Способ получения гидрохлорида карнитина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА1ЕИХУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11 569281 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.09.75 (21) 2174607/04 (23) Приоритет — (32) 25.09.74 (51) М, Кл.

С 07 С 101/30

//A61 К 31/13

Государственный комитет

Совета Министров СсСР по делам изобретений н открытий (3l) 12970/74 (33)11!вейцария (43) Опубликовано 15.08.77. Бюллетень Ме30 (45) Дата опубликования описания11,07.77 (5Ç) УДК

547.466.07 (088.8) Иностранец

Леандер 1 енуд (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иное граниая фирма

"Лонца АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА КАРНИП1НА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения карнитина в виде гидро. хлорида, который находит широкое применение в медицине.

Известен способ получения карнитина с использованием зпихлоргццрина в качестве исходного соединения. При этом эпихлоргидрин сначала подвергают взаимодействию с триметиламиногидрэ хлоридом, продукт реакции путем взаимодействия с NaCN переводят в карнитиннитрилхлорид, который 1п затем гидролизуют с образованием карнитина. В этом способе выделяют продукты всех промежуточных стадий. Выход составляет примерно 74% (13.

l5

Известен также способ получения карнитина иэ ацетоуксусного эфира. При этом сначала путем бромирования получают бромацетоуксусный эфир, который с помощью ИаВН, переводят в сложный эфир p - окси - у - броммасляной кислоты, которым 20 подвергают взаимодействию с зриметиламином, после чего полученный бромид сложного эфира у-тримегиламмоний - и - окспмасляной кислоты с помощью соляной кислоты омыляют с образованием карнитингидрохлорида (2) . 25

Однако поскольку восстановление проводят с помощью боргидрида натрия, этот синтез незкономичен., ограничивается лабораторным масштабом и целевой продукт получаыг с низким выходом.

Предлагается испольэовать реакцию взаимодействия y - галогенацетоуксусного эфира с триметиламином в условиях энолизации исходного продукта, приводящую после резкций гидрирования и гидролиза к образованию карнитина с высо. ким выходом — 85,9%.

Спб:об согласно изобретению заключается в том, что у - галогенацетоуксусный эфир подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, взятым в избытке, превышающем стехиометрическое количество, в спирте, при темнературе от 0 до

° 40 С, затем обрабатывают при 10 — 50 C триметиламином, гидрируют образовавшийся (3 - карбал. кокси - 2 - оксопропил) - триметиламмонийгалогенид и переводят карннтиновый сложный эфир с по. мощью гидролиза, например, обработкой водной соляной кислотой, в карнитингидрохлорид.

Преимущественно применяют на 1 моль у

-галогенацетоуксусного эфира 1,1 — 2,0 моля алкоголята щелочного металло.

569281

Триметнламин предпочтительно применяют в избытке, целесообразно в избытке 1--10, в частности l,S — 2,S моля на 1 моль исходного эфира. По завершении взаимодействия избыточный триметт|памин преимущественно отгонян|т.!IpH этом выпадает часть повареной соли. Затем предпочппепьно вводя2 газообразный хлористый водород до дости. жения рН раствора от 7 до 5; причем повареная соль выпадает почти полностью, так что ее можно отфильтровывать.

Гидрирование может быть осуществлено в спиртовом растворе или в воде. В первом случае гидрирование проводят, применяя водород и платину на актнвнрованном угле, никель Ренея или рутений на активированном угле. Предпочтительные температур ы для реакции гидр иров ания

0 — 70" С, причем при применении платины и рутения предпочтительные температуры 0--30 С, а при применении никеля 40-70 С, и давление водорода до

100 атм, предпочтительно, 2-50 атм, Во втором случае спирт удаляют, а гидрированне осуществляют в воде при рН 4 — 8, температуре 0 — 30 С и давлении водорода до 100 атм, предпочтительно, 20 атм

В качестве у - галогенацетоуксусного эфира щкдпочтительно применяют у - хл-р - илн убромацетоуксусный эфир. Сложный эфир гидрохлорида карнитнна содержит предпочтительно 1-4 атома углерода, таким образом преимущественно применяют метиловый, этиловый, пропиповый или бутиловый сложный эфи р.

В качестве алкоголятов г|1жил1ущественно применяют алкоголяты щелочных металлов, предпочтительно алкоголят Na, например этилат 1ча. Можно применять также и другие сшв2ты, такие как метанол, иэопропанол, 12ропанол, буганол, П р н м е р, 8 колбу с двойными стенками по

Шмицо емкостью 1 л с отводом, капелькой воронкой, мешашсой и термометром загружа|от 873 мл

1,260 М раствора алкоголя. а натрия (1,10 моля) при отсутствии влаги с последующим охлаждением до -25 С. 166,42 г 7 - хлорацетоуксусного эфира разбавляют 200 мл абсолютного спирта и полают с раэмешиванием при температуре or -25 до -20 С в виде тонкой струи. Для осуществления точного контроля температуры колбу подключают к крнО мату.

В колбу с тремя горльпцками емкостьи 2л загружактг 54S,6 г триметиламнна в зтаноле, быстро добавляют светлый спиртовой раствор. На водяной бале смесь нагревают до 50 С. Для удаления избыточного тримстиламина в ротационном выпарном аппарате отсасывают примерно 1 л спирта, рН гетеpoI.olwoA реакционной смеси доводят газообразной хлористовоцорочной кислотой до 5. В реакционную смесь добавляют при перемешиваю|и 20 г целлита, затем фильтруют. Фильтрат конце прнрун2т на выпарчом ротационном а|шарате; при этом начинается крис2аллизация из спиртового раствора (3 - карбэтокси - 2 - оксопропил) - триметнламмонийхлорида, Кристаллизат отфильтровывают на нутче и п; эмывакгг целлитом. Фильтрат упаривают с дополнительным осаждением ацетоном (3 - карбэтокси-2 - оксопропип) - грим гиламмонийхлорнца. Эти разные фракции обладают точками плавнен. я в диапазоне 165-170 С. 191,2 г это| о сырого пропук. га соответствуют выходу 85,5%, В лабораторный автоклав загружают 10,0 г (3-карбокси - 2 - оксопропил) - триметиламмоний|ха|с10 рида, 150 мл абсолютного метанола и 2,0 г платины на активированном угле, затем промывают азотом, потом водородом, после чего 14,5 ч гидрируит при

40 атм, 40 С (циркуляционный термостат) и скорости вращения 750 об/мин. Катализатор отфильi5 тровывают, промывают метанолом (4 х 20 мл), фильтрат упарнвают на р Отацнонном в ыпарном аппарате. После этого добавпяюг вод|ую соляную кислоту, 4 ч нагревают с обратным холодильником, упаривают досуха, остаток 14 ч высушнвакл в глу20 боком вакууме прн 60 С. Затем добавляют 30 мл смеси зтанола н изопропанола (I:1), фильтруют и упарнва|от филътрат. Кристаллический карнитингидрохлорид S ч вь суп|нвают в глубоком вакууме при 45" С. Получают карнитишидрохлорид с выходом 8519% в перес |ете на -у - хлорацетоуксусный эф|ц2, Формула изобретения

1. Способ получении гидрохлорнда карнитина на основе у - гапогенацетоуксусного эфира и триметиламина с ис|1ользов|2ш|ем реакций восстановления и сопянокислого гидролиэа образующегося

85 сложного эфира карнитина, о т л и ч а и шийся

|ем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, у - галогепацетоуксусный эфир, предварительно обработанный апкогопятом щелочного чегалва взятым в избытке, в спирте, при температуре

40 от 0 «о- 40 С, подвергают взаимодействии с триметиламином прн температуре 10--50 С с последующим каталитическим восстановлением полученного (3-карбалкокси- 2- оксопропил) - триметиламмонийгалогенида до сложного эфира карнитина и гидро4б лизом последнего.

2. Способпо и.1, отлича|ащийс я тем,что на моль у - гапогепацетоуксусного эфира применякл 1,1 — 2,0 моля апкоголята щелочного металла.

3. Способпопп, 1н 2, отлнча ишийся тем, что прил.е11я1о1 lðèllñòèëal lèí в количестве 1,5 -- 2,5 моля па 1 моль исхо1111ого у - галогенацетоуксусного эфира. бб

4. Способ ио пп.1-3, отличающийс ятем, что восгланов |сине проводят воцородом в присутствии 11л;1г|ш1,1 1|а лкгцвированном угле в спирте при тел112сра1 1с 0- 70 и при давлении 2 — 50 атм.

60 5. Способ llo пп. 1 — 3, отличающийся тем

Составитель С. Ермишкина

Техрел 3. Фанта .

Корректор Д. Мельниченко

Редактор Е Корина

Тираж 553 Подписное

ННИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж- 35 Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2020/693

Филиал ППП ™ Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 что восстановление проводят водородом в присут ствии платины на активироваином угле в воде, при рП 4- 8, при температуре 0- 30 С и давлении

2 — 20 атм.

Источники информании. принятые во внимание нри экспертизе:

1. Патент С111А N" 3135788, кл. 260 з31, 1964, 2. С.A. т. 60, 10777 q (1964) .