Способ получения гидрохлорида карнитина

 

О П И С А Н H Е (i),5443á8

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 23.09.75 (21} 2174606/04 (51) М. КлР С07С101/30 А61 К 31/13 (23) Приоритет — (32) 25,09.74 (31) 12971/74 (33) Швейцария (43) Опубликовано 25.01,77. Бюллетень № 3 (Щ ДК

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делаи изобретений и открытий

547,466,07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 25.07,77

Иностранец

Леандер Тенуд (Швейцария) (72) Автор. изобретения

Иностранная фирма

"Лонца АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА КАРНИТИНА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения карнитина в виде гидрохлорида, который находит широкое применение в медицине.

Известен способ получения карнитина с использованием эпихлоргидрина в качестве исходного соединения. При этом зпихлоргидрин сначала подвергают взаимодействию с триметиламиногидрохлоридом, продукт реакции путем взаимодействия с NaCN переводят в карнитиннитрилхлорид, кото- 10 рый гидролизуют с образованием карнитина. В этом способе выделяют продукты всех промежуточных стадий. Выход составляет примерно 74%.

Известен также способ получения карнитина из ацетоуксусного эфира. При этом сначала путем 15 бромирования получают бромацетоуксусный эфир, который с помощью NaBH4 переводят в сложный эфир p - окси - 7 - броммасляной кислоты, который подвергают взаимодейтсвию с тримстиламином, после чего полученный бромид сложного эфира 7 - 20

-триметиламмоний - P - оксимасляной кислоты с помощью соляной кислоты омыляют с образованием карнитингидрохлорида. Опнако IlocKoJIbK) восстановление lIpoBoöÿò с помсчпью боргилрида натрия этот синтез не экономичен и ограничивается лабораторным масштабом и целевой продукт получают с низким выходом, С целью устранения указанного недостатка используется реакция взаимодействия 7 - галогенацетоуксусного эфира с водным раствором триметиламина в условиях энолизации исходного продук. та, приводящая после гидрирования и гидролиза к образованию карнитина с высоким выходом — 92%.

Предлагается способ получения гидрохлорида карнитина, заключающийся в том, что 7 - галогенацетоуксусный эфир добавляют в водный раствор триметиламина, температура которого поддерживается при 0-50 С; предпочтительно 5-20 С отгоняют избыточный триметиламин и доводят рН раствора до 4-8, предпочтительно до 5,8-6,2. Полученный (3 - карбалкокси - 2 - оксипропил) триметиламмонийгалогенид гидрируют, не вьщяляя его из раствора, и переводят гидролизом сложный эфир карнитина в карнитинхлорид, например, с помощью водной соляной кислоты.

Предпочтительно взаимодействие 7 - галогенацетоуксусного эфира с водным раствором триметиламнна ведут при 5-20 С, преиму1пественно при 5-15 С.

Водный триметилами оньiA расгпор преимущественно применяют в концентрациях от 20 до

50%.

Предпочтительно используют на 1 моль 7 - галогенацетоуксусного эфира от 2 до 6 молей триметиламина, Реакционную температуру водного раствора триметиламина доводят, например, до 10 С„причем медленно по дозам добавляют у - галогенацетоуксусныи эфир. Предпочтительная скорости добавления 0,02-0,2 моля подаваемого количества триметиламина в час.

Затем избыточный триметиламин отгоняют предпочтительно в вакууме„ з Н полученного раствора доводят до 4-8. Предпочтительно отфильтровывают и подают раствор ча каталитическое гидрирование. В качестве катализатора гидрирования предпочтительно применяют платину на активированном угле. Предпочтительные температура

0-30 С, давление 2-20 атм.

В качестве 7 ° галсгенцетоуксусных эфиров предпочтительно применяют у хлорацетоуксусный эфир. Сложный эфир карнитина содержит предпочтительно 1-4 атомов углерода. Преимущественно используют этиловый сложный эфир, Пример 1. В колбу емкостью 1л с охлаждающей рубашкой, спускным краном, механической мешалкой и термометром загружают

278,16 г (42,5%, 2,00 моля), водного раствора триметиламина (TMA) затем охлаждают до 10 C. С помощью насоса типа Рбг 1зйх -9chIIclt achpuek8chpu rnpe и рукава из тефлона, псгружаемого в раствор ТМА, в течение 3 час при 10 С и отрицательном размешивании 67,68 г (0,402 моля) 7- хлорацетоуксусного эфира. Резервуар и провод промывают затем эталоном (5 г) . Желтоватый реакционный раствор упаривают на ротационном выпарном аппарате дс полонины сбьема, избыточный ТМА удаляют конденсацией с помогцью двух охлаждающих ловушек и регенерируют. С помощью концентрированной соляной кислоты рН раствора доводят с 7,8 до 6,0, желтый осадок отфильтровывают. С применением 2,2 г платины на активированном угле кори шевый реакционный раствор гидрируют в автоклаве (V4A) емкостью 1л в течение 5 час при

10 С, 10 атм. и 750 об/мин. Затем отфильтровывают от катализатора, рН светло-желтого раствора доводят до 3,0. После добавления 10 мл концентрированной соляной кислоты раствор полтора часа нагрсвают до 100 С в перегоночной аппаратуре при рН 0,5 (малая колонна Vigl.eux и дистилл щионная дуга ), образующийся спирт отгоняется. Затем на poT3I(IIoIIHoM выпарном аппарате упаривают досуха и в течение ночи сушат в глубоком вакууме цри 40 С. Высушенный остаток взвешивают в 330 мл абсолютного этанола при 0 С, причем растворяется ТМЛ 11С!, а карнитингидрохлорид вьпюласт в виде бесцветного кристаллического порошка, когорый отфильтровываюг и высушивают

:lo IIoolîIIIøîãо веса. Получают 74,07 г карнитин544368

4 гидрохлорида ст. пл. 198-199 С, что соответствует выходу 92/2% в пересчете на 7 - хлорацетоуксусный этиловый эфир.

Пример 2. В колбу емкостью 1 л, оснащенную охлаждающей рубашкой, механической мегцалкой и термометром, загружают 295,6 r (40,0%

2,00 моля), водного триметиламинового раствора (TMA) затем охлаждают до 10 С (криомат или вода из-под крана). С помощью насоса "перпекс (см. пример 1) и тефлонового рукава, который погружают в раствор ТМА, в течение 3 час 3 мин при 10 С и тщательном перемешивании добавляют

73,50 r (0,40 моля, 89,6%) y - хлорацетоуксусного этилового эфира. Резервуар и привод тщательно промывают этанолом (5 г) . После размешивания еще час на ротационном выпарном аппарате удаляют избыточный TMA и конденсируют. РН реакционного раствора доводят с 7,5 до 6,0 (11 мл концентрированной соляной кислоты), в коричневый раствор добавляют 2,2 г платины на активированном угле (ех Fluka, 5 %, наивысшей степени чистоты и 5 час гидрируют в лабораторном автоклаве SFS емкостью 1 л при

10 С,, 10 атм и 750 об/мин. Затем отфильтровывают от катализатор"... светло-желтый раствор гидролизуют.с применением около 10 мл концентрированной соляной кислоты при рН не более 0,5 в перегоночной аппаратуре. Затем упаривают досуха, остаток при 40 С высушивают в глубоком вакууме, затем его взвешивают в 330 мл абсолютного этанол в течение полутора часов и высушивают до постоянного веса. Получают 72,55 r карнитингидрохлорида ст.пл. 198-199 С, что соответствует 5%-ному выходу в пересчете на y - хлорацетоуксусный этиловый эфир.

Формула изобретения

1. Способ получения гидрохлорида карнитина на основе y - галогенацетоуксусного эфира и триметиламина с использованием реакций воссгановления и солянокислого гидролиза, образующегося сложного эфира êàðíèòèíà. отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, галогенацетоуксусный эфир подвергают взаимодействию с водным раствором триметиламина с последующей последовательной отгонкой избыточного триметиламина, доведением рН раствора до 4-8 и каталитическим восстановлением полученного (3 - карбалкокси - 2 - оксопропил)-триметиламмонийгалогенида до сложного эфира карнитина и гидролизом последнего.

2. Способ по п. 1, о т л и и а ю щи и с я тем, что процесс взаимодейсгвия g - галогенацетоуксусного эфира с водным раствором трпмгтиламина проводят при 5-20 С.

544366

Составитель С. Ермышкина

Техред 3. Фанта

Редактор Н. Джарагетти

Тираж 553 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Корректор Б. Югас

Заказ 758/75

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

3. Способ по п. I, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что применяют водный раствор триметиламина с содержанием триметиламина от 20 до 50%.

4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что водный раствор триметиламина применяют в таком количестве, чтобы на 1 моль y - галогенацетоуксусного зфира приходилось от 2 до 6 молей триметиламина.

5. Способ по пп,1-4,о т л ича юш и и ся тем, б что избыточный триметиламин отгоняют в вакууме, 6. Способ до пп. 1 - 5, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что рН рас-.âîðà доводят до 5,8 — 6,2 после отделения избыточного триметиламина.

7. Способ по пп. 1-6, о т л и ч а ю щ к и с я тем, что восстановление проводят водородом в присутствии платины на активированном угле при темпе1О ратуре 0-50 С и давлении от 2 до 20 атм.