы N-C[NH<SB POS="POST">2</SB>]-S-CH-C-A-C(O)NH-CH-C(O)-N-CH-S-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(CH-CH<SB POS="POST">2</SB>)-C-C(O)OH, где A -метилен, который может быть замещен группой *98N-OR<SB POS="POST">1</SB> в виде син-изомера при R<SB POS="POST">1</SB> - низший алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных агентов. Цель-создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы X<SB POS="POST">1</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>C(O)-A<SB POS="POST">1</SB>-C(O)NH-CH-C(O)-N-CH-S-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(CH-CH<SB POS="POST">2</SB>)-C-R<SB POS="POST">2</SB>, где X<SB POS="POST">1</SB> - галоген

R<SB POS="POST">2</SB> - карбокси или защищенная карбоксигруппа такая, как (моноили диили три-)фенил(низший)алкоксикарбонил, A<SB POS="POST">1</SB> - метилен, который может быть замещен группой *98N-OR<SB POS="POST">3</SB> в виде син-изомера, где R<SB POS="POST">3</SB> - низший алкил или низший алкил, замещенный защищенной карбоксигруппой такой, как низший алкоксикарбонил или (моноили диили три-)галоид(низший)алкоксикарбонил, или его соль с соединением формулы S-C[NH<SB POS="POST">2</SB>]<SB POS="POST">2</SB>. Из полученного соединения формулы N-C-(NH<SB POS="POST">2</SB>)-S-CH-C-A<SB POS="POST">1</SB>-C(O)-NH-CH-C(O)-N-CH-S-CH<SB POS="POST">2</SB>-C[CH-CH<SB POS="POST">2</SB>]-C-R<SB POS="POST">2</SB>, где A<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> имеют указанные значения в случае, когда R<SB POS="POST">2</SB> - защищенная карбоксигруппа и/или R<SB POS="POST">3</SB> -низший алкил, замещенный защищенной карбоксигруппой, удаляют карбоксизащитную группу. Затем целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения обладают противомикробной активностью в отношении широкого круга патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, особенно при оральном введении при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB> *9810000 мг/кг. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) 01) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

I (21) 4202592/23-04 (62) 3009474/23-04 (22) 19.05.87 (23) 18.11.80 (31) 7939985; 8012991 (32) 19. 11. 79; 21. 04. 80 (33) GB (46) 15.09.89. Бюп, ¹ 34 (71) Фудэисава Фармасьютикал, Ко, Лтд (JР) (72) Такао Такая, Хисаси Такасуги, Такаси Масуги, Хидеаки Яманака и Кодзи Кавабата (JP) (53) 547.869. 1;07(088.8) (56) Патент СССР № 1098523, кл. С 07 D 501/22,.1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АЦИЛАМИНО-3-ВИНИЛЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 7У"

-" ееи. ..=. е 3- -."-С(0) -NH-СН-С(0) -N-СН-S-GH -С(СНед

« -и

=СН )=У-С(0)СН, где А — метилен, который может быть замещен группой

N-ОК, в виде син-изомера при К низший алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных агентов.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефа(51) 4 С 07 D 501/22//А 61 К 31 5 45

Цель — создание новых более активных соединений укаэанного класса. Синтез ведут реакцией соединения о м лы

Х,-СН С(0)-А,-C(0)NH — Н вЂ” С(0)-N-CH-Н-, «е - )-д-,: е

R †.карбокси или защищенная карбоксигруппа, такая как (моно- или диили три-) фенил (низший) алкоксикарбонил, А -метилен, который может

1 быть замещен группой, N-OR> в виде син-изомера, где R - низший алкил или низший алкил, замещенный защищенной карбоксигруппой, такой как низший алкоксикарбонил или (моноили ди-, или три-)галоид (низший) алкоксикарбонил, или его соль, с соединением формулы Я=С(ЮН21 . Из

Ж полученного соединения фоРмулы и= Q)

=С ()Н ) -S-CH=C-А(-C (0) -NH-СЙ

-С(0) -N-СН-S-CH,-С (СН=СН21 = -К,, где С

А 1 и ) 2 — имеют укаэанные значения в случае, когда R2 — защищенная карбоксигруппа и/или R> — низший алкил, замещенный защищенной карбоксигруппой, удаляют карбоксизащитную группу. Затем целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения обладают противомикробной активностью в отношении широкого круга патогенных микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, особенно при оральном введении при токсичности

ЛД ) 10000 мг/кг. 4 табл. лоспоринового ряда, а именно произ» водных 7-ацил-3-винилцефалоспорано3 150896 вой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть применены в медицине в качестве противомикробных агентов.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенными свойствами.

Пример 1 ° К раствору дикетона Ip (1,26 r) в четыреххлористом углероде (12 мл) добавляют раствор брома

{2,40 r) в четыреххлористом углероде (3 мл) при (-30)-(-25) С и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 1 ч, получая раствор 4-бромацетоацетилбромида. Этот раствор добавляют по каплям к раствору хлоргидрата бензгидрил 7-амино-3-винил3-цефем-4-карбоксилата (6,43 r) и 20 триметилсилилацетамида (7,82 r) в этилацетате (129 мл) при (-30)(-10) С в течение 2 ч. К реакционной о смеси при -20 С добавляют воду и этилацетат с последующим отделением 25 органического слоя, который промывают водой, поочередно водным раствором бикарбоната натрия и насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором 3р хлорида натрия,. сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают.

Полученный остаток растворяют в смеси этанола (100 мл) и тетрагидрофурана (100 мл). К этому раствору добавляют тиомочевину (3,42 г) с последующим

35 перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После выпаривания реакционной смеси к остатку добавляют воду и этилацетат и затем доводят рН раствора до 7 бикарбонатом натрия. Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, выпаривают при понижен45 ном давлении и получают бензгидрил

7- (2 (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо -3винил-3-цефем-4-карбоксилат (6,89 r) .

ИК (нуйол) см : 1760; 1740; 1650;

1610. 50

ЯМР (ДМСО-dg ) и, ч. на млн:

3,47 (IН„шир.с.); 3,80 (2Н, м.);

5 27 (IН, g., 5 Гц); 5 35 (IН, g., 11 Гц); 5,68 (IН, g., 18 Гц); 5,87 (1Н, g.g., 5Гц, 8 Гц); 6,33 (IН, с.), 55

6,85 (IН, g ° g 11 Гц, 18 Гц); 6,93 (2Н, м.); 7,02 (IН, с.) у 7,43 (1ОН, с.); 9,00 (IН, g., 8 Гц), 2

К раствору бензгидрил 7-32-(2аминоти аз ол-4-ил) ацетамидо1 -3-винил 3-цефем-4-карбоксилата (6,79 г) в метиленхлориде (68 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (29,1 r) и анизол (11, 02 r) при О С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 65 мин. После .того, как реакционную смесь выпарят, к остатку добавляют этилацетат и воду с последующим доведением рН раствора до 7 водным раствором бикарбоната натрия. Отделенный водный раствор обрабатывают 10 -ным раствором соляной кислоты для доведения рН до 3,0. Осажденное вещество собирают фильтрацией и получают 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)ацетамидо)-3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (1,88 r), т.пл.

104-116 С (разл.).

ИК (нуйол), см : 3260; 1760;

1650.

ЯМР (ДМСО-d ), и, ч. на млн,:

3,47 (2Н ° с.); 3,77 (2Н, кв., 18 Гц);

5,18 (IН, g., 5 Гц); 5,35 (IН, 11 Гц); 5,62 (1Н, g., 18 Гц); 5,73

{1Н, g.g. 5 Гц, 8 Гц); 6,33 -(IH, с.); 6,75-7, 15 (2Н, м.); 6,98 (IН, 11 Гц, 18 Гц); 8,95 (1Н, g., 8 Гц).

Пример 2. Раствор бензгидрил7-(4-бром-2-метоксииминоацетоацетамидо) -3-винил-3-цефем-4-кар боксилата (син-изомер).(1,2 r) тиомочевины (0,5 r) и .тригидрата ацетата натрия (0,7 г) в воде (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при 30 С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают .водой и сушат над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя дает остаток, который пульверизируют диэтиловым эфиром. Получают бензгидрил 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо)-3-винил3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (1,05 r) .

ИК (нуйол), см : 3280; 1780у 1710g1650; 1620; 1580; 1540.

ЯМР (ДМСО-d<), 3,,ч. на млн.:

3,78 (2Н, кв., 17 Гц); 3,.87 (ЗН, с.); 5,28 (IН, g., 5 Гц).; 5,32 (.IH, g., 11 Гц); 5,65 (IН, g., 17 Гц);

5,72 (IН, g.g. 5 Гц, 8 Гц); 6,80 (IН, с.); 6,80 (IН, .g.g., 11 Гц, 17 Гц); 6,97 (IН, с.); 7,20-7,67 (IOH м.), 9,67 (1Н; g., 8 Гц) .

5 15089

К суспензии 0,9 син-изомера бензгидрил 7-12-(2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-3-винил-3цефем-4-карбосилата в 10 мл хлорис5 того метилена и 0,66 г анизола доба вляют 2,5 r трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, потом в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляют по каплям к 100 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают осадок и суспендируют в смеси этилацетата и воды, после чего устанавливают рН 7 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Отделенный водный раствор насыщают хлористым натрием. После этого добавляют смешанный растворитель, состоящий из этилацетата и тетрагидрофурана в со- 20 отношении 8:2 по объему. После установления рН 3,2 с помощью 10Х-ной соляной кислоты отделяют органический слой, промывают его насыщенным раствором водным хлористого натрия, 25 а затем сушат над сульфатом магния.

После удаления растворителя получают остаток, который промывают диизопропиловым эфиром и получают 0,4 г синизомера 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-метоксииминоацетамидо -3-винилцефем-4-карбоновой кислоты.

HK (нуйол), см : 3400-3100;

1780; 1660; 1630; 1540.

SIMP (ДМСО-d ) h, ч. на млн:

3,72 (2Н, кв,, 18.Гц); 3,87 (ЗН, с.);

5,20 (1Н, g., 5 Гц); 5,33 (1Н, g., 11 Гц) р 5,58 (1Н, g., 18 Гц) р 5,78 (1Н, g.g.. 5 Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, с.) р 6,95 (1H, g.g., 11 Гц, 18 Гц) sð 40 . 9,62 (1Н, g., 8 Гц) .

Пример 3. 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) 0,8 r) получают с помощью реакции 7-(4-бром-2-метоксииминоацетоацетамидо) -3-винил-3-цефем4-карбоновой кислоты (син-изомер) (1,5 r) с тиомочевиной (0,8 r) по примеру 2. 50

ИК (нуйол), см" : 3400-3100; 1780;

1660; 1630; 1540.

SIMP (ДМСО-d<) о, ч. на млн:

3,72 (2Н, кв., 18 Гц), 3,87 (ЗН, с.); 5,20(1Н, g., 5 Гц)р 5,33 (Н, g., 11 Гц)

5,58 (1Н, g., 18 Гц); 5,78 (1Н„

5 Гц, 8 Гц); 6,77 (1Н, с.); 6,95 (1Н, 11 Гц, 18 Гц);

9,62 (1Н, g.g., 8 Гц) .

62 6

Пример ы 4 и 5.. Соединения получают реакцией соответствующих производных 7-ациламино-3-винилцефалоспорановой кислоты с тиомочевиной по примеру 2.

7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбоновая кислота (син-изомер) .

ИК (нуйол), см : 3300; 1770;

1660; 1545.

ЯМР (ДМСО-dб);(ч. на млн.: 1,27 (ЗН, т., 7 Гц); 3, 77 (2Н, кв,, 18 Гц);

4, 17 (2Н, кв., 7 Гц); 5,23 (1Н, 5 Гц); 5,35 (1H, g., 11 Гц); 5,62 (1Н, g., 17 Гц); 5,83 (1Н, g.g., 5 Гц, 8 Гц); 6,78 (1Н, с.,); 6,98 (1Н, g.g., 11 Гц, 17 Гц); 9,63 (1Н, g. 8 Гц) .

7-$2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииииноацетамидо)-3-винил-3-цефем4-карбоновая кислота (син-изомер), т. пл. 147-155 С (разл.).

ИК (нуйол), см : 3250; 1770;

1660; 1530 °

ЯИР (ДМСО-с1 ); Р, ч. на млн:

0,84 (ЗН, т., 6 Гц); 1,03-2,0 (8Н, м.); 3,70 (2EI, AB кв., 18 Гц); 4,07 (2Н, т., 6 Гц); 5, 20 (1Н, g., 5 Гц) р

5,28 (1Н, g., 11 Гц); 5,55 (1Н, 17 Гц); 5, 77 (1Н, g. g., 5 Гц, 8 Гц);

6,70 (1Н, с,); 6,93 (1Н, g g., 11 Гц, 17 Гц); 9,58 (1Н, g., 8 Гц) .

Пример 6. К суспензии 7-(4хлор-2-метоксикар бонилметоксиимино3-оксобутир амид о) -3-винил-3-цефем4-карбоновой кислоты (син-изомер) (0,2 г) в воде (20 мл) добавляют тиомочевину (0,683 r) и ацетат натрия (1,84 г) при 40 С при перемешивании.

Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч.

В полученном растворе доводят рН до 2,8 10Х-ным раствором соляной кислоты и перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора при пониженном давлении, получая 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксикарбонил-метоксииминоацетамидо)-3винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,9 r) .

ИК (нуйол), см : 3240; 1760 (шир.); 1724, 1650 (шир.) .

ЯМР (ДМСО-d ), 8, ч. на млн:3,50р

3,88 (2EI, АВ кв,, 18 Гц); 3,65 (ЗН, с.); 4,67 (2Н, с.), 5,17 (1H, 5 Гц) р 5,28 (IH, g., 11 Гц); 5,51 (1Н, g., 18 Гц); 5,75 (1Н, g.g., 1508962

50

5 Гц, 8 Гц); .6,73 (1H, с.); 6,88 (1H, g.g. 11 Гц, 18 Гц); 9,50 (1H, 8 Гц).

Смесь 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)5

2-метоксикарбонил-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер)(2,0 r) и бикарбоната натрия (1,8 г) в воде (40 мл} перемешивают при 40-45 С в течение 7 ч. 10

Доводят рН реакционной смеси до 5,0 уксусной кислотой. Раствор подвергают хроматографии на макропористой неионной адсорбционной смоле "Diaion

HP-20" (20 мл} и элюируют водой. Элю- 15 ат подкисляют до рН 2,2 10 -ным раствором соляной кислоты при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрацией и сушат.

Получают 7-L2-(2-аминотиазол4-ил}-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) (0,9 r).

ИК (нуйол), .см : 3350; 1770;

1680; 1640, 25

ЯМР (ДМСО-d6), 3, ч. на млн:

3,70 (2Н, кв,, 18 Гц); 4,62 (2Н, с.); 5,21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц}; 5,6 (2М, м.); 6,82 (1Н, .с.); 7,22 (2М, шир. 30 с); 6575 (1Н, м); 950 (1Н, д

8 Гц).

Пример 7. К раствору бензгидрил 7-(4-хлор-2-метоксикарбонил-метоксиимино-3-оксобутирамидо)-3-ви" нил-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер) (2,0 r) в смеси тетрагидрофурана (10 мл); и воды (10 мл) добавляют тиомочевину (0,5 г) и ацетат натрия (1,34 г). Смесь перемешивают 40 при 40 С в течение 4 ч. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом (100 мл), экстракт промывают дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания раствора 45 над сульфатом магния, растворитель удаляют диетилляцией при пониженном давлении и получают бензгидрил 7f2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси-. карбонилметоксииминоацетамидо -3винил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер) (2,0 r) .

ИК (нуйол), см : 3440; 3260;

1778; 1740; 1720; 1662; 1620, ЯМР (ДМСО-d6), о, ч. на млн:

3 3 3 9 (2Н, м ); 3 63 (ЗН, с );

4,67 (2Н, с.); 5,23 (1Н, д., 5 Гц);

5,26 (1Н, д,, 11 Гц); 5,60 (1Н, д., 18 Гц); 5,86 (1H, шир.д., 5 Гц, 8 Гц);

6,50-7,03 (1Н, и,); 6,76 (1Н, c,};

6,88 (1Н, с.); 7,28 (10Н, м.); 9,56 (1Н, д., 8 Гц) .

К раствору бензгидрил-7-(2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксикарбонилметоксииминоацетамидо 1-3-винил3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) (2,0 r) в дихлорметане (6 мл) добавляют анизол (2 мл) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (6 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч, реакционную смесь выливают в диизопропиловый эфир (50 мл).

Осадки собирают фильтрованием и растворяют в 5 -ном водном бикарбонате натрия (20 мл) . После доведения смеси до рН 3,0 с помощью 10 -ной соляной кислоты, выпавшие в осадок вещества собирают.

Получают 7-(2-(2-аминотиазол-4ил)-2-метоксикарбонилметоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,35 г).

ИК (нуйол), см : 3240, 1760 (шир .), 1724, 1650 (шир) .

ЯМР (ДМСО-d<),8, ч. на млн: 3,50, 3.,88 (2Н, АВ кв., 18 ; 3,65 (ЗН, с.); 4,67 (32Н, с.); 5, 17 (1H, д °, 5 Гц); 5,28 (1Н, д., 11 Гц); 5,51 (1Н, д., 18 Гц); 5,75 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 6,73 (1Н, с.); 6,88 (1Н, д.д., 11 Гц, 18 Гц); 9,50 (1Н, д., 8 Гц) .

Пример 8. К раствору бензгидрил-7-(4-бром-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилметоксиимино)-3-оксобутирамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоксилата. (26,0 r) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют. раствор тиомочевины (3,1г) и ацетата натрия (3,3 r) в воде (100 мл) . Смесь перемешивают при

35 С в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт . промывают водой с последующей сушкой над сульфатом магния. Удалив растворитель получают бензгидрил 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2,2,2трихлорэтоксикарбонилметоксиимино) ацетамидо -3-винил-З-цефем-4-.карбоксилат (син-изомер) (12,5 r).

ИК (нуйол), см : 3200; 1773;

1716; 1640.

SIMP (ДМСО-d<) Яч. на млн: 3,51, 3,88 (2Н, АВ кв., 18 Гц); 4,83 (2Й, c);ð 4,95 (2Н, с.); 5,22 (1Н, д., 5 Гц); 5,23 (1Н, д., 10 Гц); 5,55 (1Н, д., 18 Гц); 5,82 (1Н, д.д., 15089

5 Гц, 8 Гц); 6,68 (1H, д.д., 10 Гц, 18 Гц); 6,75 (1H, с.); 6,87 (1Н, с ); 7 3 (1ОН, м); 9 50 (1Н, д., 8 Гц).

Раствор бензгидрил-7-$2-(2-амино5 тиазол-4-ил) -2-(2, 2,2-трихлорэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо) -3винил-3-цефем-4-карбоксилата (синизомера)(2,5 r) в трифторуксусной кислоте (7,5 мл) и анизоле (2,5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Выпавшие в осадок вещества собирают с помощью фильтрования, с последующим растворением их в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (50 мп). Водный раствор -промывают этилацетатом, доводят рН до 2» с помощью 10 -ной соляной кислоты, а затем экстрагируют зтилацетатом. Экстракт промывают. хлористым натрием, а затем сушат над сульфатом магния. Удалив растворитель, получают 7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилметок- 25 сиимино) ацетамидо) -3-винил †-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изо.мер) (1,55 r) .

ИК (нуйол), см : 3270; 1760 (шир.), 1663 (шир.) . 30

SIMP (ДМСО-d<), О, ч. на млн:

368 (2Н, м); 487 (2Н, с); 493 (2Н, с.); 5,17 (1Н, д., 5 Гц);. 5,28 (1Н, д., 12 Гц); 5,53 (1Н, д., 18 Гц); 5, 73 (1Н, д,д., 5 Гц, 8 Гц);

6,83 (1Н, с.); 6,87 (1Н, д,д., 12 Гц, 18 Гц); 9,53 (1Н, д., 8 Гц) .

К раствору 7- (2-(2-аминотиазол4-ил) -2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилметоксиимино}ацетамидо) -3-винил3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер) (0,5 г) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют порошок цинка (0,5 г) и водный хлористый аммоний (0,3 r) в воде (4 мп) при температуре окружающей среды при перемешивании.

Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение

30 мин. После удаления цинкового порошка с помощью фильтрования фильтрат рН доводят до 2,3 с помощью

10 -ной соляной кислоты, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным хлористым натрием с последующей сушкой над сульфатом магния. Раствор упаривают при пониженном давлении и остаток растирают с диизопропиловым эфиром.

62 !О

Получают 7- j2-(2-аминотиазол-4ил) -2-карбоксиметоксииминоацетамидо1—

3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (О, 11 г) .

ИК (нуйол), см: 3350; 1770; 1680 is

1640.

ЯИР (ДМСО-d ), 8, ч. на мпн:

3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н,. с.);

521 (1Н, д., 5 Гц); 582 (1Н, дд., . 5 Гц, 8 Гц); 5-6 (2Н1, м.); 6,82 (1Н, с.); 7,22 (2Н, шир. с.); 6,57,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д., 8 Гц) .

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-карбоксиметоксиимино-ацетамидо) -3-винил3-цефем-4-карбоновую кислоту (синизомер) (0,19 г) получают путем взаимодействия 7-t 2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо -3-винил3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер) (1,0 r,) с порошком цинка (1,0 r) и 1М водным бифосфатом калия (10 мл) .

ИК (нуйол), см: 3350; 1770;

1680; 1640.

ЯМР (ДМСО-d6}, E, ч. на млн:

3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.), 5 21 (1Н, д., 5 Гц); 5,82 (1H, д.д., 5 Гц, 8 Гц), 5-6 (2Н, м. }; 6,82 (1H, с.}, 7,22 (2Н, шир. с.); 6,5-7,5 (1Н, и.) е 9э5 (1Н» д ° 8 Гц) °

К раствору бикарбоната натрия (0,7 r) в воде (14 мп) добавляют

7-(2-(2-аминотиазол-4-мп)-2-(2,2,2трихлорэтоксикарбонилметоксиимино) ацетамидо) -3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (4,0 r) при

25 С. Раствор перемешивают при 2527 С в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 2,2 с помощью 10Хной соляной кислоты при охлаждении льдом. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора.

Получают 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил}2-карбоксиметексииминоацетамидо -3винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,45 r).

ИК (нуйол), см 3200; 1770; 1670.

SIMP (ДИСО-й6), У, ч. на мпн:

3,70 (2Н, кв., 18 Гц); 4,62 (2Н, с.);

5,21 (1Н, д., 5 Гц}; 5,82 (1Н, д.д., 5 Гц, 8 Гц); 5-6 (2Н, м.); 6,82 (1Н, с. ); 7, 22 (2Н, шир. ); 6, 5-7,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н, д.8 Гц) .

Пример 9 ° Реактив Вилсмейера готовят из хлорокиси фосфора (18,4 r) и диметилформамида (8,8 г) в .этилаце-

1508962

12 тате (35 мл) обычным образом. К перемешиваемой суспензии реактива Вилсмейера в тетрагидрофуране (150 мп) при охлаждении льдом добавляют 4хлор-3-окси-2-трихлорэтоксикарбонил5 метоксииминомасляную кислоту (37,6 r), Смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре.

Получают раствор активированной кислоты; 7-Амико-3-винил-3-цефем4-карбоновую кислоту (22,6 r) растворяют в растворе карбоната калия (13,8 г) в воде (160 мл) и ацетоне .(160 мл) . К раствору добавляют раствор активированной кислоты при (-3)(+3) С. Раствор перемешивают в течение 30 мин, величину рН поддерживают на уровне 6,5-. 7,5 с помощью 20 -ного водного карбоната калия.

К полученному в результате раствору добавляют тиомочевину (11,4 г).

Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды, при поддержании величины рН 6,0-6,5 с помощью 20 -ного карбоната калия.

Реакционную смесь доводят до рН 3 с помощью 10 -ной соляной кислоты„

После удаления органического растворителя при пониженном давлении остаток собирают фильтрованием, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора в вакууме.

Получают 7-{2-(2-аминотиазол-4-)2-(2 2 2-трихлоэтоксикарбонилметокси9 9

35 имино) ацетамидо) -3-винил-3-цефем4-кабоновую кислоту (син-изомер) (32,3 r) ., ИК (нуйол), см, 3270, 1760 (шир.)» 1663 (шир.), ЯМР (ДМСО-de),R, ч. на мпн:

368 (2Н, м); 487 (2Н, с);

4,93,(2Н, с.); 5,17 (1Н, д»9 5 Гц)»

5,28 (1Н, д» 9 12 Гц); 5,53 (1Н, д» ь

18 Гц); 5,73 (1Н, д.д»ь 5 Гц, 8 Гц);

6,83 (1Н, с.); 6,87 (1Н, д.д»9 12 Гц, 18 Гц); 9,53 (1Н, дд» ь 8 Гц) .

Пример 10, 7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксикарбонилметоксииминоацетамидо) -3-винил-3-цефем-4карбоновую кислоту (син-изомер) по. 50 лучают аналогично примеру 9.

ИК (нуйол), см: 3250; 1 780;

1720; 1662; 1620; 1534.

ЯМР (ДМСО-de), Р, ч. на млн:

1,2 (ЗН, т»9 7 Гц); 3,68 (2Н, м.);

4,15 (2Н, кв»ь 7 Гц); 5,28 (1Н, д»9

11 Гц); 5,65 (1Н, д»9 17 Гц); 5,95 (1Н, д.д»9 5 Гц, 8 Гц); 6,82 (1Н, д.д» 9 11 Гц, 17 Гц); 6,87 (1Н, с.);

7,00 (1Н, с.); 7,30-7,70 (10Н, м.);

965 (1Н, д» 9 8 Гц) .

Смесь 7- (2- (2-амино тиаз ол-4-ил)—

2-э токсикарбонилметоксииминоацетамидо1-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) (1,45 г) и бикарбоната натрия (0,63 r) в воде .(15 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 сут. Реакционную смесь доводят до рН 6,0 с помощью уксусной кислоты. Раствор подвергают хроматографии на колонке из макропористой неионной адсорбционной смолы

"Диаион HP-20" (30 мл) и элюируют водой. Элюат подкисляют до рН 2,2

10 -ной соляной кислотой при охлаждении льдом. Осадки собирают с помощью фильтрования и сушат.

Получают 7-(2-(2-аминотиазол-4ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо —

3-винил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (0,7 r)..

ИК (нуйол), см : 3350; 1770;

1680; 1640 °

ЯИР (ДИСО-de);(9 ь ч. на мпн:

3,70 (2Н, кв»ь 18 Гц); 4,62 (2Н, с.); 5,21 (1H, д., 5 Гц); 5.82 (1Н, д.д., 5 Гць 8 Гц» 5-6 (2H M ) 6982 (1Н, с.); 7,22 (2Н, шир. с.); 6,57,5 (1Н, м.); 9,5 (1Н днь 8 Гц).

П р н м е р 11. 2- (2-(2-Аминотиазол-4-ил) -2-карбоксиметоксииминоацетамида)-3-винил-8-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) (1,8 г) и бикарбонат натрия (667 мг) растворяют в воде (40 мл) . Раствор лиофилизуют, а затем сушат.

Получают динатриевую соль 7-$2(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиметок1 сииминоацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбоновой кислоты (син-изомер) (1,9 г), т. пл. 250 С.

ИК (нуйол), см : 3300 (шир.);

3180 (шир,), 1750; 1660; 1535.

HNP (ДМСО-de), ч. на .млн:

3,42 (2Н, шир»ь с.); 4,37 (2Н, шир9 с.) ь 5910 (iH9 g. ь 5 Гц); 4,6-5,9 (ЗН, м .); 6,89 (1Н с.); 6,6-7,3 (1H м.), 7,33 (2Н, шир» ь с.) ..

Пример 12. К раствору 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) (1,1 г) в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (1,0 мп) . Смесь перемешивают при температуре окружаl3

l4

1508962 вытяжкой (Hi-агар), содержащий постепенно повьппающиеся. концентрации антимикробных агентов. Минимальную ингибирующую концентрацию (М1С) измеряли после инкубирования при 37 С в течение 20 ч).

Результаты испытания приведены в табл. 1 и 2.

Предлагаемые соединения (соединение Е) сравнивали по противомикробной активности с известными антибиотиками: соединениями 1 и 2 ющей среды в течение 0,5 ч. После упаривания реакционной смеси остаток промывают тетрагидрофураном, получая хлоргидрат 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)—

2-метоксииминоацетамидо) -3-винил5

3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер) (1,2 г).

ИК (нуйол), см : 3260; 1775;

1720; 1660; 1645; 1600; 1550.

ЯМР (ДМСО-й ), 8, ч. на млн:

3,75 (2EI, кв., 18 Гц), 4,00 (ЗН, с,); 5,25 (1Н. д., I = 5 Гц); 5,35 (1Н, д., 11 Гц); 5,60 (1Н, д., 18 Гц); 5,80 (1H д.д., 5 Гц, 8 Гц) р

6,98 (1Н, д.д., 11 Гц, 18 Гц); 7,02 (1Н, с.); 9,87 (1Н, д., 8 Гц) °

Предлагаемые соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают противомикробной активностью, ин- 20 где R, для соединения Е гибируя рост патогенных микроорганизмов, включая грам-положительные и ,грам-отрицательные микроорганизмы, и могут быть применены в качестве противомикробных агентов при ораль- R< для соединения 1 ном введении.

Антимикробная активность in vitro.

Испытуемые соединения:

7-(2-(2-Лминотиазол-4-ил)-ацетамидо) -3-винил-3-цейем-4-карбоновая ки- R< длЯ соединениЯ 2, 30 слота (соединение А).

7-(2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) (соединение В).

7-Р2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-винил-3-цефем4-карбоновая кислбта (син-изомер), (соединение С) .

7- (2-(2-Аминотиазол — 4-ил)-2-rекси" локсииминоацетамидо) -3-винил-3-цефем- 40

4-карбоновая кислота (син-изомер)

0,78 (соединение О). 1,56 7- (2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбо1 56

Э ксиметоксиимоацетамидо -3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота (син- 45

1 изомер, соединение E) .

Хлоргидрат 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)—

3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение F). 50

Антимикробную активность i vitro 0,05 определяли методом двукратного разбав- <0,025 ления на агаровой пластине. 0 05

Одну петлю ночной культуры каждого тестового штамма в триптиказасоевом бульоне (приблизительно 10 жизнеспособных клеток на 1 мл) наносили штрихами на агар с сердечной

81-со к соон

Та блица 1

Г оединение Staphylococ- Batilus subcus aureus tilis

209P IC-1 АТСС 6633

0,39

0,78

0,78

А

С

Таблица 2

Соединение Proteus mi- Proteus mirarabil is 1 bilis 18

< 0,025 (0, 025 с 0,025

В

Е

Результаты сравнительных испытаний приведены в табл. 3 и 4.

15

1508962

Та блица 3

Микроорганизм

М1С мкг/мг, соединения

Е 1 2

<0,025 12,5 ) 100 (О, 025 100 ) 100 (0,025

6,25 )100

«;0,025> 100 100

0,20

50 >1 00 (0,025 12,5 )100

"-О 025 12 5 >100

<0,025

«. 0,025

6,25)1 00

3,13 100

К N — С вЂ” NH г г

Мыши

Крысы

Способ введения

Самцы Самки

Самцы Самки

Выше Выше Выше

10000 10000 10000

Выше Выше Выше

10000 10000 10000

Оральное Выше

Подкож- Выше ная инъ- 10000 екция

Proteus vulgar is IAM-1025

Proteus vulgaris 1

Рroteus vulgar is 2

Proteus vulgar s 49

Езсйег сЬха со1

32

Klebsiella

pneumoniae 7

Proteus mirabilis 1

Proteus mirabilis 18

Proteus mirabi1is 140

Предлагаемые соединения мало токсичны, B табл„ 4 приведена величина ЛД зО соединения для мышей и крыс.

Таблица 4

ЛД (мг /кг) !

Формула изобретения

Способ получения производных

7-ациламино-3 -винилцефалоспорановой кислоты формулы

N А — СОХН н,1я-(7 N .. сн=сн

С00Н где А метилен, который может быть замещен группой формулы

= S-ORi -в виде син-из омера, где

R — низший алкил или низший алкил, замещенный карбоксигруп5 пой, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы !

x;cH@co-А — С01чн- .

О

СН;-СН, Вг где X< — атом галогена, R2 — карбокси или защищенная карбоксигруппа, такая как моно(или ди- или три-) фенил (низший) алкоксикарбонил, 20 и А! — метилен, который может быть замещен группой формулы =к-oR> в виде синизомера, где R — низший алкил или низший алкил, за25 мещенный защищенной карбок сигруппой, такой как низший алкоксикарбонил или моно (или ди- или три-) галоид (низший) алкоксикар бонил, I

30 или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы и из полученного соединения формулы

S . . -сн=сн

4o О

1 где А, и R< имеют указанные значения, в случае, когда

R - защищенная карбоксигруппа и/или R> — низший алкил, замещенный защищенной карбоксигрупной, удаляют карбоксизащитную группу и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по приз нак ам:

19.11.79 при А — метилен, 21.04.80 при А — метилен, замещенный группой =N-OR> в виде син-изомера, где R> — низший алкил или низший алкил, замещенный карбоксигруппой.