3-(3-оксиаминопропил)-4-оксибутират натрия, проявляющий антинекротическую и кардиотропную активность

 

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к 3-(3-оксиаминопропил)-4-оксибутирату натрия, проявляющему антинекротическую и кардиотропную активность. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией 3-(3-окси-аминопропил)-4-окси-N(3-оксиаминопропил)бутанамида с гидроксидом натрия в водно-спиртовой среде. Выход 76%, т. пл. 324 - 325°С. Брутто-формула C₇H₁₄NO₄Na. Новое соединение в дозах 25, 50 и 100 мг/кг увеличивает объемную скорость коронарного кровотока соответственно на 38,9; 91,4 и 94,0% (сопоставление на шестой минуте после введения). 4 табл.

Изобретение относится к 3-(3-оксиаминопропил)-4-оксибутирату натрия формулы HOCH проявляющему антинекротическую и кардиотропную активность, который может найти применение в медицине. Целью изобретения является выявление нового соединения, обладающего более высокой антинекротической и кардиотропной активностью. П р и м е р. 3-(3-Оксиаминопропил)-4-оксибутират натрия. К раствору 3,67 г (16 ммоль) 3-(3-оксиаминопропил)-4-окси-N-(3-оксиаминопропил)бутанамида в 50 мл этилового спирта приливают раствор 0,63 г (16 ммоль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают при кипении в течение 12-15 ч (до полного исчезновения в смеси исходного 3-(3-оксиаминопропил)-4-окси-N-(3-оксиаминопропил)бутанамида. Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток промывают на фильтре сначала холодным этиловым спиртом, а затем эфиром. Получают 2,38 г (78%) 3-(3-оксиаминопропил)-4-оксибутирата натрия, т.пл. 324-325^оС. Найдено, %: С 42,1; Н 7,2; N 7,1. C₇H₁₄NO₄Na Вычислено, %: С 42,2; Н 7,0; N 7,0. ИК-спектр ( ν, см^-1): 3410, 3220, 3140, 3090, 1655, 1560, 1540, 1400. Спектр ПМР ( δ, м.д., Н₂О): 3,46 (2Н, м., СН₂); 3,37 (2Н, д.д., СН₂); 2,85 (1Н, м., СН); 2,52 (2Н, м., СН₂); 2,1 (2Н, д.д., СН₂); 1,55 (2Н, м., СН₂). Испытания антинекротической активности 3-(3-оксиаминопропил)-4-оксибутирата натрия (соединение I) и его влияния на объемную скорость коронарного кровотока, артериальное давление и потребление миокардом кислорода проводили в сравнении с оксибутиратом натрия и оксибутиратом лития. Токсичность соединения I определяли на мышах при внутрибрюшинном введении. ЛД₅₀ соединения I составила 968,0 мг/кг. Антинекротическую активность (выживаемость кожного лоскута на ножке) исследовали на беспородных мышах и крысах. Испытуемые соединения вводили внутрибрюшинно и внутривенно в дозах 5; 10; 15; 20; 30 и 40% от ЛД₅₀. О влиянии испытуемого соединения на выживаемость ишемизированной ткани судили по перемещению линии некроза к основанию или вершине кожного лоскута. Результаты опытов подвергали статистической обработке. Определяли ЕД₁₆ и ЕД₅₀, а также антинекротические индексы (ЛД₅₀/ЕД₁₆ и ЛД₅₀/ЕД₅₀), используя метод наименьших квадратов. Результаты испытаний представлены в табл. 1 и 2. Изучение влияния испытуемых соединений на объемную скорость коронарного кровотока проводили на наркотизированных кошках. Животным для предотвращения свертывания крови вводили гепарин внутривенно из расчета 1500 ед/кг. Оперативное вмешательство и катетеризацию коронарного иснуса проводили, используя модифицированный капельный измеритель кровотока. Потребление миокардом кислорода определяли фотометрически по артериовенозной разности содержания оксигемоглобина при помощи прибора оксигемографа 036М. Регистрацию артериального давления осуществляли электроманометром 6МДХ11С путем катетеризации бедренной артерии. Результаты испытаний представлены в табл. 3 и 4. Анализ данных табл. 2 показывает, что заявляемое соединение повышает выживаемость кожного лоскута на ножке мышей и крыс по сравнению с оксибутиратом натрия в 8,7 и 11,2 раза (сравнение по ЕД₁₆ при внутрибрюшинном введении) и в 1,5-2,9; 2,8-4,3 раза по сравнению с оксибутиратом лития (сравнение по ЕД₁₆ и ЕД₅₀ при внутрибрюшинном и внутривенном введении). Из анализа данных табл. 3 и 4 следует, что соединение I в дозах 25, 50 и 100 мг/кг увеличивает объемную скорость коронарного кровотока соответственно на 38,9; 91,4 и 94,0% (сопоставление на шестой минуте после введения). При этом продолжительность действия составила соответственно 15-20, 27-30 и 30-37 мин. Оксибутират натрия даже в дозе 200 мг/кг повышал коронарный кровоток на шестой минуте после введения лишь на 54,8%, при этом длительность эффекта составляла 15-20 мин. Таким образом, 3-(3-оксиаминопропил)-4-оксибутират натрия обладает более выраженной антинекротической активностью, чем оксибутират натрия и оксибутират лития, и превосходит оксибутират натрия по способности повышать объемную скорость коронарного кровотока.

Формула изобретения

3-(3-Оксиаминопропил)-4-оксибутират натрия формулы HOCH CHCH COONa проявляющий антинекротическую и кардиотропную активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8