Способ получения производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных: имидазола об.цей ф-лы: rt CR&-NK-CH (Кr, Rg ) , где К - СНЈ-С6НгК,КгК3 , К, - а) -4-С(0)-ОН б) -4-NH-S(0)2-CF3, в) , г) -4 X-C CF-CF CF-CF C-C(0)-OH, д) -4-N-C(О) -С(0)/-СН СН-СК СИ, е) -4-NH-C(0)-CH CII-C(0)-OH, ж) -C(0)-N-(CHЈ)3 -СН-С(.0)-ОН, з) -4-NKс (о)-с н-(снг)4.-снк13 и) (о)-мн- ,.K) -4-ш{-сн2тСбн5., л) -X-Cgl K Rg j м) -4-Х-нафтил-орто- R,3J н) , о) -4-Х-С6Н4,- орто-СбМ.-орто-С(0)ОН; п) -4-Х- Г™ --i

Н AAYEHT У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203085/04 (22) 10.07.87 (31) 884920, 050341 (32) 11.07.86, 22.05.87 (33) US (46) 23. I 1.91. Ныл. - 43 (71) Е.И.Днпон Де Немур Энд Компани (US) (72) Дэйвид Джон Кэрини, Джон Джонэс

Витотэс Данкиэ (US) (53) 546. 78 1.07 (088.8) (56) Патент СССР k 999966, кц. С 07 П 233/68, опублик. 23.02.83. (54) СПОСОВ П031УЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЕП(ИМИДАЗОЛА И.1И ИХ ФАР(А1(ЕВТИЧЕСКИ(ПРИГИЛЕХЫЕ СОШЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных имидазола общей ф-лы: жж;. и- И=я,;, =и,. -.

СНи-CRHRR,RRRa; R, — a) -4-С(t) -OH б) -4-NH-S(0) -СР;, в) -З-С=N-N=N-NH, 2 и — ——

r) -4-Х-C=CY-01 =01 -СК=С-С (О) -ОН, д) -4-N-c (o) -c=c/ -с (0) / -сн=сн-сн=сн, е) -4-NH-C(0)-СН=СН-C(0) -OH, ж)

-С(0)-N-(CHa)a -СН-0\0)-ОН, и) -4-NllC(0) СН-(СН4) -СНН),и) -,-C(0) NHГ

C=N N=N NH,к) 4 NH CHp .{ 6Нз., л)

-Х-C(H2R2+R,Н, M) -4-Х-нафтил-ортоК, н) -4-С6 H2R2 R R(3р о) -4-X-С Н 4орто С4-,Н opTn-((,())ОН, и) -4 XС=С/С (О) 0H/СН=СН О,* р) -4-0 (0)-14 Н

СН (С(0)ОК1-СН -С н .; с) -4."С(О)-NHNH-S(0) g-С1" Кg — Н, У, 01, Вr, I, N02, С BJIKHJIу С(-4 алкокси» С q ждилокси с(о)он; R — H,YNС1; к4 — c",,с(0)ок,„;. 80„» 16 4062 (gII)g С 07 1) 233/92//А 61 К 31/415

{ C 07 D 233/92, ЗД:00)

°:-1 )4Ц (, -,:, "., етения

R @ — водород, С< —; С - -алкил;

С2-(о ю СЗ-6 алкил; 8-(СН2)„,-К; бензил или замещенный С< -алкокси-бензил; К =Н,1, С1, ., С 3, N()2, 01; RS=Í, CN, Фенил-С -алкил -(Сф -имидазол-1-Z-6 у g m ил, -(СН2)„„-1,2,3-триазолил; -(CH ) тетразолил; -(СН ): -ОКц †(СН))„ -ОC(0)-RI@ -СН=СН-СНК, -ОН; -СН=СН-С(О)К,аь (C:Í2)n С(0) К СН. ИЗЪ

-(СН2) „-МН-C(0) — ОК„; -СН -МН-C(0)—

-(СНЕ)„-ян-S(0)2- -<с )„

С4 4-алкил;, С -перфторалкил; 1-адамантил, 1-нафтил, 1-(1-нафтил) этил;

R<1 — Н, С 4-алкил, фенил, бензьш, К40 — Н, ÑÍ . бензил; К вЂ” С(0)-ОК4, -СН,-С(О)-ÎH; -ИН-8(О)2-СН„аЯ, -NH-Я(О)2-u:q,. -ЬЬ-СiО)-Ы q, -С(О)—

НН-OR . -С=Н-N=N NH; -СНи-С=Н-N=N %I; (2

-C(0)-НН-C=N-N=N-НН; -(:(l))-NH-NH

)2. 3» 3) N=N-NH-СК4 =(,-; СО2 К У k „4 h R (. 1-4алкил> К 6 —, л С, 4 алкил, ОК(7,1 К бК„р

R< - Н, С, 4-алкил3 (:, 6-)-алкил, фенил, бензил, Rgg и R,q (независимы) -Н, С,.+-алкил, бензил, К,-метилбензил или о Э- 1" (" Нг)2 О (" г)г К2 1 ПЗ

СН -Сбн, X — простая связь, кислород, сера; -С (0) -% -, -ХК уС (О) -;

=C=0; -0CH<-, -CH=CH-; n) =1-2, n= t 3, или их фармацевтически приемлемых солей, которые ингибируют действие гормона ангиотенсина П, что может быть использовано в медииине для лечения гипертонии, вызываемой этим гормоном. Цель — создание новых, более активных соединений укаэанного

3 )694062

Л класса, Синтез ведут из иьа .дазола

Ф-лы: N=-СК6-Mk-СН= (К7, НЗ) =(;11., где

Кg u Rg — cM, в)пIe устойчивого в условиях реакции, и бензипьным произ- 5 водным ф-лы: С Н Н,, 1 M -(Л -X где

R >- см. выше, Х,(- галоид (лучше вести в присутствии основания — алкоголята металла, К СО, NaC<)>, гидрида

/ натрия), в среде диполярного апротон". 1О ного растворителя с превращением обИзобретение относится к способу получения новых производных имидазола, которые ингибируют действие гормона ангиотенсина П и вследствие 20 этого применены для противодействия вызываемой ангиотенсином гипертонии.

Целью изобретения является получение новых производных имидазола, проявляющих более высокую противоги- 25 пертоническую активность IIQ сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности, Пример 1. А. 2-Бутип-"5-гидр= окси-4-хлор-1(4-цианобензил)-метилимидазола.

К раствору 2-бутил."5-гидроксиметил-4-хлоримидазола в ЗОО мл метанола добавляют по каплям свежеприготовленHIDI раствор IIBToKcH!, натрия (0,92 г

40 ммоль, 1 экв в 30 мл МеОН) . После

ЗО мин перемешивания метанол удаляют

3 в вакууме и полученное стеклообра".íîå вещество растворяют в 100 мл диметилформамида ЦМфА. К полученной смеси добавляют раствор (,-бром-п-толуолнитpeal (8 у 6 г у ь4 моль. 1 . I экв) в ((МфА ! и. всВ содержимое перемешивают сутки

1 при комнатной температуре в атмосфере азота . Затем растворитель отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в

ЗОО мл этилацетата и 300 мл ylg0, Образовавшиеся слои разделяют, водный слой экстрагируют дважды 300 мл этилацетата. Органические слои сушат, 50 упаривают, сырой продукт подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением для вымь)ваыия смеси гексан-этилацетат (1:1>, Н результате получают 6„,83 г одного региоизомера в виде белого вещества, т„.пл, 92,5-98 С, ЯМР (200 мГц, СТХ, 1 ), 3 ::7,65 (д, 2Н, 1=8 Гц), 7, 13 (д, 2Н, J=8 Гц), разующихся веществ в необходимые замещенные имидазола с помощью обработки нужным реагентом в соответствующих условиях, Новые вещества оказывают ингибирующее влияние на повышение кровяного давления при дозе 1О мг/кг, причем аффиность связывания рецептора ангиотенсина П в 10-10000 раз превышает действие известных веществ, 28 з.п, ф-лы, 34 табл.

5,3 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 2,49 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,59 (м, 2Н), 1,28 (м, 2Н), 0,84 (т, ЗН, Л=7 Гц)ь

Молекулярная масса для С(НшИзОС1: вычислено 303, 1138, найдено: 303, 1124.

Продолжением вымывания получают

3,56 r второго региоизомера в виде белого вещества, свойства которого приведены в табл.1.

Промежуточные соединения получают или могут быть получены по методике А с использованием соответствующим образом замещенных имидазолов и бензилгалогенидов в качестве исходных продуктов.

В. 2-Бутил-4-хлор-1-(4-цианобензил)-5-цианометилимидазола.

К раствору 2-бутил-4 †хл-1-(4цианобензил)-5-гидроксиметилимидазола (3 = 9,9 ммоль, 1 экв) в минимальном количестве СНС1 медленно прикапывают хлористый тионил (3,6 мл, 49 ммоль, 5 экв). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего растворитель удаляют в вакууме, а остаток суспендируют в толуоле (200 мл).

Толуол удаляют в роторном испарителе и эту операцию повторяют вновь с целью удаления всяких следов хпорис того тионила, Полученное хлорпроизводное растворяют B минимальном коли честве ДМСО и прибавляют к раствору цианида натрия (2,9 г, 59 ммоль, 6 экв) в gPiC0 (200 мл). Полученный раствор перемешивают сутки при комнатной температуре в атмосфере N, затем добавляют 500 мл Н 0 и водный пой трижды экстрагируют 300 мл этилацетата. Органические слои сушат, концентрируют и после хроматографирования остатка на силикагеле с при1694062 менением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (4: l) получают 1,62 г светло-желтого вещества, т.пл. 109,5113 С.

ЯМР (200 мГц, С1)С1 ), 3: 7,7 (д, 2Н, Х=10 Гц), 7,12 (д, 2Н, J=10 Гц), 3,51 (с, 2Н), 2,6 (т, 2Н, Х=7 Гц), :1,7 (м, 2Н), 1,4 (м, 2Н), 0,9 (т, ЗН, .Х=7 Гц).

В масс-спектре М =312/314.

Мол екуляр на я ма с с а для (.;7 Н17(, 1 Nq.: вычислено 31 2, 11 39, найдено 31 2, 1 1 26, Приведенные ниже промежуточные соединения получают или могут быть получены в соответствии с методикой

В с использованием в качестве исход." ных соединений соответствующим образом замещенного имидазола и бензилгалогенида.

Результаты приведены в табл.2.

С. 2-Бутил-1-(4-карбоксибензил)-4хлоримндазол-5-уксусной кислоты.

Смешивают 2-бутил-4-хлор-1-(4цианобензил)-5-(цианометил)-имидазол (0,5 г) и раствор 12 н. НС1 в ледяной уксусной кислоте (1:1, 10 мл) и кипятят 6 ч. Растворители удалявт в роторном испарителе, полученное твердое вещество промывают изопронанолом и фильтруют. Маточный раствор подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (1: 1) и получают 60 мг продукта. Последующим промыванием колонки изопро35 ! панолом и препаративной ТСХ испаренного остатка получают дополнительные

100 мг продукта.

SIMP (200 мГц, ЛМСО Л 6), (1 : 7,90 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,12 (д, 2Н, J=

=8 Гц), 5,3 (с, .2Н), 3,08 (с, 2Н), 2,5 (т, 2Н, Х=7 Гц), 1,49 (м, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 0,79 (т, ÇH, J=7 Гц).

Молекулярная масса для С, Н 9СЫгО, . 45 вычислено 350,1033, найдено 350, 1066, Пример 2.

А. 2-Бурил-4-хлор-1- -нитробех зил) имидазол-5-уксусной кислоты.

2 Бутил-4-хлор-5-(цианометил)-1(4-нитробенэил)имидазол (7,08 г) и смесь 2 н. НС1 и ледяной уксусной кислоты {1:f) 175 мл смешивавт и кипятят 6 ч. Растворители удалявт в роторном испарителе, а к остатку добавляют воду (300 мл) . Через несколь ко минут продукт выпадает в осадок, его собирают и сушат с получением

7,35 г твердого вещества, т.пл. ?07210 С.

ЯМР (200 м1 ц, /ДСО - Лб, CIK1 ), г 8, 2 (д, 2Н, -1=10 Гц), 7, 22 (д, 2Н, Х=10 Гц), 5 28 (с, 2Н), 3 42 (с, 2Н), 2,52 (т, 2Н, Х=7 Гц), 1,64 (м, 2Н) . 1,34 (м, 2Н), 0,86 (т, .5Н, .Х

=7 Гц) .

Вычислено, С 54,63; Н 5, 16, N 11,94

С„Н„С1М,О

Найдена, %: С 54 52, Н 5 05, N 12,21.

В. Метиловый эфир 2-бутил-4-хлор1-{4-нитробензил)имидазол-5-уксусной кислоты.

Смешивают 2-бутил-4-хлор-1-(4нитробензил)имидазол-5-уксусную кислоту (7,35 г, 20,9 ммоль, 1 экв), 3,1 М НС1 в диоксане (34 мл, 105,4 ммоль, 5 экв) и 100 мл метанола и кипятят 7,5 ч. Затем растворители удаляют B роторном испарителе, а остаток переносят в хлористый мети;1ен и 1 н. NaOH (по ЗОО мл каждого). Образовавшиеся слои разделяют и органический слой дважды промывают f н.

ИаОН (по 300 мл), сушат и концентрируют с получением 5,43 г светло-розового продукта, т.пл.. 97 5-100 С.

SIMP (200 мГц ЕМСΠ— d <), о

8,23 (д, 2Н, T =9 Гц), 7,33 (д, 2Н, Х=9 Гц), 5,5 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,4 (с, ЗН), 2,66 (т, ЗН, Х=7 Гц), 1,53 (м, 2Н); 1, 22 (м, 2Н), О, 76 (xn, ЗН, .Х=7 Гц).

Молекулярная масса для С(Н Из0 (.С1„ вычислено 365, 1140, найдено,365, 1158.

Метиловый эфир 2-бутил-5-хлор-1 (4-нитробензил)имидазол-5-уксусной кислоты также получают из 2-бутил-5 хлор-1-{4-нитробензил) имидазол-5уксусной кислоты по примеру 2, В.

ЯМР (200 мГц, CDC1 ), о : 8,23 (д, 2Н, Х=10 Гц), 7,2 (д, 2Н, J =

=10 Гц), 5,21 (с, 2Н), 3, 75 (с, ЗН), 3,67 (с, 2Н), 2,58 {тр.т. 2Н, .1=7 Гц), 1,32 (четн.т, 2Н, J=7 Гц), 0,86 (т, ЗН, Х=7 Гц) .

Молекулярная масса для (. (IHz+1N (>pi вычислено: 365, 1142, найдено, 365,1132.

С. Метиловый эфир 2-бутил-4-хлор1-(4-аминобензил)им щазол-5-уксусной кислоты

Смесь метилового эфира 2-бутил-4хлор-1-(4-нитробензил)имидазол-5уксусной кислоты (5 г, 13,7 ммоль, 1694062

)9 3: ,j=8 Гц) в

211 „,1 = (с 2Н) 5 .1= 7 Гц), 0983 (тв

ЯМР (200 мГ)()

10,37 (с, 111), 7

7,71-7,5 (м, 58)

=10 l ц), 5 12 (с

39 (9 (с, ЗН), Лр

1 52 (м, 2Н) р

ЗЙ, J=7 Ги) .

Д в †(в ,дв

396

2Н, 2Н), Е1- I(10,85 (л

6.,9b

2Н), 55 (т, 27 (и, 1 экв), железа (2967 г, 7,8 ммоль., 3, 5 экв) 9 ледяной уксусной! кислоты (5,47 мл, 95,3 ммоль,, 7 "-кв) и ме-" танола (250 мн) кипятят 5 5 ч. Раст5 воритель удаляют в роторном испарителе, а остаток разбавляют водой (ЗОО мл) и пятикратно экстрагируют этиляцетатом порциями по 300 мл, Органические слои сушат и концентрируют, Остаток подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацегятом (75:25). Получают

4,53 г желто-зеленого масляв которое закристаллизовывается при стоянии в течение нескольких дней.

ЯМР (200 мГц, .С1)С()в (): b,72 (д, 2Н, J=7 Гц), 6,6 (д, 2Н, Т=7 Гц), 4,99 (с, 2Н), 3,61 (с, 211) 9 3947 (св

2Н), 2,6 (т, 3Н, =7 Гц) 9 1,68 (м., 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,86 (т, ЗН, T=

=7 Гц).

В масс-спектре 11:=335/337.

Молекулярная масса для С, Н2, О С1; 25 вычислено 3359 149 найдено 335, 1407.

Нижеприведенные т(ромежуточкь)е сое-" динения получают по методике примера 2, С на основе соответствующих промежуточных китропроизводных, ЗО

Результаты приведены в табл. 3, D. Метиловый эфир 2-бутил--1- Р (--(2-кар боксиб ензамидо) бе((зил -"4-- хлорими-. да 3 ол-5-уксусной кислоты, Раствор метилово-п эфира 2-*бутил35

4-хлор-1-(4-аминобензил)-имидязол-5." уксp снои кислоты (500 (! в .5 1 мо (ь

1 экв) в хлороформе (10 м !) смешивают с раствором фталевого ангидрида (221 мг, 1, з ммоль,, 1 экв) H хлоро-,(0 форме (10 мп) ., После 5 мик переме)шввакия при комнаткой температуре начи--.: нается осаждение продукта. Через

24 ч продукт отфильтровывают, промывают минимальным количеством СНС1 в после высушивания получают 4()0 мг белого вещества, После частичного ис--: парения из маточного раствора получа.ют дополнительно 220 мг продукта с идентичной температурой плявленияв т.пл. 109,5-11295 С.

Карбоновяя кислота может быть оттитрована 1 н. МяОН с образованием натриевой соли.

В масс-спектре высокого разрешения полоса М-18 (потеря El<()). Молекулярная масса для Г И СEN+() : вычислено

465, 1455, найдено 465, 144.

ПримерЗ.

А. 2-Бутил-5-хлор-1-(4-нитробензил) имидазол-4-уксусная кислота.

2-Б утил-5-хл ор-4-циа но метил-1- (4нитробензкл) имидазол (4,48 г) превращают в соответствующую карбоновую кислоту по методике примера 2, А.

При добавлении воды (300 мл) осаждения осадка не происходит до тех пор, пока добавлением концентрированной гидроокиси аммония рН не повысится до 3, после чего происходит выделение имидазола из его НС1-соли, Выпавший осадок представляет собой аморфное вещество и для его экстрягирования применяют этилацетат (5х300 мл), Органические вытяжки сушат и после кочцентрирования получают 3,93 r желтого вещества. Перекристаллизацией из смеси гексяна с этилацетатом получают 3906 г белого вещества, т,пл.

138-139,5 С.

ЯМР (200 мГц, СБС1 )9 3 : 8,25 (д, 2Н, .1=10 Гц)„ 7,21 (д, 2Н9,Х=

=10 Гц), 5,23 (с, 2Н), 3,3 (cр 2Н), 2,63 (тр 2Н, J 7 Гц), 1,63 (тр.т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,32 (тр.квартетр 2Н, J=7,7 Гц), 0,87 (т. ЗН, J=7 Гц) °

Вычисленор %: Г 549639 Н 5, 16, 911,94 („Н„С11 ) О

Найдено. %: С 54, 75, Н 5, 29, 1(/1 2, 14, В „Метиловый эфир 2-бутил-1-14-(2карбоксибензямидо) бензил -5-хлор-имидаз ол-4-уксусной кисло ты.

По методике примера 2 2-бутил-5хлор-1-(4 нитробензил) имида зол-4уксусную кислоту превращают в метиловый эфир 2-бутил-1-(4-(2-карбоксибензам!що) бензил (-5-хлоримидазол-4уксусной кислоты, т.пл. 150,5-152,5 С, ЯМР (200 мГц (1МСО 6 ) В 2 13

{широкии с, 1Н) 9 10,4 (с, 1Н), 7 87 (др 1Н9 J=B Гц), 7,67 {д, 2Н, J=8 Гц), 7971-7,52 (м, ЗН), 7,02 (д, 2Н, J=

=8 Гц), 5, 13 (с, 2Н), 3,61 (с, 3H), 3952 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н, J=7 Гц), 2,53 (тр.т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,28 (тр. квартет, 2Н, J=797 Гц), 0,82 (т, 3Н9

J=7 Гц), 1694062

5

Т0

Молекулярная масса для 0 @ 6(:1N> () . р,Н, О: вычислено 465, 1455, найдено

465,146.

Пример4.

А. 2-н-Бутил-4-хлор-5-метоксиметил-1-(4-нитробензил)имидазол, Смешивают 2-н-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-(4-нитробензил)имидазол (10,5 r 32,4 ммольр 1 экв), концентрированную серную кислоту (26 мл) и метанол (300 мл) и кипятят сутки.

Растворитель удаляют в вакууме, а остаток переносят в воду (примерно

300 мл). Добавлением 1 н. Na0H рН доводят до 5, после чего водную часть экстрагируют этилацетатом (Зх250 мл).

Органические вытяжки объединяютр сушат (M@804) и после упаривания растворителя получают 11,57 r масла янтарного цвета.

ЯМР (200 мГц, CI)Clg), о : 8 22 (д, 2Н 3=8 Гц), 7, 15 (д, 2Н, J=8 Гц), 5,26 (с, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 3,23 (с, 3H), 2,52 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,64 (тр. т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н, Л= 7, 7 Гц), 0,81 (т, ЗН, J=7 Гц) .

Вычислено, 1: С 55,41, Н 6,1, Cl 10,22

С, Н оС1Иъ О з (Н ()) о (;

Найдено, 1: С 55 21, Н 6,22,"

Cl 9,92.

В. 1-(4-Аминобензил)-2-н-бутил-4хлор-5-(метоксиметил)имидазол.

К раствору 2-н-бутил-4-хлор-5метоксиметил-1-(4-нитробензил)имипазола (11,22 г) в метаноле (100 мл) в атмосфере азота осторожно прибавляют 1 r 1ОХ палладия на угле. После этого через раствор в течение 4 ч пробулькивают газообразный водород.

Раствор отфильтровывают через Целит

T( и после удаления в вакууме растворителя получают 9,23 г масла янтарного цвета.

ЯМР (200 мГц, CT)C1 ), 5 : 7 99,(с, 1Н), 6,/8 (д, 4Н, J=5,5 Гц), >,05 (с, 2Н), 4, 24 (с, 2Н), 3(,27 (ср ЗН), 2 59 (т, 2Н, J7 Гц), 1 62 (тр т, 2Н, Л=7р 7 Гц), 1,32 (тр.квартет, 2Н, J=7,7 Гц), 0,84 (т, ЗН, 1=7 Гц).

Молекулярная масса для С(НцС11 зО: вычислено 307, 1451, найдено: 307, 146.

С. 2-Бутил-1-14-(?-карбоксибензамидо)бензил -4-хлор-5-(метоксиметил) иждазол.

Целевое соединение синтезируют по методике примера 2, 1) из 1-(4-аминобензил)2-н-бутил-4-хлор-5-(метоксиметил)имидазола (3 г, 9,7 ммольр

i экв) и фталевого ангидрида (1,44 г, 9,7 ммольр 1 экв). В результате полу» чают !рай! г снежно-белого порошка, промытого ацетонитрилом. Нерастворимый продукт отфильтровывают, сушат, получают 1, 17 г белого порошка, т.пл. 165рS-166,S С.

ЯМР (200 мГц, 7ЯСΠ— Л д ), О

Т3,01 (м, 1Н), 10,39 (c, 1Н), 7,87 (д, !Н, J=7 Гц), 7, 75-7,46 (м, 5Н), 7,03 (д, 2Н, J=8 Гц), 5р 16 (с, 2Н) .

4,3 (с, 2Н), 3,2 (с, 3H), 2,54 (т, 2Ч, J=7 Гц), 1,54 (тр.т, 2Н,,T =

7, 7 Гц), 1, 3 (тр. квартет, 2Н, .Т=

=7,7 Гц), 083 (т, 3Н, J7 Гц) .

Вычислено, l: С 63, 22 Н 5, 75

Cl 7р 78.

С,„Н„С1(,() q.

Найдено, Х: С 63 54; Н 5 76, Сl 7, 58.

Пример и 5-18. Соединения приведены в табл.4. Их получают по методикам, описанным в примерах .".:-4, из соответствующих анилинопроизводных и соответствующего ангидрида или хлорангидрида кислоты. Вместо хлороформа могут быть использованы другие растворители, например бензол или этилацетат.

Пример 19. 2-Бутил-5-гидроксиметил-1- (4-кар б о кс и б е из ил ) -4-хлор» имидазол.

Целевое соединение синтезируют из

2-бутил-5-гидроксиметил-4-хлор-1-(4цианобензил) имидазола по примеру

2, А.

ХМР (200 м! цр CDC1 3 + Ig(СΠ— dg ) р

3 : 7, 96 (д, 2Н, T=8 Гц), 7, 13 (д, 2Н, J 8 Гц), 5,33 (с, 2Н), 4 4 (с, 2Н), 2 5 (т, 2Н, J 7 Гц), 1,57 (тр.т, 2Н, J=7, 7 Гц), 1, 27 (тр ° квартет, 2Н, J=7,7 Гц), Ор85 (т, ЗН, Л-7 Гц).

Пример ?О. 5-Ацетоксиметил-2бутил-1-(4-карбоксибензил)-4-хлорими1 дазол, Смешивают 2-бутил-5-гидроксиметил !

i-(4-карбоксибензил)-4-хлоримидазол (2 r, 6,2 ммольр 1 экв), уксусный ангидрид (1,46 мл, 15,5 ммольр

2,5 экв), триэтиламин (2,59 мл, 18,6 мл, 3 экв) и 50 мл ТГ ь и перемешивают 3 дня. Затем к раствору добавляют воду (200 мл) и смесь перемешивают 0,5 ч. Добавлением концентрированной НС1 снижают рН до 5 и смесь экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл).

1694062

Органические вытяжки сущят М(7.804 и после концентрирования полу .Яют

2,47 г коричневого масла,. полученный продукт (2:1ь I) ряст5 воряют н минимальном количестве этил-ацетата, к полученному раствору при-бавляют дипиклогексиламин (1(ЦГА) (1, 18 мл, 1 экн) H пер еме! (Ивают. По-" лученный раствор оставляют испаряться 1г1 на сутки,, после чего толученную соль

ДЦГА (1,43 г) последовательно перено-:

cJIT н этиляцетят (100 мп) и прОмыВЯют

1 н. НС1 (Зх1(10 мл) и затем рассолом.

Органический слой суюят Мд80,(и после 1 концентрирОВания получяют ж.:- лтое масло (670 мг), ЯМР (200 мГц,, СПС1 }, ) : 8 09 (д, 2Н,,1=10 Гц), 7. 05 (д, 2Н, J=

=10 Гц), 5. 2 (с, 2Н), 4,98 (C, 2H), 2,58 (т, 2Н, I=7 Гц), (,„.82 (тр.т, 2Н, -/=7. 7 Гц), .1,33 (..:, . квартет„. 2Н, =7,7 Гц), 0,86 (т, ÇH,- . .=7 Гц) -.

Вьгчислено,, %: С 59,, 26, H 5, 8

N 7,Ь8 /5

С!Ьнг(С1М20 „

Найдено,. %: С 58,89, Н h, 1 ? I

N 7,39.

Молекулярная .исса для С,.!(g (." LNg(1.". вычислено ЗЬ4,12, найдено 364.Ä 1167. 30

Пример 21,-. Метиловый зйир

2-бутил-1- (4- (трийторметилсулI +онамидо)бензил-4-хлоримидязол-5-гксусной кислоты.

К раствору мети,.-loHnго эфира 235 бутил-1-(4-аминоб ензил)-4-хлоримиг(аЗОл-S-укс ?Снои:к:ис,-loт ы (1 . 74 г

5, 2 ммоль, (KB) H TIIII THJIcII. HHii (1,44 мл, 10,4 ммоль,. 2 экв,, н

20 мл хлористого метилена прикяпывяют

4Î при -78 С раствор трифлиноного ангид= рида (0,88 мл,, 5,2 ммоль, 1 экв)

В хлористом метилене (5 мл)

Полученный рясгвор Выдерживают

1 ч при -78 С„. после чего оставляют нагреваться да комнаткой температуры.

Через 24 ч реакцион;-ую смесь разбавляют 100 мл ВОДЫ и конц, НС1 ДОВОДят рН до 5,. после чего экстрагируют хло-ристым метиленом (5х1(Н1 мл}. Органи=

* 50 ческие вытяжки сущат ХВН(11., кoHI(åHòðHруют, остаток подвергают вытеснителb-" ной хрОматогряфии ня силнкягеле с при" применением для вымывания смеси гек= сана и этилацетятя (".1}. Hà Hьгходе

5 из колонки в смеси гексяня с этиляпетатом (1: 1) coJ(åðæHTcÿ кристаллическ-" ийй продукт (1„03 г)„ подаваемого ня колонку в сыром ниде„Хромятогряф. ей маточного раствора дополнительно получают 1,03 г заглавного соединения н виде белого вещества, т.пл. 154О

iS7 С, Продукт может быть оттитрован (экнлентом 1 н. ИЯОН, ЯМР (.200 Гц, СПС1 1, О : 7,32 (д, 2Н, J=10 Гц), 6,9 1 (n, 2H, 3=1 ГЫ

5,15 (с, 2Н), 3,62 (с, ÇH), 3,4Ь (с, 2Н),2,55 (т, 2Н, J=7 Гц}, 1,56 (м, 2H), 1, 26 (м, 2Н), О, 72 (т, ЗН, I=

=7 Гц) .

Молекулярная масса для С Н,N 0 8Y Cl: вычислено 467,089, наидено 467,0872.

II р и м е р ы 22-25. Соединения получают или могут быть получены по методике нынепривеленного примера с применением соответствующим образом замещенного 1-(аминобензил) имицазола, в некоторых случаях с последующим гидролизом, осуществляемым известньгми методами.

Соединения, полученные по примерам

22=25, приведены в табл,S.

Пример 26. 2-Бутил-4-хлор-5Г ((1Н-тетразол-5-ил) метил (-1-j3-(1Hтетразол-"5-ил) 6ензил 1имидазол, Сменив а ют 2-бутил-4-хлор-1- (3циянобензил)-5-(цианометил) имидазол

,2 г, 6,4 ммоль, 1 экн), xliopHcTb(H аммоний (0,91 г, i 7 ммоль, 2, 7 экв), язид натрия (1,11 r, 17 ммоль, 2,7 экв) н /ДАЛА (25 мл) и перемешивао, ют 24 .ч при 80 С. Затем смесь Аильтруют и растворитель упаривают в роторном испарителе.

Остаток растворяют в воде (100 мл) и хлористом метилене (10(мл). Слои разделяют и водный слой снова экстра- гируют хпористым метиленом (2х100 мл).

Родный слой затем подкисляют концентрированной НС1 до рН 3, выпавиий осадок собирают и после высуиявания

1 получают 560 мг целевого соединения н лиде твердого нещества светло-коричневого цвета, т.пл. 254 C (темнеет), о.

258 С (разлагается) . Продукт при титровании 1 í. Na0H показывает присутстВие В точности двух кислотньГх Ip li, ЯМР (200 мГц, ДЖΠ— d(,-1, 3: 8,79 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,53 (т, 1Н, J — 7 I ц}, 7, 1 (д, 1Н, J=? Гц), 5 37 (с, 2Н}, 4 23 (с, 2Н), 2,57 (т, 2Н, J=? Гц), 1,53 (т.т, 2Н, .Т=? Гц1, .,27 (тр.квартет, 2Н, .I=7 Гц), 0,8 (т„ЗН, J=7 Гц) .

Вььчислено, %: С 51,19; Н 4,8.

С(„Н(,(,1N

Найдено, %: С 51 04, Н 4,69.

1694062

13

Пример 27. 2-Нутил-4-хлор-5((1Н-тетразол-5-ил)метил)-1-(4-(1Нтетразол-5-ил) бензил)имидазол.

Целевое соединение получают из

2-бутил-4-хлор-1-(4-цианобензил)-S(цианометил)имидазола по методике описанной в примере 26, т.пл. 228 С (темнеет), 229-230 С (разлагается).

Титрование 1н, Na(?N показывает присутствие в точности двух кислотных заместителей.

ЯМР (200 мГц, !TСО- ?6 >, О

7 95 (д, 2Н, .1=7 Гц), 7, 13 (д, 2Н, J=7 Гц), 5,34 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 2,53 (т,2Н,,1=7 Гц), 1»5 (тр.т, 3Н, J=7,7 Гц), 1,26 (тр.квартет, 2Н, J=

=7 Гц)» 0» 79 (т» 3Н» 1=7 Гц) .

ИК-спектр: 3420 (ггирокая полоса), 1930 (пгирокая полоса), 740 см

Молекулярная масса для (, Н(зС1Х(о. вычислено 398, 1482, найдено 398, 15(?9.

Пример 28. 2-Бутил-5-гидроксиметил-4-хлор-1- (4-?1-фтальимидобен-. зил) имидазол, В перемегггиваемый раствор фталоилхлорида (О, 49 мп» 3, 4 ммоль» 1 триэтиламина (0,95 мл, 6,82 ммоль»

2 экв) и хлористого метилена (500 мл) прикапывают 1-(4-аминобензил)-2бутил-5- (гидр оксиметил) -4-хлор-имидазол (1 Г» 3» 4 ммоль» 1 экв) В

20 мл хлористого метилена. Через

11 дней растворитель удаляют в роторном испарителе, а остаток подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с использованием для вьмывания смеси гексана с этилацетатом (1: 1). Получают 240 мг целевого соединения в виде светло-»елтого стекло.а образного вещества, т.пл. 65-73,5 С.

ЯМР (200 мГц, С??С1,г, 3: (только ключевые пики) 7,97 (м, 2Н), 7» 79 (м, 2Н), 7,43 (д, 2Н, J=1(? Гц), 7, 11 (д, 2Н, J=10 Гц), 4») (с, 3H), 2,57 (т, 2Н, 1=7 Гц), 1»67 (и» 2Н), 1,34 (м, 2Н), (?,87 (т, ЗН, .1=7 Гц) . ол екуляр ная ма с са для (23?Û 1 NÇ (i вычислено 423,1349, найдено 423,1324, l

Пример 29. Метиловый эфир

2-бутил-1-(4-И-фтальимидоб ензил) -4хлоримидазол-5-уксусной кислоты.

Метиловый эфир 2-бутил-1-(4-(2карбоксибензамидо)бензил)-4-хлоримидазол-5-уксусной кислоты (1 г)» метанол (50 мл) и 3,6 мл 3»1 í. НС1 в диоксане кипятят 6 дней. Затем растворитель упаривают» а остаток переносят в зтилацетат (1(г(г м), Органическую фазу промывают 1 н. ХаОН (2x100 мл) и рассолом (1х!(?(г м), гугггат МяБОг и концентрируют. (?статок подвергают вытеснительной хроматогра5 фии на силикагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (75:25) и получают 4(?0 мг масла, которое постепенно закристаллизовывается, т. пл. 141,5-143 С.

ЯМР (200 мГц, С1?(,1 ), Р : 7»92 (м, 2Н), 7,8 (м, 2Н>, 7,43 (д, 2Н, J=1(? Гц), 7,08 (д, 2Н, 1=10 Гц), 5, 17 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,5 (с, 2Н), 2 62 (т, 2Н, 1=7 Гц), 1,71 (тр т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,36 (тр.квартет, 2Н, J=7,7 Гц), (?»89 (т, 3Н, Л=7 Гц).

Молекулярная масса для (,Н»С1??з (?(.. вычислено 465,1455, найдено 465,144.

Пример 30. Метиловый эфир

2-бутил-1- 4-(И-грифторметансульфонил)антраниламИцо)бензил -4-хлоримидазол-S-уксусной кислоты.

Смегжвают метиловый эфир 1-(425 аминобензил)-2-бутил-4-хлоримидазол5-уксусной кислоты (1 г, 2,98 ммоль»

1 экв) N-(трифторметансульфонил) антраноилхлорид ((?»86 г, 2,99 ммоль»

1 экв) и бикарбонат натрия (1»25 г, 14,9 ммоль» 5 экв) и перемеггивают в 50 мл хлористого метилена (хлорангицрид прибавляют последним). Через

2,5 ч реакционную смесь фильтруют иэ фильтрата, упаривают растворитель и

35 остаток перекристаллизовывают иэ смеси этилацетата с гексаном с получением l »07 г светло-желтых кристаллов, т. пл . 1 51-1 5 2 С .„

ЯМР (20(? Гц, (ЛС1 ), г. г: 9» 32 (с, 1H)» 8,02 (д, 1Н, 1=1(? Гц), 7, 79 (д, 1Н, J=10 Гц), 7,56 (дв.д, 2Н, J=10 Гц), 7,5 (д, 2Н» .Х вЂ” 10 Гц?» 7,78 (дв,д, 1Н, J=10 Гц), 6,86 (д, 2Н, J=10 Гц), 5»1 (с, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 45 3 45 (с, 2Н,, 2,45 (т, 2Н ..1=7 1 г )»

1,52 (тр.т, 2Н, .Г=7»7 Гц), 1,22 (тр. квартет, 2Н, J=7, 7 1 ц), О, 75 (т, 3Н, у=7 Гц).

Титрование продукта 1 н. Ма(?Н показывает присутствие в точности одной кислотной группы.

Вычислено I: С 51, 15, Н 4,46

N 9,54.

Ъ1 г ?1? ?? ((?з 8

Найдено, /: С 5(?,95; Н 4, 26, N 9,67.

МолекуляРная масса для С Б С1Е Х,г.(? 8: вычислено 586, 1264, найдено, 586, 1222.

I 5

1 94062

Пример 31 о 2" Бутил-1--,Г(())-х трифторметансу)ттофонил) антраниламидо) = бензсил)-4-хлоримида зол--5=уксусная кислота.

Смесь метилового эфира 2-бутил-. I4-((И-трифторметансульфонил)антранилаиидо) баихии) -С-хиоуимидааои-Х-ухсуо-. ной кислоты (4()0 мг,, 0,,66 ммоль,, 1 экв) и 1 н ° ИаОН (0,66 ь)л.

0,66 ммоль, 1 экв) перемешивают 3 ч в атмосфере азота, Зятем добавлением н. НС1 доводят рН по 5,, выпавший в осадок продукт собирают и после высунтивания пол-ачают 1 20 мг целевого соединения в виде белого вещества.

ЯМР-спектр показывает отсутстие метилового эфира.

В масс-"спектре присутствует пик

М-СО, 26

Молекулярная масса дитя (, Hl (;1) . 1!).0 ЭН;

1) у) вычислено 528, 1 209 у найдено 528, 1236

IT р и м e p 32. 2-.Нутил-1-Г4-(2 - ) кар бок сиб енз амид о) б гнзил -4- хлорими=дазол-5-уксусная кислота. 2$

Соединение приготa яотивают из мети лового эфира 2""бутил-- I-г- :.-(2-карбо: — : сибензамида) бензин))"-4" õëîpи-чдазол-5"уксусной кислоты по методик.-. пгимера

31, т.пл., 170 5 -175 ЗО

П p II м е 1) a) 33-53 . Со )

31 с применение т в качестве исходных продуктов соответств т иш.:х анилинов и

35 хлорангидридов., Предлагаемые соединения даны в табл.6, Пример 54..

Л о - Хлоргидраi эти,)-н"-г 1(тилчми- дата.

Через охлажденный до () (. реактор о, каприлонитрила (3() г „0 24 нолт ) в 25 мл абсолютного этанола пробдултокивают газообразный )(С1, После,)5 ,о, 7-дневного выдер)си)ватт)тя при О (; вязкий раствор разбавляют 250 мл безвод"ного эфира,. выттавший осадок отфильт-" ровывают с подсосом с пол-: ) гнием гпчбой лепешки, которую громы-.да)дт без подсоса эфиром. прежде чем помгстчть в вакуум для удаления остатков раст-" ворителя, Получают 22 г (44,) прод.-кта в виде белого вещества, котnpc:e хранят в атмосфере е.=.;eò!I лри I) (",.

ЯМР (200 мГц, TRl(.0-:д)„. 1 у, "4,. -О (квартет, 2Н, -(=7 Гц), 3„3() и, 4H), 2,45 (м, 4H),,, 4(-О „75 (и.. 1 2Н) .

Масс-спектр 172 (М-С1) .

Б. 2-Гептил-5-(гидроксиметил) имидазол, В реактор для высокого давления (бомбу) помещают хлоргидрат этил-нгептилимидата (22 г, (), 11 коль), димер 1, 3-дигидроксиацетона (9, 5 r, 0,053 моль) и жидкий аммиак (, 60 г, 3,5 моль) . Реактор герметизируют и нагревают 12 ч при 7() С. Сырой продукт (24,7 г) очищают вытеснительной хроматографией (силикагель) 300 r (Et0Ac/Rt0 ; 10: 1) с получением 12,7 г (61у!) светло-желтого вещества, т,пл.

82-84 С.

ЯМР (200 мГц, С1)(1 /ацетон-<1) ), 6,75 (с, 1H), 4,5 (с, 2Н), 4,5 -:, 25 (широкий с, 2Н), 2,6 (т, 2Н, 1.=8 Гц), 1,75-1,6 (м, 2Н), 1,4-1,15 (м, 8Н), 0,95-0,75 (м, ЗН), Масс-спектр: 196,167 (М-Еt), 149 (М-Еt-Н Л), С. 4-Хлор-2-гептил-5-гидроксиметилимидазол.

К раствору 2-гептил-5-(гидроксиметил)имидазола (10,0 г, 51 ммоль) в смеси ЕВОН и 1,4-диоксана (1:1, 600 мл) прибавляют И-хлорсукцинимид (7,9 г, 59 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удаляют в ротор)том испарчтеле, а остаток распределяют между этилацетатом и водой (по

30() мл каждого), Органическую йазу промывают водой (150 мл),. cymar

IIgS0g> фильтруют и после концентриро вания получают 12„4 г сырого продукта, Перекристаллизатдтей (FtOAc:гексан 1:1) (60 мл) получают 5,7 г (45Х) бгльсх кристаллов, т,пло 134-140 С.

ЯИР (2(И) мгц, С))01 /(:I)>()1>), Ы:

4,5 (с, 2Н), 4 00-3,80 (иирокий с, 2Н), 2, 65 (т, 2Н, J=5 Гц) 9 1 980-1, 60 (м, 2Н), 1,40 1, 20 (м, 8H), О 90 0 80 (м. ÇH) .

Масс-"спектр 230.

D . 4-Хлор-2-гептил-5-(гидроксиметил)-1-(4-нитробензил)имидазол.

К раствору 4-хлор-2-гептил-5(гидроксиметил)имидазола (5,2 г, 20,7 ммоль) в сухом ДФьА (100 мл) прибавляют безводный К СИь (4,3 r, 3 I 1 ммоль) и 4-нитробензилбромид (5,.4 г, 24.9 ммоль), после чего раствор перемешивают 3-5 ч при 65-70 С.

Реакционную смесь выливают в делительную воронку, в которой уже имеется

Et0Ac и Hg() (по ЗО NJI каждогo) водную фазу экстрагируют I t0Ac (150 мл) 17! 694062

45 и объединенные органические фазы трижды промывают водой (150 мп), сушат

MgSOy и после концентрирования полу чают 9 r сырого масла коричневого цвета. Хроматографированием (силика5 гель 450 í. FtOAc гексан 1:1), получают 1,3 r вещества (17% общего выхода, 35% от теории), т.пл. 110-115 С.

ЯМР (200 мГц, CDC1>), Й: (д, 2Н, 5 Гц), 7, 2 (д, 2Н, 1=5 Гц), 5 35 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,1-3 (M, 1Н), 2, 5 (т, 2Н, J=5 Гц), 1, 751,5 (м, 2Н), 1,4-1,1 (м, 8Н), 0,90,75 (м, ЗН) .

Масс-спектр 365 °

Е. 1-(4-Аминобензил)-2-гептил-5гидроксиметил-4-хлор-имидазол.

К раствору 2-гептил-5-гидроксиметил-1-(4-нитробензил-4-хлоримидазола (1 r, 2,7 моль) в EtÎH (ЗО мл) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) прибавляют порошкообразное железо (2,5 r, 44,8 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении 20 мин. Раствор охпаж- 25 дают, железо удаляют фильтрованием, а раствор распределяют между Et0Ac и 20%-ным водным K CO) (по 150 мп каждого). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaC1 30 сушат MgS04, фильтруют и после концентрирования получают 0,8 г желтооранжевого масла. Вытеснитсльнои хроматографией (силикагель 25 г, F,tOAcгексан 1:1) получают О,?4 r (80%) желто-оранжевого масла.

ЯМР (200 мГц, СВС1 ),ц : 6,8-6,6 (АВк, 4Н, ? Гц, 32 Гц), 5,10 (с, ZH)

4,45 (с, 2Н), 3,75-3,60 (м, 2Н), 2,55 (т, 2Н, 5 Гц), 1 75-1,65 (м, 2Н), 4р

1 ° 30 1р15 (мр 8Н)р Ор90 Ор80 (мр ÇH) °

Масс-спектр 335.

° °

F. 2-Гептил-5-гидроксиметил-14-t(N-трифторметансульфонил)антраииламидо) заизил1-а-хлоримидазол.

К раствору 1-(4-аминобензил)-2гептил-5-(гидроксиметил-4-хлор) им щазола (211 мг, 0,63 ммоль) в сухом хлористом матилаиа (1О зз!) лрибаалают безводный бикарбонат натрия (263 мг, 3,1 ммоль) и затем И-(трифторметансульфонил)антраноилхлорид (180 мг, 0,63 ммоль). Через 2 ч смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют, а остаток очищают вытеснительной хроматографией (силикагель 10 г Е ОАс) с получением 298 мг (81о%) бледножелтого вещества, т.пл. 90-95 С с разложением).

ЯМР (200 мГц, CDClg/ CD 01)), >:

7, 75-6,80 (м, 8H), 5, 10 (с, 2Н), 4,4(1 (с, 2Н), 2,50 (т, 2Н, 7 Гц), 1, 751 50 (мэ 2Н) р 1р35 1р15 (мр 8Н) р

0,95-0,80 (м, ÇH).

Масс-спектр: не наблюдается никаких масс-ионов, вероятно, вследствие разложения: 424 (и-ИНSO CF>-CH3) °

Пример 55.

А. Хлоргидрат этил-3-метоксипропилимидата.

Соединение синтезируют по примеру

54, А из 3-метоксипропионитрила (ЗО r, 0,35 моль) и хлористого водорода (14, r, 0,39 моль) в этаноле (25 мл). Получают 3!,7 г (64%) белого вещества.

Масс-спектр 132 (М-С1) .

В. 5-Гидроксиметил-2-(2-метоксиэтил)имидазол.

Соединение синтезируют по примеру

54, В из этил-3-метоксипропилимидата (36,7 г, 0,22 моль), димера 1,3-дигидроксиацетона (19,7 r, О, 11 моль) и жидкого аммиака (90 r, 5,3 моля).

Получают после хроматографирования

14 г (41%) беловатого вещества, т.пл. 100-107 С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО- 16 ), О: 6,70 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,60 {т, 2Н, 5 Гц), 3,20 (с, ÇH), 2,80 (т, 2Н, 5 Гц).

Масс-спектр 156.

С. 5-Гьщроксиметил-2-(2-метоксиэтил)-4-хлоримидазол.

Соединение синтезируют по примеру 54, С из 4-гидроксиметил-2-(2метоксиэтил)имидазола (13,5 г, 81,7 ммоль) и И-хлорсукциним ща (13,8 г, 103 ммоль). Получают 4,8 r (29%) светло-желтого вещества, имеющего после хроматографирования (силикагель 500 г, ECOAc) т.пл. 102.108 С.

ЯМР (200 мГц, С11С1 / С1)З011), о:

4,50 (с, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 3,40 (с, 3H); 2,90 (т, 2Н, 5 Гц) .

Масс-спектр 190.

D. 5-Гидроксиметил-2-(2-метоксиэтил)-1-(4-нитробензил)-4-хлоримидазол.

Соединение синтезируют по примеру

54, I) из 5-тидроксиметил-2-(2-метоксиэтил)-4-хлоримидазола (4,3 г, 22,6 ммоль). Получают 2,2 r (общий выход 30%, 60% от теории (светложелтого вещества, т.пл. 91-95 .о

19

169а 062

ЯМР (2(Н1 мГц, С11(. I q) 9 h

2Н, 8 Fz(), i, 20 (д, 2Н 9 8 Гц), 5,45 {с, 2H), 4,45 (, - 1») 3 6 (.

2Н, 5 1ц), 3920 (c ЗН) 9 3, 5 (с9 1!»)

2,8 (т, 21. 9 5 1"ц) .

Масс-спектр 325, Е. 1- (4-Акиноб ензил) -5-тидроксиметил-2-(2-метоксиэтил-4-хлоримидазол, Соединение синтезируют по примеру

54, Е из 5-гидроксиметил-2""(2-метоксиэтил)-1- (4-нитроб ензил)-4-хлоримидазола (2, 2 г, 6, 75 кколь) и порошкообразного железа (6, 7 г, 120 ммоль) .

Получают 1,6 г (80%) светло-желтого вещества, т.пл. 164-167 С.

ЯМР (200 МI ц, С11С1 y/ (;119011)

980 (д, 2Н, 7 Гrr) 9 6,65 (ц, 2Н, 7 Гц), 5915 (с, 2Н), 4945 (с, 2H), 4,30 (с, ЗН), 3,60 (т, 2Н, 5 Гц), 3,25 (с, 3H), 2,80 (т, 2Н; 5 Гц) .

Масс-спектр 295.

Р. 5-Гидроксиметил"1-.$4-(?-карбоксибензамидо)бензил -2-(2-метоксиэтил)-4-хлоримидязол. 25

К раствору 1-(й-акинобензил)-5-.. гидроксиметил-2-(2-метоксиэтил)-4-" хлоримидазола (150 мг, 0951 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) прибавляют раствор фталевого ангидридa (75 кг, З(1

0,51 ммоль) в яцетонитриле (2 мл).

После перемешивания в течение суток при комнатной температуре оГразуетсч светло-желтый осадок, Смесь охлаждают о до О С, фильтруют с подсосом на мел35 копористой воронке, отфильтрованный продукт промывают холодным яцетони ( рилом, хлороформом и затем эфиром (no 2 кл каждого) с получением 180 кг (80%) светло-коричневого вещества, т.пл. 185-186 С (c разложением) .

Я (0 м1 (, С;1;1;/; „01)),8 ..

8,05-6,95 (M, 8Н) 9 э,30 (с, 2H) 9

4950 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н, 5 Гц), 3,25 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н, 5 Гц).

Масс-спектр для C»l(@(;1Y>0> (М2Н.<О): вычислено 407, 1037, найдено

407,1031, Пример 56. 5-Гидроксиметил--2(2-кетоксиэтил).-1- (ч-((1»-трифторме5G тансульфонил) антраниляж(до(бензил

4-хлоримида з ол ., Соединение синтезируют по примеру

54 9 F из 1-(4-:якинобензил) -5-гидрок-симетил-2-(2-метоксиэтил-4-"хноримида55 зола (200 мг, 0„68 ммоль), (! -грифторметансульфонил) антраноилхлорида (190 мг, О, 68 ммоль) и бэикарбоната натрия (280 мл 9 3, 3 кмоль) а ацетоннтриле (5 кл) . После хроматограйирова" ния (силикагель 20 r 9 I:tOAc-FtOH

20: 1) получают 3(Н1 кг (81%) коричневого вещества, т,пл. 75-95 (: {с медленным разложением), одно пятно на пластинках для ТСХ.

ЯМР (200 мГц, С»1(1.,„/(;11,(111), 8 :

8,00-6,80 (м, ЯН), 5,15 (с, 2Н)9

4,45 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н, 5 Гц), 3915 (с, ЗН), 2,75 (т, 2Н, 5 Гц).

Пример ы 57 71.

Соединения, синтезированные по примерам 54, 11, Е и F или по примеру 55, F приведены в табл.7.

Пример 72, A. 5-Гидроксиметил-2-меркапто-1(4-нитробензил)имидазол.

Смесь хлоргидрата 4-нитробензиламина (75 г9 0,4 коль), димера 1,Ъдигидроксиацетона (32,1 г, 0,17 моль) и тиоцианята калия (51,9 г, 0,53 моль) в н-бутаноле (250 мл) и ледяной уксусной кислоте (40 мл) интенсивно перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют с годсосом и отфильтрованное вещество трижды промывают водой (300 кл) и трижды эфиром (300 мл), и после высушивания в течение суток в вакууме получают 70,9 г (75%) желтокоричневого порошка, т.пл. 214-215 С с разложением).

ЯМР (200 кГц, 1 (СО-4g ), : 12,25 (с, IH отсутствует при встряхивании в DrzO)9 8920 (д, 2Н, 8 Гц), 7,40 (д, 2Н9 8 Гц), 6,90 (с, 1Н)9 5940 (с, 2Н), 5,25 (т, 1Н. 5 Гц, отсутствует при встряхивании в В О)9 4,15 (д, 2Н, 5 Гц синглет при встряхивании в 1) 0) .

Масс-спектр 265.

В. 5-Гидроксиметил-2-метилтио-1(4-нитробензил)чмидазол.

Постепенным прибавлениек гидрида натрия (0,7 г 60%-ного NaH в минеральном масле, 17,6 ммоль) к абсолютному этанолу (150 мл) готовят этанольный раствор этоксида натрия,к которому добавляют 5-гидроксиметил-2-меркапто-1-(4-нитробензил)имидазол (3,9 г, 14,7 ммоль) . После перемешивания 5-10 кин добавляют йодметан (295 г9 1 9 1 мл9 1 796 кколь) o IIocJIPперекешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь концентрируют в роторном испарителе и остаток распределяют между этилацетатом (500 мл) и водой (250 мл). Водную фазу дополнительно экстрагируют этил21

1694062

22 ацетатом (250 мл) и объединенные органические фазы промывают водой (150 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушат MgSOg, фильтруют и после концентрирования получают 4,1 r желто-коричневого вещества. Перекристаллизацией из этилацетата получают 2,6 r (647) светложелто-коричневого порошка, т.пл. 160- 10

162 С.

ЯМР (200 мГц, ЛМС0-dg 1, 8:. 8,2 (д 2Н 7 rx) ? 3 (д 2Н 7е )

6,95 (с, 1Н), 5,4 (с, 2Н), 5,2 (т, 1Н, 5 Гц, отсутствует при встряхивании в D O) 4,4 (д, ЗН, 5 Гц, с при встряхивании в 11 0}, 3,4 (с, 2Н, моногьщрат, 8 3,5 в I)<0), 2,45 (с, ЗН) .

Масс-спектр 279. 20

С. 1-(4-Аминобензил)-5-г щроксиметил-2-(метилтио)имидазол.

Соединение синтезируют по примеру 54, Е из 5-гидроксиметил-2-метилтио-1-(4-нитробензил)имидазола (21 r, 75,2 ммоль) и порошкообразного железа (75 r, 1,3 моль). Получают 13,5 r (721) желтого гигроскопического вещества.

ЯМР (200 мГц, С11С1 ), 3 : 6,90 30 (с, 1Н), 6,85-6,45 (квартет, 4Н, 5 Гц, 51 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН).

Масс-спектр 249.

D. 5-Гидроксиметил-1-(4-(2-карбоксибензамидо)бензил 1-5-гидроксиметил2-(метилтио)имидазол.

Соединение синтезируют по примеру 55, 7, но в этом случае реакцию .проводят и хлороформе и oTAHJIbTpoBclh ный продукт промывают хлороформом и эфиром. Из 1-(4-аминобензил)-5-г щроксиметил-2-(метилтио) игщцазола (323 мг, 1,3 ммоль) и фталевого ан- 45 гидрида (192 мг, 1,3 ммоль) получают

488 мг (95K) соединения в виде желтого порошка, т.пл. 115-118ОС <с разложением).

ЯМР (200 мГц, С11С13 JPiC0 б1 6 ), о

9 80 (с, 1Н), 8 00 6 85 (м, 9Н), 5 20 (с, 2Н), 4 40 (с, 2H), 2 50 (с, ЗН) .

Масс-спектр 379 (М-Н 0).

Пример 73. 5-1идроксиметил-155

j4- (2-кар боксиб енз амид о) б е из ил) -5гидроксиметил-2-метоксиимидазол.

Используя методику примера 72, С и D, но с использованием в качестве исходного продукта в части С 5-гидроксиметил-2-метокси-1-(4-нитробензил) имидазола можно получить 1-(4-(2карбоксибензамидо)бензил -5-гидроксиметил-2-метоксиимидазола.

Пример 74 °

А . Транс-2-(TpHATopMpTBHc льфонамидо(циклогексанкарбоновая кислота.

Этиловый эфир транс-2-(трифторме тансульфонамидо)циклогексанкарбоновой кислоты синтезируют из этилового эфира транс-2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты по методике примера 21.

Сырой продукт (?,59 г, 8,55 ммоль, 1 экв) гидролизуют кипячением сутки в атмосфере азота 1 н. Na0H (26,5 мл, 26,5 ммоль, 3,1 экв). После этого добавляют воду (100 мл) и добавлением

1 í. НС1 доводят рН до 3. Водный слой экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл), органические вытяжки сушат MgS0g и после концентрирования получают белое вещество, перекристал лизованное из н-бутилхлорщ а. Полу чают 1,71 r продукта, т.пл. 114,5118,5 С.

ЯМР (200 мГц, PPiC0-4g) 2: 12 у47 (широкий с, 1Н), 9,52 (чирокий с, 1Н), 2,35 (дв.д, 1Н, T =10,10,4 Гц), 2, 1-1, 13 (M, 9Н) .

Вычислено, l: С 34,91; Н 4,39", N509

С Н,Р, М0,,8

На щено, I: С 35, 73; Н 4, 22, N 5,04.

В, Метиловый эфир 2-бутил-1-(4транс-2-(трифторметансульфонамидо) циклогексанкарбоксамидо)бензил -4хлоримидазол-5-уксусной кислоты и метиловый эфир 2-бутил-1-1 4-(цис-21 (трифтор мета нсульфонамидо1-циклогексанкарбоксаииао)бенеил1-4-клориииаа зол-5-уксусной кислоты.

Смешивают транс-2-(трифторметансульфонамидо)циклогексанкарбоновую кислоту (500 мг, 1,82 ммоль, 1 экв) и хлористый тионил (2,3 мл, 31,5 ммоль, 17,3 экв) и кипятят 3 ч.

Избыток хлористого тионила удаляют в вакууме, а остаток суспендируют в толуоле. Толуол удаляют в роторном испарителе и эту операцию повторяют до полного удаления следов хлористого тионила. Таким образом из роторного испарителя получают 460 мл белого кристаллического хлорангидрида кислоты, который используют без дальнейшей очистки (ИК: 1789 см ).

1694062

Сме(шикают метилогый эфир 2-бутил1- (4-а ми ноб ен зил } -4--хлоримида зол-5уксусной кислоты (530 мг, 1,57 ммоль, 1 экв), транс-2-(трифторметангульфон=. амидо) циклогексаноилхларид (460 мг, 1,57 ммоль, 1 экв) и бикарбонат натрия (400 мг, 4, 7 ммоль, 3 экв) и пе ремешивают сутки в хлороформе (20 ип).

Зятем прибавляют воду (100 мл) и добавлением 1 н. НС1. доводят рН до 4, Водный слой экстрагируют хлоригтым метиленом (Зх100 мп)„ opT àíè÷åñêèå вытяжки сушат H концентрируют. Вытеснительной хроматогрлфией остатка г градиентом концентрлции смеси гекган; этилацетат от 60:40 до 100% этила;етата на силикагеле получают два изомера, каждый из которых выделен в виде стеклообразного вещества.Более быстро вымывающийся продукт представляет собой образоватгплйся в меньшем количестве цис-изомер (170 мг), в то время как более медленно вьп.ьываюшийся продукт представляет гобой основной 25 транс-изомер (520 мг),.

Транс-изомер ЯМР,200 мГц, СПС1 ),.

8, 18 (с, 1Н), 7,42 (д, 2Н, Л=

=10 Гц) „. 6,84 (д„2Н„Л=-10 Гц (. 6 (широкий д, 1Н Л: 8 1 ц), S „07 (с., ЗП

2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,57 (,:, ЗН), 3,,7 (с, 2 ), 2,53 (т, 2Н, Л= 1!,), 2,. 24--.

1,12 (с, 13H), ":82 (т„ЗН,, Л 7 Гц) .

Вычислено, %: C з0„63,: H 5.44, N 9,45;

Р 3 (а

Найдено, %; С 5{> 64:, Н 544, N 9,16, Молекулярная масса для

С 1 (11 g N O -8 вычислено 592. 1 734,1о найдено 592, 1731, Цис-изомер ЯМР (2(0 мГц, СПС1 ),. .б: 7,94 (с, 1Н), 7,42 (д„2Н, Л=

=10 Гц), 6,88 (д, 2Н, Л=10 Гц), 6,52 (широкий д, 2Н, (=8 Гц), 5, 11 (с,. ?Н).,pg

3,75 (м, IH), 363 (с,, ЗН), 3йй (с, 2Н), 2 56 (т, 2Н, 7 Гц), 2, 291925 (p!„13H)) „Пр86 (тр ЗНр !=7 Г

Вычислено, %: С 50,63; Н з,-44;, Найдено,. %. C 49 87; H 565

Молекулярная магсл для

С Нз С1К N O-Б: вычисленс 592) 1734., найдено 592, 1689, Пример 75

А. 2-Бутил- 4, 5""дицил коими. л зол.

Смешивают хлоргидрат этилпентаимидата (42,66 г„. 257,8 ммоль, 1 экв) „ диаминомалеонитрил (27,9 "-, 258, 1 ммоль, 1 экв) и пиридин (400 мл) и кипятят,в атмосфере азота 48 ч. Затем раство( ритель удаляют в роторном испарителе.

Остаток переносят в этилацетат и фильтруют через слои (3 дюйма х 4 дюй " ма. 7,6 х 10, 1 см) флорисила. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (60:40) и получают 16,59 г желтого вещества, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки., Перекригталли".àöèåé сырого продукта (3„03 r) из смеси эфира с гексаном получают 1,55 г аналитического образца,. представляющего собой желтые кристаллы, т,пл. 108-109 С.

ЯМР (200 мГц, СПС1 ), в : 2,86 (т, 2Н, 1=-7 Гц)„ 1,77 (тр.т, 2Н, Л=

=7,7 Гц), !,41 (тр,квартет, 2Н, Л=

7,7 Гц),, 0,98 (т, ÇH, 3=7 Гп);

Вычислено, %: С 62,05, Н 5,79, N 32,16

С,к„ь

Найдено. %: С 62,28! Н 5,81;

11 32, 22.

В масс-спектре присутствует пик

М-Н „

Молекулярная масса для С Н;(1N И: вычислено 173. 0827, найдено 1 73, 0785.

В. 2-Бутил-4, 5-дициано-1-(4-нитробензил)имидазол.

2-н-Бутил-4,5- дициано-1-(4-нитробензил)имидазол получают из 2-н-бутил-4,5-дйцианоимидазола по примеру 1, А с использованием в качестве алкилирующего средства 4-нитробензилбромида. Продукт получают в виде масла, ЯМР (200 мГц, СПС1з), 3: 8,29 (д„ 2Н, Л=10 Гц), 7,29 (д, 2Н, J=

=10 Гц), з,36 (с,. 3H), 2,67 (т, 2Н, Л=7 Гц), 1,70 (тр.т, 2Н, Л=7,7 Гц), 1,36 (тр.квартет, 2Н, Л=7,7 Гц), 0,86 (т, ÇH, Л=7,7 Гц).

Молекулярная масса для С(gH(5Ny 0 вычислено 309,1225, найдено 309,1211.

С. 1-(4-Аминоб ензил)-2-бутил-4 9 5дицианоимидазол, Смесь 2-бутил-"4,5-дициано-1-(4нитробензил)имидазола (2 г, 6,5 ммоль, 1 экв), двуххлористого олова (7,3 r, 32,3 ммоль„. 5 экв) и этанола (13 мл) о, перемешивают 50 мин пр" 70 С. Реакцию прерывают перенесением смеси на лед и доведением рН .о 8 добавлением насьш(енпого водного раствора NaHCOp.

Водную смесь экстрагируют зтилацетатом (3x100 мл), органические вытяжки

1694062 сушат М880 и в результате концентрирования получают густое масло янтарного цвета, которое подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания градиен5 та гексана и этилацетата от 75:25 до 70:30. Получают 330 мг желтых кристаллов, т.пл. 99-103,5ОС.

ЯМР (200 мГц, CDC1 )» 8 : Ь»97 (д, 2Н, J=10 T Ix)» б» 68 (д» 2Н» 1=10 Гц)»

5,10 (с, 2Н), 2,69 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,72 (тр.т, 2Н,J=7,7 Гц), 1,38 (тр, квартет, 2Н, J=7,7 Гц), 0,91 (т, ЗН, 15

Молекулярная масса для С НпN вычислено 279, 1483, найдено 279, 1489.

D. 2-бутан-а,5-лициано-1-(4 ((Nтрифторметансульфонил) антраниламидо) бензил имидазол.

Предлагаемое соединение синтезируют по методике примера 30 на основе

1-(4-аминобензил)-2-бутил-4, 5-дицианоимидазола и хлорангидрида М-(трифтор- 25 метансульфонил) антраниловой кислоты.

ЯМР (200 МГЦ, СВС1 +!ЩСО-а1 -), О:

7,98 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,32 (д, 2Н,,7=7 Гц),, 7,62 (д, 1Н, 2=7 Гц), 7,47 (дв.д, 1Н, J=7,7 Гц), 7,24 (дв.д, 1Н, J=

=7,7 Гц), 7,1S (д, 2Н, T=7,7 Гц), 5,32 (с, 2Н), 2,75 (т» 2Н, T=7 Гц), 1,7 (тр,т, 2Н, J=j»7 Гц), 1,37 (тр. квартет, 2Н, 3=7,7 Гц), 0,92 (т, 3Н, J=7 Гц) °

Молекулярная масса для (Н 1У N 0 8: вычислено 503, 1348, найдено 503, 1343.

Пример 76.

А. Метиловый эфир 1-1 4- (N-бензил- 4О амино)бензил) -2-бутил-4-хлоримидазол5-уксусной кислоты.

Смесь метилового эфира 1-(4-аминобензил) 2-бутил-4-хлоримидазол-5-уксусной кислоты (1 Г» 3 ммоль» 1 экв)» 45 порошкообраэного молекулярного ситр на 4 А (в количестве, достаточном для получения взвеси), бензальдегида (0,3 мл, 3 ммоль» t экв)(и 40 мл ТГсь перемешивают сутки. На следующий день

50 добавляют дополнительное количество бензальдегида (0,2 мл) вместе с кислотным А1 0> и взвесь перемешивают еще 24 ч. Твердый материал отфильтро» вывают, фильтрат испаряют в вакууме.

Остаток растворяют в метаноле (10 мл)

55 и к раствору прибавляют цианоборгидрид натрия (0,19 г, 3 ммоль» 1 экв) °

Смесь перемешивают 24 ч, после чего растворитель удаляют в вакууме с получением зеленого масла, которое подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением для вымьг" вания смеси гексана с этилацетатом (70:30). Получают 740 мг продукта в виде масла.

ЯМР (200 мГц, СПС1 3), ц : 7,427,24 (м, SH)» 6,74 (д, 7Н, J=7 Гц), 6,56 (д, 2Н, 3=7 Гц), 4,98 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,48 (с, 2Н), 2 6 (т, 2Н, T=7 Гц), 1 67 (тр т.

2Н, J=7,7 Гц), 1,35 (тр.квартет, ?Н, J=7,7 Гц), 0,89 (т, ЗН, 2=7 Гц).

Молекулярная масса для Г Н вС1М О . вычислено 425,1868, найдено 425,1853.

В. Метиловый эфир 2-бутил-2-1-(4ГN-6ензил-М- (2-(трифторметансульфонамило) бенаоил1 амине) бенаил)-знлор имидазол-5-уксусной кислоты.

Предлагаемое соединение синтезируют по методике примера 3(>» А.

ЯМР (200 мГц, СВС1 >)» (): 7,59 (д, 1Н, J=10 Гц), 7,33-7, 16 (м, 6Н), 6,89 (д, 2Н, J=10 Гц), б, 76 (д, 2Н, J=10 Гц), 6,93-6, 70 (м, 2Н), 5, 12 (с, 2Н), 5 02 (с, 2Н), 3 55 (с, ЗН), 3 39 (с, 2Н), 2 47 (т, 2Н, J=7 Гц), 1 64 (тр.т, 2Н, .Т=7»7 Гц), 1,3 (тр.квартет, 2Н, J=7, 7 Гц), 0,88 (т, ЗН, J=

=7 Гц) .

Вычислено, %: С 56,76, Н 4,76, N 8,27

С Н (;1 N@O@S

Найдено, %: С 56,64 Н 4,9, N 7,98.

Пример 77.

А. 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1-(Nметил-4-иминобензил)-4-хлоримидазол).

Смешивают 1-(4-аминобензил)-2-нбцтил-S-(метоксиметил)-4-хлоримидазол (10,94 r) и этилформат (150 ип) и кипятят сутки. Избыток этилформата удалявт в вакууме, снова добавлявт

150 мп и полученную смесь кипятят еще сутки. Избыток этилформата удаляют в вакууме, а остаток подвергают о вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацетатом (1:1) °

Получают 9,52 r масла золотистого цвета, которое при стоянии в течение нескольких дней медленно закрисpBJIJIH зовывается. Полученное масло (9,4 r»

28 ммоль» 1 экв) растворяют в ТГ ) и к нему медленно с помощьв шприца добавляют в атмосфере азота литийалв,минийгидрид (1 М в ТГФ, 84 мл, 1694062

84 ммоль, 3 экв) . После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывают по методике Итеннхардта и получают

8 47 г оранжевого масла. и

Й, ЯМР (200 мГц, ГДСf ), б ." 6,84 (д, 2Н, .Т=10 Гц), 6,55 (д, 2Н, Т=

=10 Гц), 5,0? (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 3,27 (с, 3H), 2,81 (с, ЗН), 2,58 (т, 2Н, J 7 Гц), 1,67 (тр.т„ 2Н, 1О

J=7,7 Гц), 1„35 (тр,квартет, 2Н, J=7 7 Гц), 0 87 (т, ЗН, -T=7 Гц) .

Вычислено, %: С 63,44, Н 7р 529

N 13,06.

С, I,ClN О, 15

Найдено, %: С 63,6, Н 7,61

N 12,86.

В. 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1-(4(N-метил-2-карбокси-3„6-дихлорбензамидо)бензил-"4-хлор-имидазол, 2О

По методике примера 2, ч, Т) проводят реакцию между 2-н-бутил-5-метоксиме тил-1-(И-метил-4-аминобензил)-41 хлоримидазолом (2 г, 6,2 ммоль, экв)

1и З,б-дихлорфталевым ангидридом 25 (1,35 мг, 6,2 ммоль, 1 экв) и получают 2,37 г белого порошка, т.пл. 130123,5 С.

ЯМР-спектр показывает в ТТМС0-Н i наличие смеси конформеров (7: 2}, Зп

ЯМР (200

1,21 (тр.квартет, 2Н, J=7,7 Гц), 0,77 (т, ЗН, .Т=.7 Гц}.

Вычислено, %: Г 55,.72,. Н 4,86„ Cl 19,74

Ъ Ыls ТУ) 4"

Найдено, %: „ 55,48, Н 4 88, Cl 19,,77.

Пример 78.

А. 2-н-Бутил-1-(4-карбметоксибен"" зил)-5-(метоксиметил)-"4-хлоримндазол.

Смешивают 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1-(4-карбоксибензил)-имидазол (17,6 г), метанол (500 мл) и концентрированную серную кислоту (50 мл) и

50 кипятят сутки. Затем к раствору осторожно прибавляют при охлаждении льдом карбонат калия (100 )-} и реакционную смесь перемешивают 2.,5 ч, Раствори=-. тель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в воде (i л,. Полученную

5 I водную смесь экстрагируют этилацетатом (Зх400 мл), Органические вытяжки объединяют, сушат Yg8()g и после удапения в вакууме растворителя получают

15,2 г масла.

ЯМР (200 мГц, ДМС0-4<),3 : 8,46 (д, 2Н, 3=9 Гц), 7, 68 (д, 2Н,,Т=

=9 Гц), 5,82 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н) .

4 37 (c, ЗН), 3 66 (с, ЗН), 3 02 (т, 2Н, J=7 Гц), 2,01 (тр.т, 2Н, J=7,7 Гц)

1977 (тр.квартет, 2Н, .Т=7,7 1".i), 1„33 (т, ЗН, 3=7 Гц).

Вычислено, %: Г 61,62; Н 6,61,,N 7,99 .

С,ЗН С NZ03

Найдено, %: С 61, 79; Н 6 78

N 7,82.

В. 2-н-Бутил-1-(4-карбоксиб ензил)5-(метоксиметил)-4-хлоримидазол.

Смешивают 2-н-бутил-1-(4-карбометоксибензил)-4-хлор-5-метоксиметил) имидазол (15,2 F; 43,3 ммоль, 1 3KB)

0,5 í. KOH в метаноле (130 мп, 65 ммоль, 1,5 экв), воду (10 мл) и метанол (50 мл) и кипятят 4 ч, Расторитель удаляют в вакууме, îcòàòîê астворяют в воде (300 мл), добавле нием концентрированной HCl доводят рН до 4 и полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (Зх300 мп).

Органические вытяжки объединяют, су шат NgSU<, растворитель удаляют в вакууме, сырой остаток перекристаллизогывают из смеси гексана и бутилхлорида и получают 9,6 г белого вещества, т.пл. 126,5-127,5 С.

ЯМР (200 мГц, PICO-4g) 3 : 12,95 (IIIHpOKHA с р 1Н) р 7 у 93 (д9 2Н 9

=9 Гц), 7,16 (д, 2Н, .Т=9 Гц), 5,3 <с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,5 (т, 2Н, .Т=7 Гц), 1,49 (тр.т, 2Н, .Т

=7,7 Гц), 1,24 (тр.квартет, 2Н, Т= ,=7,7 Гц), 0,8 (т, 3Н, .Т=7 Гц) .

Вычислено, %: С 60,62, Н 6,29, N 8,32, С 7 h,Cl N F00

Найдено, %: С 60 89, Н 6,1, N 8.03.

С. 2-н-Бутил-1- 4-()Т-(2-карбоксифенил)карб ксамидоТбавзилТ-5-(метоксиметил)-4-хлоримидазол., Смешивают 2-н-"бутил-1-(4-карбоксибензил)-4-хлор-5-(метоксиметил) имидазол (6 г, 17,8 ммоль, 1 экв), хлористый тионил (13 мл, 178 ммоль, l0 экв) и хлороформ и кипятят 6 ч.

Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в толуоле. Растворитель испаряют в роторном испарителе и испарение толуола повторяют до полного испарения хлористого тионила, 1694062

В результате получают 6 r хларангидрида кислоты B виде янтарной смолы.

ИК: 1776, 1745 см

В1н. Na0H (10,75 мл, 10,7 ммаль, 5

2 экв) и ваде (100 мл) при ахляждeI;,Iè льдом растворяют антрянилавую кислоту (0 737 r, 5 36 ммаль, t экв) и к перемешиваемому и ахлаждаемаму раствору через капельную воронку медленна прибавляют полученный хларангидрид кислоты (1,91 r, 5,36 ммаль, 1 экв) в ТГФ (50 мл). На следующий день добавляют дополнительное количество антраниловой кислоты (74 мг, 15

0 536 ммоль, 0 1 экв) . Через 1,5 ч раствор подкисляют да рН 5 добавлением 1н. НСlи экстрагируют этиляцетатом (1х100 мл). Слой этилацетата затем промывают водой (Зх50 мл) и рассолом (1х50 мл), сушат М880 и после удаления растворителя в вакууме . олучают

2,28 r коричневого стеклаобразнаго вещества, которое растворяют в минимальном количестве этилацетятя и дициклогексиламина (ЩГА, 1 экв) . Поскольку соль не кристаллизируется, ее подвергают вытеснительнай хроматографии на силикагеле, начиная вымывание 100% этилацетатам и заканчивая 30 смесью этилацетата с изопрапанолом (1: 1). Полученное в результате масла (1,44 г) растворяют в этилацетате (100 мл) и минимальном количестве метанола и промывают 1 í, НС1 (2х50 мл),35

Слой этилацетата cymar К880 и после удаления растворителя в вакууме получают 0,52 г масла янтарного цвета, ЯМР (200 мГц, С1)С1 ), 8 : 12,53 (с, 1Н), 8,91 (д, 1Н, Л=Я Гц), 8,23 (д, 1Н, J=7 Гц), 8,08 (д, ЗН, J=7 Гц).

7,62 (т, 1Н, J=6 Гц), 7,11 (т, 2Н, J=7 Гц), 5,30 (с, 2Н),4,30 (с, 2H), 3,30 (с, ЗН), 2,72 (т, 2Н, 1=7 Гц), 1,72 (тр.т., 2Н, J=7,7 Гц), 1,31 (тр.квартет, 2Н, J=7„7 Гц), 0,83 (т, 3Н, )=7 Гц).

Вычислено, %: С 59,81, Н 5,85;

Сl 7,36

С í (;1N30Ф (hZ()) 1,5

5Ð

Найдено, %; С 59,78> Н 6,38, Сl 7,51.

Пример и 79-84. Соединения приготовляют или могут быть григотовлены по методикам, приведенным в примере 78, и другими известными методами, Предлагаемые соединения даны в табл.8.

a) С))С1-), У: 7, ib (д, 1H), !,35 (II, 2Н), 3,64 (с, ÇH), 2,37 (c

ЯМР (200 мГц, 1Н), 7,46 (д, 7, (9 (с., 4Н), ЗН); в) ЯМР (200 мГц, С1)(, ). >), I): 7,80 (д, из g 1Н),. 757 (ra из gä, 1Н), 741 (м, 2Н), 7, 19 (с, 4Н), 2. 37 (с. 3!(} .

Метилавый эфир 4 -метилбифенил-2карбонавой кислоты (соединение я) и трет-бутиловый эфир 4 -метилбифенил.2-карбоновай кислоты могут быть сIIilтезированы использованием пятистялий-При мер 85.

Р

Метилавыи эфир -метилбифенил"

3-карбанавай кислоты, I(перемепщ вяемому раствору метилавага эфира 3-йодбензойнай кислоты (25, 2 r) и 4-йодталуаля (21, в течение 1 ч при 180-190 С в атмосфере азота порциями прибавляют парашкаобразную медь (30,3 г) . После того, как добавлено примерна треть меди, происходит инициирование реакции H температура спонтанно возрастает до

)) (}

2 0 С . гомес ь оставляют ахла)кляться да 210 С и эту температуру затем па.-держивают в ходе добавления оставшегося количества меди и еще 1 ч после этого. Смесь оставляют ахла)кдаться ло комнатной температуры, после чего отфильтровывают с использованием в качестве растворителя бензала, Полученный фильтрат конлептрпруют в вакууме с полу †чени сырага продукта, который очищают каланачнай хроматографией на силикагеле (вымывают смесью бензала с гексанам 50-100%). а за-ем разгоняют и получают 7 6 г метилбвага эфира 4 -метилбифенил-3карбановай кислсты (т.кип,114-115 С, 0,025 тарр) в виде бесцветнага масла, ЯМР (200 мГц, С))С1-), а: 8,27 (щиракии с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,77 (д 1Н) 7р 5 (т 1Н) у i å 39 (А H„

4Н), 3,94 (с,. ЗН), 2,41 (с, 3H>.

Применением описанной методики синтезируют следуюшие исходные метилбифентьлы

16940б2

32 ной схемы синтеза A. Меуег, включающей следующие стадии.

Стадия 1, 2-)1етоксибензоилхлорид.

К 30 г 2-анизиновой кислоты в

5 круглодонной колбе на 500 мл прибавляют по каплям 5()0 мп хлористого тионила. После прибавления всего количества хлористого тионила реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной 10 температуре. Затем избыток хлористого тионила удаляют с помощью водоструйного насоса, а оставшуюся жидкость разгоняют в вакууме (82 С/0,7 мм рт.ст.). Целевой 2-метоксибензоилхло- 15 рид получают в виде бесцветной жидкости (32 r).

Стадия 2, 4,4-Диметил-2-(2-метоксифенил)оксазолин.

В 100 мл хлористого метилена раст- о воряют 20 r 2-амина-2-метил"-1-пропанола и полученную смесь охлаждают льдом. В капельную воронку помещают

17 г полученного на стадии 1 ?-метоксибензоилхлорида, разбавляют 50 мл 25 хлористого метилена и добавляют по каплям. После добавления всего количестна хлорангидрида охлаждение льдом снимают и реакционную смесь перемеши-" вают 2 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь концентрируют с целью удаления растворителя, полученный твердый остаток промывают водой, собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное в результате

35 твердое вещество сушат в вакууме, после чего оно имеет вид легкого бес цветного твердого вещества (20,5 г).

Полученный продукт помещают в круглодонную колбу íà 200 мл и к > нему без добавления растворителя медленно прибавляют 22 мл хлористого тионила, В начале прибавления реакция, протекает интенсивно, но поддается регулировани(О. После завершения прибавления хлористого тионила реакционную смесь желтого цвета перемешивают 1 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь переносят в 200 мл эфира, выпавший осадок собирают и промывают эфиром, Полученное вещество растворяют в 100 мл воды и добавлением 1 н, Na0H доводят рН до 10. Водный раствор зкстрагируют трижды эфиром, обьединенные эфирные вы55 тяжки сушат (()а 80q) и после концентрирования получают целевой продукт в виде белого вещества (18 г, т.пл. 70-72 С).

Стадия 3. 2-(4 -Кетилбифенил-2ил)-4,4-диметилоксазолина.

4-Метилфенилмагнийбромид (реактив

Гриньяра) получают из 2,5 r магния и 13 мл 4-бромтолуола в 200 мп безводного TI . Реактив Гриньяра прибавляют к 10 г продукта стадии 2 в

100 мл безводного ТГФ и полученную реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают 200 мл насыщенного раствора NH4C1 и перемешивают 3() мин при комнатной температуре. Водный раствор экстрагируют этилацетатом.

Сырой продукт, полученный концентрированием этилацетатных вытяжек, очищают вытеснительной хроматографией (силикагель, гексанэтилацетат 2:1) с. получением целевого продукта в виде бесцветной жидкости (11,8 г).

Стадия 4. 4»-Метилбифенил-2-карбоновая кислота.

Смесь 10 г продукта стадии 3 и

200 ил 4,5 н. НС1 кипятят 12 ч. За это время целевое соединение всплывает в виде коричневатого масла на поверхность :.реакционной среды. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, при этом продукт, первоначально представляющий собой маслянистую жидкость, начинает закристаллизовываться, и его экстрагируют этиловым эфиром.,После концентрирования эфирных вытяжек получеют целевой продукт в виде бесцветного вещества (7 r т.пл. 140-142 С) .

Стадия 5. Этерификация 4 -метилбифенил-2-карбоновой кислоты.

Получение метилового эфира 4— метилбифенил-2-карбоновои кислоты.

К охлаждаемым льдом 100 мл метано ла добавляют по каплям 5 мл ацетилхлорида. После 15 мин перемешивания смеси к ней одной порцией прибавляют

5 г кислоты стадии 4 и полученную смесь кипятят 4 ч. Реакционную смесь концентрируют удалением растворителя и в виде густой жидкости получают целевой метиловый эфир (5 г).

Получение трет-бутилового эфира

4 -метилбифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору 42,4 r 4 -метилбифенил2-карбоновой кислоты в 200 мл хлористого метилена добавляют при 0 С по о, каплям 20 мл оксалилхлорида, Реакцию оставляют нагреваться до 25 0 после чего перемешивают 3 ч при этой темпеЗЗ

34

1694062 ратуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в бензоле и после удаления бензола в вакууме получают 46,1 г сырого хлорангидрица кислоты

Приготовленный хлорангидрид растворяют в 600 мл тетрагидрофурана и в полученный раствор прибавляют при

0 С порциями так, чтобы температура реакции не превышала 15-20 С, 26 г о, трет-бутоксида натрия. Полученную смесь затем перемешивают 1 ч при

25 С после чего выливант в воду и полученную эмульсию экстрагируют диэтиловым эфиром. 0бьединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, Разгонкой получают 49,5 r трет-бутилового эфира

4 -метилбифенил-2-карбоновой кислоты (т.кип. 115-120 С/0,05 торр), ЯМР (200 мГц, С11С1 ), а : 7,73 (дв.д, 1Н), 7,46-7, 27 (м, ЗН), 7, 18 (с, 4Н), 2,4 (с, ЗН), 1,3 (с, 9Н) .

В. Получение метилового эфира 4 бромметилбифенил-3-карбоновой кислоты.

Кипятят 3 ч раствор 7,31 г метилового эфира 4 -метилбифенил-3-карбоновой кислоты, 5, 75 г N-бромсукцинимида, 0,125 г азо(бисизобутиронитрила) и 500 мп четыреххлористого углерода.

После охлаждения до комнатной температуры полученную суспензин фильтруют и после концентрирования в вакууме получают 9,9 г сырого метилового эфира 4 -бромметилбифенил-3-карбоновой кислоты, который используют в дальнейшей реакции без дополнительной очистки.

SIMP (200 мГц, С11С1 g), О : 8, 28 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 767 748 (м, 5Н), 4 55 (с, 2Н), 3 98 (с, ЗН).

Применением описанной методики получают следующие бромметилбифенильные промежуточные соединения: ! !

ЯИ (200 Гц, СИС1,), : 7,82 (д, 1H) ° !э59-7э23 (М, 7Н) э 4 52 (с, 2Н), 3,62 (с, ÇH), ЯМР (200 мГц, СПС1 ?„о : /.86,дв.д, 1! ), 7 62 (тр. q 1Н), 7 53-!,.21 (м, 6Н), 4,52 (c, 2H) 1, С 9С1 1 - Р 7у 79 (>;9

1Н), 7,56-7,24 (м, 7Н), 4,51 (с, 2H), 1, 25 (с, 9H) .

С. 2-Бутил-5-гидроксиметил-1-!(3карбометоксибифенил-4-ил)метил1--ахлоримидазол.

К суспензии 1,.43 г метоксида нат-рия в 20> мл П!!ФА прибавляют при 25 0 раствор 5 г 2-бутил-5(4)-гидроксн, етил-4-(5)-хлоримидазола в 15 мл )ЯФА.

Лолученнун смесь перемекивант 0,25 ч

-0 при 25 С, после чего K ней прибавляют по каплям раствор метилавого эфира

4 -бромметилбифенил-3-карбоновой кис1 лоты (9,9 г) í 15 мл,тР1фА. Затем ре-* акционную смесь перемешивант 4 ч при

40 . После охлаждения до 25 С раст г воритель уд лянт в вакууме,, остаток

35 растворянт в этилацетате, полученный раствор промывант водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрирунт. Сырой продукт содержи-; два региоизомера, причем более быстро движущийся на пластинках для

ТСХ изомер более активен. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 10-25/. этилацетата в бензоле) получант 3,85 г 2-бутил-5-гидроксимеI тил-1- (3-карбометоксибифенил-4-ил) метил)-4-хлоримидазол („пл. 162163 С), региоизомер с более высоким значением Му..

ЖИР (200 мгц, СИС1 ), 8: 8,24 (c, 1H), 8,03 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7рЗЗ (A Hz 4Н), 5,37 (с, 2Н), 452 (д, 2H), 3 93 (с, ЗН), ? 6 (т 2Н) 1„89 т, 1Н), f,67 (кин е

2H), 1,35 (секстет, 2H), 0,88 (т. ÇH), D. 2-Бутил"-5-гидр оксиметил-1- (3 —

55 карбометоксибифенил.-4-ил)-метилимидазо.

Смесь 1 г 10% палладия на угле и 1 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1- t(3

) 169406

35 карбометбксибифенил-4-ил)метил -4хлоримидазола и 20 мл метанола перемешивают 5 мин при 25 С. В раствор пропускают газообразный водород и

5 смесь переменинают 3,5 ч в атмосфере водорода при 25 С. Затем смесь фильтруют и полученный раствор концентрируют н вакууме. Колоночной хроматографией (вымынание 095%-ного метанола в хлороформе) получают 0,33 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1-((37 "карбомет- оксибифенил-4-ил)метил1имидазола.

ЯМР (200 мгц,, r(7-.<,i, 3: 8 20 (с, 1Н) 9 7,98 (д, ZH), 7965 (т, 1Н), 7,41 (A YiZ9 4H), 6980 (с9 1Н) 9 5,30 (с, 2Н), 5,12 (т, 1H), 4,37 (д, 2Н), 3,90 (с, Зй), 2,52 (-, 2й), 1,51 (квинтет, 2H), 1, 27 (с.екстет, ZH), 0,8 (т, ÇH) .

В табл.9 приведены промежуточные соединения, синтезированные методами, описанными н части С или частях С и D.

F.. 2-Бутил-5-гидроксиметил-1- 25 (3 -карбоксибифенил-4-ил) метил)-4-.

I хлор имида з ол .

Раствор 0,3 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1- (3 -карбометоксибифенил-4ил)метил)-4-.хлоримидазола н 16 мл этанола и 8 мл 10%-ной водной гидроокиси натрия кипятят 5 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют н вакууме, остаток растворяют в воде и добавлением соляной кислоты доводят рН раствора

35 до 3,5, Выпавший осадок отделяют фильтрованием и после перекристалли зации из водного этанола получают

О 24 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1—

4О ((3 -карбоксибифенил-4-ил)метил)-4хлоримидазола, т. пл. 180-181 С, я т (200 мгц, ((1С(-4(;),3: 8926 (c, 1Н), 8,04 (д, 1Н) 9 7,77 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7936 (А МZ9 41!), 5,30 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 295/ (т, 2Н), 1,64 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), О 87 (т, ЗН), Пример 8h, А, 2-Бутил-5-метоксиметил-1 †((37»

5О карбометоксибифенил-4-ил)метил -4хлоримидазол„

Раствор 5 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1-((3 -карбометокгибифенил-4-ил)

7» метил"-4-хлоримидазола и 1 мл кон1 центриронанной серной KH(ïîты R

200 мл метанола кипятят 20 ч. Погле охлаждения растноритель удаляют в вакууме, а остаток переносят н нась щенный растнор бикарбоната натрия, Полученную смесь зкстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические вытяжки промывают водой и рассолом, сунат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0-20% этилацетата в бензоле) получают 5,35 г целевого продукта.

ЯМР (200 мГц, С1)С1 y) 9 О : 8, Zh (т, 1Н), 8,03 (тр.т, 1Н), 1976 (дв.т, 1Н), 7951 (т, 1H) 7,33 (А 11 9

4Н), 5 ?0 (с, 2Н), 4 41 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3994 (с, ЗН), 3,27 (с, 3H), 2,59 (т, 2Н), 1,68 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2H), 0,87 (т, 3H) .

В табл. 10 приведены промежуточные соединения, синтезированные по описанной методике.

° 7

В. 2-Бутил-5-метоксиметил-1-((3 карбоксибифенил-4-ил)метил(-4-хлорT имидазол, Соединение синтезируют по методике примера 85, F, из 3,35 r 2-бутил-5метоксиметил-1-((,3 -карбметоксибифенил-4-ил)-метил)-4-хлори7а(дазола.

ЯМР (200 мГц9 СИС13 ), E : 8,33 (с, 1H), 8, « (9 1Н), 798 (д, 1н), 7,55

{т, 1Н), 7934 (А ХZ9 4H)9 5921 (с, 2Н), 4 32 (с, 2Н19 3 27 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н), 1,68 (квинтет, ZH)

1934 (секстет9 2Н), 0,86 (т, ЗН).

Пример87.

2-Бутил-5-ацетоксиметил-1 — ((3

1 карбоксибифенил-4-ил)метил)-4-хлоримидазол.

Раствор 0,1 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1 $(3 -карбоксибифенкп-4-ил) метил-4-хлоримидазола, 5 мг N N-диметиламинопиридина, 0,1 мл уксусного ачгидрида и 0,14 мл триэтиламина в о, 8 мл ТГФ переменивают 4,5 ч при 25 (,.

Затем реакционную смесь переносят в воду и добавляют разбавленный водный раствор гидроокиси натрия для поддержания рН в интервале 8-9, Добавлением 10%-ной водной соляной кислоты раствор подкисляют до рН 3,5 и экстрагируют этилацетатом. ()бъединенные органические вытяжки промынают рассолом, cymar над безводным сульфатом натрия и концентрируют.

Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 095% изопропанола н хлороформе) получают 0,065 г целевого продукта,,т,пл. 172-173 (, .

1694062

ЯМР (200 мГц, 7ДС0-46)» 3: 8,17 (с» 1Н)» 7»93 (т» 2Н)» !»61 (тр 1Н)»

7,43 (А М » 4Н), 5,32 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 2,60,т, 2Н), 1,76 (с, ЗН), 1,53 (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2Н), 0,82 {т, ЗН), Пример 88. 2-Бутил-5-гидроксиметил-1-1(3 -триметилацетоксиметоксикарбонилбифенил-4-ил)метил)-4-хлор- fO имидазол.

К раствору 1,?5 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1-((3 -карбоксибифенил-4ил)метил (-4-хлоримидазола в 10 мл

ДМФА добавляют при 25 С 0,17 г метоксида натрия и через 5 мин 0,45 r хлорметилового эфира триметилуксусной кислоты, после чего смесь перемешивают 4 дня при 25 С. Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток 2О растворяют в зтилацетате. Полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат,над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле 25 получают 1,38 г продукта в виде стеклообразного вещества.

ЯМР (200 мГц, CII(. 1)): 7,87 (д, 1Н), 7,54 (т, 1H) 7,43 (т, 1Н) 7,29 (т, 1Н), 7,11 (А В » 4Н), 5,?2 (с, 2Н), 3Q

5,24 (с, 2Н), 4,51 (с» 2Н), 2,bi (т, ЗН), 2,06 (нирокий с, 1H), 1,68 (квинтет, 2Н), 1,3b (секстет, 2Н), 1, 17 (с, 9Н), 0,88 (т, 3Н) .

Пример 89.

А. 4> -Метилбифенил-2-карбоновая кислота, Смешивают метиловый эфир 4 -метилбифенил-2-карбоновой кислоты (10 г, 44, 2 ммоль» 1 экв), 0,5 í. К0Н в метаноле (265,5 мл, 133 ммоль» 3 экв) и воду (50 мп) и кипятят в атмосфере азота.

Через 5 ч растворитель удаляют в 45 вакууме, добавляют воду (200 мл) и этилацетат (200 мл), водный слой подкислявт концентрированной соляной кислотой до рН 3 и слои азделяют.

Водный слой экстрагирувт этилацетатом (2x200 мп)» органические вытяжки собирают, сушат Mg80< и после удаления в вакууме растворителя получают

8,71 r белого твердого вещества, т.пл. 140-145 С.

ЯМР (200 мГц, 11МСО-Й6), 1: 7,?2 (д, 1Н, .1=7 Гц), 7,56 (т, 1Н, 1=7 Гц), 7,45 (д, 1Н, T=? Гц), 7,4 (т, 1Н, 1=7 Гц), 7,25 (с, 4Н), 2,36 (с, ЗН).

Вычислено, / : С 79,- 23.- Н 5-»!, С Н 0-, Найдено, /; (; 79» 22,;- Н 5 4?,.

В . 4 -Метил--2 -цианобифевил: . )

Сменивавт 4 -метилбифепил-.?-карбо.:-. новую кислоту (8,71 г» 41 ммоль, 1 экв) и хлористыи тионил (30

411 ммолей), 10 экв.) и кипя: яг 2 ч.

Избыток хлористого тионила удаляют в вакууме, а остаток переносят в толуол. Толуол удаляют в роторном испарителе и испарение толуола повторяют до полного удаления хлористого тионила. Сырой хлорангидрид кислоты затем медленно прибавляют к охлажденному (О С) концентрированному раствоО ру NHgCI. (50 мл) так, чтобы температура не превышала 15 С. Через 15 мин пер емешивания добавляют воду (100 мл), в результате чего выпадает осадок, который собирают, тщательно промывают водой и сушат сутки в вакуумном эксикаторе над Р 0. Получают 7,45 r белого вещества с т.пл. 126-128,5 С.

ЯМР (200 мГц, Я(С0-16), 8 . 7, --.

7,14 (м, 10H) 2,32 (с, 3Н) .

Вычислено, %: С ?9, 59, Н 6, 20»

N 6»63 ..

С,1Н,,1 10, Найдено, %: С ?9» 29, Н 6,09;

N 6,52, Полученный амид (!,45 г, 35 ммоль»

1 экв) и хлористый THoHHJI (25,7 мл»

353 ммоль» 10 экв) смешивают и кипятят 3 ч. Хлористый тионил удаляют описанным способом, а остаток промывают неболь(зим количеством гексана, который частично солвбилизирует про дукт, но тем не менее удаляет примеси. Получают b,64 г белого вещества» т.пл. 44-47 С.

ЯМР { 200 мГц» jP1С0- I (p) 3: 7» 95 (д, 1Н, 1=8 Гц), 7, !8 (т, 1Н, Х= — 7 Гц), ?»69 7,32 (м, ЬЬ)...39 (с, ЗН) . Вычислено, Х: С 8?,01, Н 5, 74 °

C(

С. 4 -Вромметил-2-цианобифенил.

4 -Метил-2-цианобифенил (5,59 г) бромирувт согласно методике примера

85, В с применением в качестве инициатора перекиси бензоила, После перекристаллизации продукта из эфира получают 4,7 r соединения, т.пл, 114,5-120 С.

1694062

3 ) ЯМР (700 мГц, С))(,"1,. } ., < : 7,827,37 (м, 8Н), 4,50 (ср 2Н).

Вычислено. !: С 6,,,79, Н Зр 7, И 515" 5 ,„H„P

Найдено, %: C 62, 15, Н 3,45

N 4р98.

1). 2- н-Бутил-5--(гидроксиметил)-1=(2 -цианобифенил--4-ил)метил-4-хлор." 1() имидазол.

4 -Бромметил-2- цианобифенил (4,6 г) используют для алкилировяния

2-н-бутил-5-"(гидроксиметил)-.4"=;<ëîpимидазола согласно методике, приве" денной в примере !, А. Обычной обработкой и вытеснит ьной хроматографией на силикагеле (гексян:зтилацетат

1: 1) из продукта выделяют более бь)стро вымь<ваи<<яйся р pTHoh3AMpp 29 (2, 53 r ) . Перекристаллизацией из аце-" тонитрила полу-<яит 1р )7 г аналитически чистого пропук"".а т, пл. 153 5155,5 С.

ЯМР (200 мГц, С1)(;) )р,) . (р82-7р43 (м, 6Н)р 7,12 (д, 2H,,) =8 Гц), 5,32 (c, 2H), 4р52 (с, 2H)р 2,62 (т, 2Н, 3 =7 1ц) р 1,7 (тр.т,, ".H. J =7,7 Гп).

1,39 (тр.квартет, 71(. ) =7р 7 Гц} р

Ор9 (т, ЗН, ) =7 Гц}. ЗО

Вычислено., !.; С 69р56, Н 5,84, N 11,06.

Ср Нг < 1 р<<) гг г

Найдено, !: С 69,45, Н 5р89рN 10р 79.

К, 2-н-Бутил-"5-гидроксиметил-1(<

L2 -(1Н-тет<)азол-=5-и:i) бис0. нип -4--и I метил(-4-хлоримидазол, 2-н-Бутил-5-гидроксиметил- 1"(2 — цианобифенил-4"-.)«)метил--,=хлсримида-= зол (11,93 г) превращал в заглавное соединение по методике, приведенной в пРимеРе 90р С, ПРоДУкт очиЩаит Bb< теснительной хроматографией на сили-. кагеле (вымывание от 100% этилацетята до 100% этанола) с получением

5,6 г светло-желтогс вещества, IIepeкристаллизà)pieé из яцетонитрHла полу-" чают 4. 36 г светло-желть<х кристаллов со все еще широким интервалом температуры плавления. Кристаллы переносят в 100 мл горя. чего ацетонитрила, нерастворимое вещество отйильтровь<ваит с .получением в результате 1 р 04 г про-: дукта в виде светло-желтого веществар т,пл, 183,5-184,5 С: Пос <е охлаждения из маточного раствора да†:олнительно получают 1р03 г продукта в виде светло-желтого вещества, т.пл. 1 /9-180 С.

ЯМР (200 мГцр ))AC<)

5,24 (широкий с, 1Н) р 4,34 (с, 2Н), 2,48 (тр 2Н, J=7 Гц), 1,48 (тр,т, ?H, T=7,7 Гц), 1, 27 (тр. квартет, 2Н,,T=-!, 7 Гц), (т, ЗН, 3=7 Гц} .

Вычислено, %: С 62 48, H 5 48

С1 8р 38.

СлНд(l-Ng

Найдено для продукта, нерастворимого в 100 мл ацетонитрила, !:

С 62,73, Н 5,50; С1 8,26. . Найде о для продукта, полученчого из маточного раствора: С 62,40, Н 5р23, С1 8,35.

Ч р и м е р 90. р

A. 2-н-Бутил-5-хлорметил-1- Г(2цианобифенил-4-ил)метил-4-хлориьп<дазол,, соль с НС1 .

2-н-Бутил-5-гидроксиметил-1-((2— циянобифенил-4-ил)метил)-4-хлоримидазол (15 г, 39,3 ммольр 1 3KB) превращаит в хлорпроизводное согласно методике примера 1р Е. Время реакции

5 ч. Сырое твердое вещество промывают эфиром с целью избавиться от желтой окраски, После высушивания белого порошка в высоком вакууме получают

10,02 г продукта с т,пл. 152-154 С.

ЯМР (200 мГц, CI)(;1 ), <): 7,857,46 (м, 6Н), 7,-,20 (д, 2Н, 10 Гц), 5 47 (c„ 2H), 4,50 (с, 2Н), 3„06 (тр ?Нф .Т вЂ” Гц) р 1 р82 (Tpвтр 2Нр,)=7р 7 Гц), 1,45 (тр.квартет, 2Н, .T=

=7р 7 Гп) р 0,94 (т, ÇH, .I=7 Гц) .

Молекулярная масса для Г Нг„С1 М . вычислено 397, 1 1 1 3, найдено 39 7 р 1 1()5.

В, 2-н-Бу-.. л-5-метоксиметил-1(2 -цианооифенил-4-ил)метил 1-4-хлоримидазол, Смешивают хлоргидрятнуи соль 2-нбутил-5-хлорметил-1- P(2 -циянобифенил-4-ил)метил)-4-хлоримидязоля (5 г, 1,5 ммольр 1 экв), метоксид натрия (1,37 г, 25,3 ммольр 2,2 экв) и метанол (100 мл) и перемешивают 3 дня.

Растворитель удаляют в вакууме, после чего добавляит этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Слои разделяют и водный слой экстрягируит этилацетатом (2х200 мл). ()ргянические вытяжки сушат М8$01р растворитель удаляют в вакууме и после хроматогряфирования остатка на силикягеле (гексан-этилапетат) получают 4,06 г пгозрачного светло-желтого масла.

41

42

1694062

ЯМР (200 мГц, СПС1,), о : 7,827,43 (м, 6Н), 7,10 (д, 2Н, -1=7 Гц), 5,23(ср2Н)р4р23(cр2Н)р3р3(có

ЗН), 2р60 (T, 2Н, .1=.7 Гц) р 1, 7((Tp. т, 2Н, I=7,7 Гц), 1,38 (тр.квартет, 2Н, 1=7р 70 Гц), 0„89 (т, ЗН, 1=! Гц) .

Вычислено, %. С 68,11, Н 6,54, Cl 9,58

Свинг,(1Г" ЗО.

Найдено, %: С 68,70; Н бр11р

Cl 9,51.

Молекулярная масса для („ Н С1((О: вычислено 393,1607, найдено 393,1616.

С. 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1((2 -(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил1-4-хлоримидазол, Смешивают 2-н-бутил-S-метоксиметил-1-1(2 -цианобифенил-4-ил)метил4-хлоРимидазол (Зр94 Г, 10 ммольр 20

1 экв), азид натрия (1,95 г, 30 ммоль.

3 экв) и хлористый аммоний (1рб г, 30 ммольр 3 зкв) и перемешивают в

Д(ФА (150 мл) в атмосфере азота н круглодонной колбе, снабженной обрат- 25 ным холодильником. J(ля нагревания реакционной смеси при 100ОС в течение 2 дней используют мяслянув баню с регулируемой температурой. Затем температуру повышают до 120 рС и íà- 30 гревание продолжают еще 6 дней.

Реакционнув смесь охлаждают и добавляют дополнительные количества азида натрия и хлористого аммония (по 3 эквивалента каждого). После этого смесь нагревают еще 5 дней при 120 С.

Реакционнув смесь охлаждавтр неорганические соли отфильтровывают, фильтрат испаряют в вакууме. К остатку прибавляют воду (200 мп) и этилаце- 4<( тат (200 мп), и слои разделяют. Водный слой экстрягирувт этилацетатом (2х200 мл), органические слои объединяют, сушат М8804 и после удаления в вакууме растворителя получают темно-желтое масло. После вытеснительной хроматографии (100% этилацетата) получают 3,54 r белого стеклообрязного вещества. (50

ЯМР (20(> мГц, С!)(:1 ),.g: 7, 83 (д, 1Н, 1=7 Гц), 7,59 (т, 1Н, 1 =

=7 1ц),7р5(тр1Нр.1=7Гц)р7р39 (pý 1Н, J=7 Гц), 7,(3

6,73 (д, 2Н, -1=8 rI(, 5р08 <с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,32 (, 2Н, 1=7 Гц), 1,52 (тр. т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,28 (тр.квяртет, 2Н, .1=

=7,7 Гц), 0,83 (,тр ЛН, 7=! Гц).

Молек лярнял масса дпя С, If„(. Iii<(i; ньг испено 436,1178, найдено 43(., 1 75.

Вышеприведенная реакция, хо гя и протекавщая гладко и данном слу чае, может быть потенцияльн", взрыво"-: опасной. Сублимирувшиеся и собираю-.щиеся ня обратном холодильнике н ходс реакции кристаллы не я нилизи- увт, Но потенциально могут быть кристаллами азида аммония. В ходе реакции и обра =. ботки может также образовываться взрывавшаяся от удара гидразоновоная кислота. Необходима черезвычайная осторожность!

Пр и м ер 91.

А. 2-Бутил-4 (5) --.гидр оксиметил--:5 (4)-нитроимидазол.

I< раствору S,75 г 2=-бутил-4(5)-. гидроксиметилимидазопа (получен по методике патента СНА N"- 4355((40) в

200 мл водного метанола добавляют . о при 25 С концентриронаннув соляну:0 кислоту до установления рН 3. После этого растворитель удаляют н накус:.е, а остаток растворяют в 100 мп хг.,ро-: форма, К полученному раствору добав.=. ляют при 25 С по каплям 15 мл хлорис. — . того тионила, после чего смесь кипя-тят 1 ч. После охлаждения, удаления в вакууме растворителя и избытка хлористого тионила получявт вязкое желтое масло.

К раствору концентрированной сер= ной кислоты (20 мл) и концентриронян.= ной азотной кислоты (10 мл) прибавля-. ют при -10 С раствор нышеприготонлен--. а ного желтого масла в 10 мп концентри †. ронанной серной кислоты. Полученную смесь нагревают 2 ч на водяной бане.

Лосле охлаждения реакционнув смесь . выливают н ледяную воду и образовавшуюся эмульсию экстрагирувт хлороформом. Объединенные органические вытяж-. ки промывают водой и рассолом, cymar над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл смеси пропянола с водой (1:12) и полученный раствор кипятят 16 ч. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме. Колоноч=. ной хроматографией (вымывание смесьв метанола и хлороформа) получают

2,64 г 2-бутил-4(5)-гидроксиметип5(4)-нитроимидазола. !

ЯМР (200 мГц )Ц(СО-4 ),Я : 12,92 (пирокии с, 1Н), 5,8 (,DlHpoicHli т, 1, 3,4,82 (д, 2Н), 2,6 (т, 2Ч), 1,61

1694062 (квинтет, 2Н), 1, 25 (секстет, 2Н), 0,84 (т, ЗН) .

В. 2-Буткл-"1."((2 - трет=бутаксикарбонилбифенил-4- ил)метил)- -гидроксиметил-4-нитрокмицазол, Соединение синтезируют согласно методике примера 8з, С из 2,64 r

2-бутил-4(5)-гкдроксиметил-з(4)-нитроимидазола и 5,55 г трет-буткловога 1О эфира 4 -брамметилбифенил-2-карбоно=E вой кислоты. Получают 2,05 г целевого соединения, ЯМР (200 мгц, СцС1;), 3: 7 79 (д

1H) 7,45 (м„ 2Н), 7,33 (,д, 1H)

7,28 (д, 1Н), 7,03 (д,, 2H). 5,34 (с, 2Н), 4,87 (с, ?H), 2,81 (широкий с, 1Н), 2,67 {т, 2Н), (,73 (квинтет, 2Н), 1 37 (секстет, 2Н), 1,27 С, 9Н), 0,90 (т, ЗН) °, 2Î

С, 2-Бутил-5-гкдроксиметкл-1- Ц 2— карбоксибифенкл-"4-кл) метился -4-нитроимидазол.

Раствор 1,98 г 2-бутил-1- ((? трет-бутаксикарбонилбифенил-4-ил) метил) -5-гидроксиметкл-4-нитроимидазола, 20 мп трифторуксусной кислоты и 20 мл хлористого метилена перемешивают 1 ч при 2з С. Затем реакционную .смесь выливают в воду„ добавлением 3О

107,-ного раствора гидроокиси натрия доводят рН да 3 и экстрагируют хлоро--. формом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, суюат над безводным сульфатам магния, фильтруют 35 и концентрируют в вакууме. После колоначной хроматографии (вымывание смесью хлороформа и метанола)получают

1,49 г целевого соединения, т,пл.

204-205,5 .

/f1

ЯМР (200 мГц,, ДАССО--1б), б: I, )1 (д, 1Н), 7 56 (т, 1Н ... 7 43 (т,. 1H),, 7 32 (м, ÇH), 7,15 (д,, 2H), з,,ЬЗ (нирокии с, 1Н), 5, 4 .. (с ° 2Л/ 4 83 (с, 2H), 2,54 (т, 2Н) . 1,5 (квкнтет, 2Н), 1, 24 {секстет, 2И), И, 76 (т9

3H);

Пример92:

Б тил"- ($(2 - гп eт-(Tîê(ккap— бонилбкфенил-4".ил) мети;Ц -4-йод-5(2-метокскэтоксиметоксиметил)кющазол.

К раствору 5„56 мл 1,6 М н--буткллития в гексаче в 8(;: мл УГУ прибавля-ют прк 0 С по каплям 1.,1з мл трет.бутанола, после чего добавляют 3,28 г

2-бутил-1-((2 -трет-бутоксикарбонкл" бифенкл-4-ил) метил -з-гкдрокcèìåòèë4-йод-имидазола и за" ем 1, 15 мл

2-метоксиэтоксиметилхлорида. Полученный раствор переме пивают 16 ч при

25 С. Затем смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой и рассолом, cymar над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют.

B результате колоначного хроматографирования получают 2,61 г 2-бутил-1((2 -трет-бутоксикарбанилбифенил-4-ил)

Ф метил -4-йод-5-(?-метоксиэтоксиметоксиметил)имидазола, ЯМР (200 мГц, С1>С1 ), Р: 7,78 (д, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,28 (м, ÇH), 6. 98 (д, 2Н), 5, 26 (с, 2Н), 4, 69 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3 57 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 2 58 (т, 2Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 0,87 (т, ÇH).

Б, 2-Бутил-1-P(2 -трет-бутаксикарбонилбифенил-4-ил)метил -5-(2метаксиэтоксиметоксиметил)-4-трифторметилимидазол.

К суспензки 22,4 г поронка кадмия в 50 мл ДМФА прибавляют при 25 С по каплям 8,6 мл бромхлордифторметана, Полученную смесь перемепшвают 2 ч при 25 С к затем фильтруют под давлением азота через воронку Шченка со средней степенью спекаемости с получением трифторметилкадмия.

К смеси 15 мл вы(неприготовленного раствора и 20 мл тркамида гексаметилфосфорной кислоты прибавляют при

0(С 2,1 г бромида меди (I) и затем

2,61 г 2-буткл-1-L(2-трет-бутаксикар б о нил6ифенил-4-ил) метил-4-йод-5= (2-метоксиэтоксиметоксиметил)имкдазо ла в 5 мл (ФА. Реакционную смесь перемешивают 6 ч при 70-75 С. После

Ь ч охлаждения смесь разбавляют водой и экстрагкруют хлористым метиленом.

Объединенные органические вытяжки промывают водой и рассолом, сунат над безводным сульфатом натрия,фильтруют и концентрируют. Хроматографираванием на колонке (этилацетат-гек сан) получают 2,3 г заглавного сое динения, ЯМР (200 МГцр СИС1З З . а: 7р 79 (д, 1Н), 7,,46 (м, 2Н), 7, 28 (м, ÇH), 7 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н),,58 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,54 (м, 2H), 3,38 (с, ÇH), 2,62 (т, ?H), 1,70 (квинтет,,2Н), 1„36 (секстет, 2Н), 1,,27 (с, 9Н), 0,88 (т, ÇH). ,т

С. 2-Бутил-5-гидроксиметил-1-((2— .-сарбаксибкфенил-4-ил) метил (-4-трифта р метил имид а з ол .

f694062 р, g

Раствор 2,3 г 2-бутил-1-((2 -трет) бутоксикар 6 о нилбифенил-4-кл) метил 1S-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4трифторметилимидазола в 200 мл 1,5 И водной третафторборной кислоты в

5 ацетонитриле перемешивают 18 ч при

25 С, после чего смесь выливают в

-0 воду, Добавлением к полученному водному раствору насыщенногo раствора бикарбоната натрия устанавливают рН равным 3, после чего экстрагируют хлороформом. Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильт-15 руют и концентрируют, Колоночной хроматографией получают 1,38 r 2-бутил,)

1- (2 -карбоксибифенил-4-ил) метил)5-гидроксиметил-4-трифторметилимидазола, т.пл. 198-199,5 С.

ЯМР (200 мГц, ДМСО-((p)p0 : 7,75 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н)р 7р43 (т, 1Н), 7 32 (м, ЗН), 7 10 (д, ?H) 5 36 (с, 2Н), 4 51 (с, 2Н), 2 56 (т, 2Н), 1 56 (квинтет, 2Н), 1,3 (секстет, 2Н), 25

0 83 (т, 3F).

Пример 93.

3)

Л. 4-Азидометил-2 -метоксикарбонил=. бифенил.

К перемешиваемому раствору 4-бром- 30 метил-2"-метоксикарбонилбифенила (150 r, 0,49 ммоль) в сухом ДНА прибавляют Na_#_j (80 г, 1,23 ммольр

2,5 экв) и смесь перемепивяют при комнатной температуре около суток (примерно 18 ч), затем фильтруют, фильтрат распределяют между этилацетатом и водой (по 500 мл каждого)..

Органическую фазу еще дваждь промывают водой и один раз насыщенным водным 40 раствором NaC1 сушат над безводным сульфатом магния,- фильтруют и после концентрирования получают 111,3 r (85Е) желтого масла, которое используют на следующие стадии без дополни- 45 тельной очистки, ЯМР (С1)С13, Т>)(.) р о:. 7,9-7,1 (м, 8Н), 4,35 (., 2Н), 3,5S с, 3Н), НК глйх 2487 см

В. Получение хлоргидрата 4-амино3

50 метил-2 -метоксикарбонилбифенила.

Полученное азидопроизводное растворяют в 1 л метанола. Полученный раствор делят на три равные порции, которые помещают в бутылки Парра на

500 мл. В каждую емкость помещают

6,7 г SX Pd на угле (Опасность возго рания1 Вносить только в атмосфере азота. Сосуды встряхивают 4-5 ч (можно и примерно сутки, ня =лрдрогеннза-торе Перра под давлением водорода

40-"50 рй (,2p 8-3 5 атм, . Затем смесь фи ьтруют с подсосом — )=раз слой Це=" лита@ и после концентрирования фкпьтрята получают 88 г вязкого же)(тогО 0GTaTKap КОтОРый PacTBG> Я_#_T в

Et0Ac,50() мл), куда прибав:(яют при перемешивании раствор t()Acp насыщенный безводным НС1 (100-150 мл) р до полного осаждения осадка. Полученный в результате хлоргидрат яла ня фильтруют с подсосом, промывают Е ОАс и гексаном и после высушиванпя в вак уме получают 48,5 г (40/ в пересчете на бромид) белого вещества, т,пл .

200-208 С.

Я)P(61)C1gpCl)g()l)pNC)p3 7g

7,25 (м, 8H), 4,2 (с, 2Н ), 4,1-3,8 (широкая полоса 3Н, сдвиги в ))<())

3,6 (с, ЗН).

МСБР: вычислено для С, Н -МО (свободное основание) М/л 241,1103„ няйденО М,// 241р1045з

С, 1- ((2-кярбоксибис )енил-.4-ил,, метил)-2-пр о пил ти о-5-гидр о к сии етнлИЛПЩЯЗОЛ.

Соединение синтезир5 ют по приме-. ру 72, А и В и примеру 85, Е из метилового эфира 4 -аминометилбифенил-2t карбоновой кислоты, т.пл. 194-195 С.

Примеры 94-124.

4.-Бифенилметильные произ водные получают или могут быть получены способами по гримерам 85-92, они приведены ь табл.! 2., р

Пример 125. 1-((2 -Карбоксибифенил-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлоримидазол-5-карбоксальдегид.

Смесь 1,46 г 1-)(2)-кя1)боксибифенил-4-ил)метил -2-бутил-4=хлор-5гидроксиметилижщазола и 7,3 г активированной двуокиси марганца в 40 мл

ТГФ перемешивают 5 дней при 25 С.

Затем смесь фильтруют через 1(елит(р фильтрат концентрируют в вакууме. о

Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 2-10;i метанола в хлороформе) с последующей перекристаллизацией из этиляцетата получают 0,71 г

° )

1- ((2 -карбоксибифенил-4-ил) -ì). Tèë)2-б утил-4-хлор-имида". ол-5-к яр б о к с альо дегид, т. пл. f 54-158 С (разложение) .

ЯМР (200 мГц, ДМСО-d<), 3: 12,8э (ши)окий с, 1H) .), 77 (с, 1Н), /, 77 (qp1Н)р7р62(тр1Н)р7,5(тр1H,)р

7,4 (д, 1Н), 7,26 АрВ<р 4Н) р 5,67

1694062

48 (с, 2Н), 2, 7 (т, 2Н), 7,56 (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2H), 0р83 (т, ЗН).

Пример 126, Метиловый эфир

1- ((2 -карбоксибифенил-4-ил)метил)2-бутил-4-хлоримидазал-5-карбоновой кислоты.

К смеси 1р45 г 1- ((2 -карбоксиби1 ф е нил-4-ил) метил) -2-6 у тил-4-хл ар-ими10 дазол-5-карбоксальдегидя и Ор91 г цианида натрия в 20 мл метанола прио бавляют при 25 Г Ор32 мл уксусной кислоты и затем 7,25 г двуокиси марганца, после чего смесь перемешивают

40 ч при 25 С. Затем реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтрат разбавляют водой, водник раствор подкисляют соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют хлористым метиленом, 2О

Объединенные органические вытяжки йромывают рассолом, сушат нац безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. После перекристяллизации сырого продукта из диэтиловаго 25 эфира получают 0,9 г метиловога эфира

1- р2 "карбоксибифенил-4-ил)метил 2-бутил- 1-хлоримидазал-5-кярбановай кислоты, т,пл. 754-155 7,. о, ЯМР (200 м1ц.,717 СО-Л ), 0 . 12, 75 30 (широкий с, 1Н), 7, 73 (др 1Н) р 7,58 (т, 1Н), 7,46 (ш, 1H), 7,34 (мр ÇH), 7 07 (д, 2H), 563 (c., 2Й), 3 „7Р8 (c, 3H), 2,Ь7 (т, 2Н,. 1,5Ь (квинтет, 2Н) р 1 р 29 секстет 2II), Ор83 (тЗН) .„

Пример 127. 2-Бутил-1- ((2 карбоксибифенип-4-ил) метил )-5-карбоксамидо-4 — хлоримидазал, В 40 мл изопропанала пропускают безводный аммиак до полнага нясьпце- 70 ния растворителя и к полу 1енному pcL створу прибавляют при 25 С Ор49 г цорошкообразного цианидя натрия и затем 0,8 г 2"-бутил- I t(2 -"карбоксибифенил-4-ил)метил)-5-кярбаксальдегид-4-хлоримидазола, зятем Зр48 г двуокиси марганца, после чего смесь перемешивают 65 ч при 25 С, Зятем реакционную смесь фильтруют через

Цепит15.1 фильтрат концентрируют в вар 50 кууме, остаток растворяют в воде, водный раствор падкисляют соляной кислотой до рН 3 и зятем экстрягируют хлористым метиленом.

Объединенные органические вытяжки промывают рассолом, сушя1 над безводным сульфатам натрия, фигI,труют и концентрируют. Колопачной хроматографией на силикагеле (вымь111а1.ие

0-10i изопропанола в хлороформе) получают Ор 22 г целевого соединения в виде белого твердого вецествар т,пл, 200-202 С.

ЯМР (200 мГц Д СО ;7 )р 3: 12,74 (широкии ср 1Н)р,7р71 (д 2Н)р 7р5Ь (т, 1H), 7,48-7,3 (м, бН), 7,09 (с, 2Н), 5 57 (с, 2H), 2 59 (т, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), 1, 26 (секстет, 2Н), 080 (с, ЗН) .

Г,7

Пример 128, 2-Нутил-1-7 (2— карбометоксибифенил-4-ил)метил)-4хлоримидазол-5- карбоксальдегид.

Смесь 2,(76 r 2-бутил-5-гидрокси1 метил-i-$(2 -карбометоксибифенил-4ил)метил -4-хлоримидазола и Зр08 г активированной двуокиси марганца в

20 мл хлористого метилена перемешивают ч0 ч при 25 С. Реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтрат концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией (этилацетат-бензол) получают 1,15 r целевого соединения.

ЯМР (200 мГц, СНС1 ), о : 9,7Ь (ср1Н)р7р83(дB JIр1Н)р7р52(тР ° др

1Н), 7,40 (трод, 7H) р 7р 31 (дввдр

1Н), 7р17 (A

В. 2-(1-Бромбутил-1-((2 -карба1 метоксибифенил-4-ил) метил 7-4-хлоримидазол-5-карбоксальдегид.

Смесь 1,12 г 2-бутил-1-7(2 -карбоl метоксибифенил-4-ил) метил)-5-карбоксальдегид-4-хлоримидазола и 0,49 г

II-бромсукцинимида в 40 мл СОЯ,1 аблучают 0,5 ч (Уф-лампа, пирексовый фильтр), Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме, Колоночной хроматографией (этилацетат-бензол) получают 0,54 г целевого соединения.

ЯМР (200 мГц, С77С1 ) р 11: 9р8! (с, 1H), 7,86 (д, 1Н>, 7р54 (т, 1H), 7,46 (т, 1Н), 7,3 (м, ЗН), 7,11 (д, 2Н), 6,16 (д, 1Н), 5,32 (д, 1Н), 4,79 (т, 7H), 3,65 (с, ÇH), 2 32 (м, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,83 (т, ЗН).

С. 2-(1-Транс-бутенил)-1- P(2— карбометоксибифенил-4-ил)-метил)-4хлоримицазол-5-карбоксальдегид.

Раствор 0,54 г 2-(1-бромбутенил)1-(2 -карбометоксибифенил-4-ил)метил-4-хлоримидазол-5-карбоксальдегиДа и 0р33 мл 1р8 Диазабидикло (4,5.0)ундец-7-еня в 10 мл ТГФ пере.о, мешивают 18 ч при 25 С, после чего. 49

1694062 реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают разбавленной соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, 5 фильтруют и концентрируют в вакууме.

Колоночной хроматографией (этилацетатбензол) получают О, 26 г 2-(1-трансбутенил)-1-((2 -карбметоксиеифенил4-ил)метил -4-хлоримидазол-5-карб10 оксальд егида.

ЯМР (200 мГц, CDC3), g: 9, 75 (с, 1Н), 7,82 (д, 1H), 7 51 (т, 1Н), 74 (т, 1Н), 733-701 (м, 6H), 627 (д, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 2,3 (квинтет, 2Н), 1,09 (т, ЗН) .

D. 2-(1-транс-Бутенил)-5-гидроксиметил-1-j(2 -карбметоксибифенил-4-ил) метил)-4-хлоримидазол.

К раствору 2-(1-транс-бутенил)-1)

20 (2 -карбметоксибифенил-4-ил)метил)4-хлор-имидазол-5-карбоксальдегида в 10 мл метанола прибавляют при 0 С порциями в течение 0,5 ч боргидрид натрия (0,24 г), после чего перемеши- 25 вают еще 0,5 ч при 0 С и выливают в 107,-ный водный раствор гидроокиси натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические вытяжки промывают рассолом, cymar 3Q над безводным сульфатом натрия, 3 фильтруют и концентрируют в вакууме.

Колоночной хроматографией (этилацетат-бензол) получают 0,23 г 2-(1транс-бутенил)-1-j(2 -карбоксиметил7

35 бифенил-4-ил)метил)-5-гидроксиметил4-хлоримидазола, ЯМР (200 мГц, CDCl )), : 7,84 (д, 1H)э 7э53 (rü 1H), 7,4 (т, 1Н), 7,29 (M, 3H), 7,08 (д, 2Н), h,8h (дв.т, 1Н), Е,17 (д, 1Н), 5,3 (c, 2Н), 4,54 (широкий с, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,23 (квинтет, 2Н), 1,04 (r, ЗН).

Е, 2-(1-транс-Бутенил)-5-гидроксиметил-1-((2 -карбоксибифенил-4-ил)метил) -4-хл ор имид а з ол .

Соединение получают в количестве

0,16 г по примеру 85, Е (з 0,23 г

2-(1-транс-бутенил)-1-((2 -карбоксиметилбифенил-4-ил)метил 7-5-гидрокси50 метил-4-хлор-имидазола, т, пл. 198, 5 l99,5 С.

ЯМР (200 мГц, )Д(ГО-4g), ц: 7, 11 (д, 1H), 7,5b (т, 1Н), 7р44 (т, 1Н), 7,32 (м, ЗН), 7,11 (д, 2H), h,62 (дв,т, 1Н), Е,39 (д, 1Н), 5,38 (с, 55

2Н), 5,33 (широкий с, 1Н), 4,35 (широкий с, 2Н), 2,78 (квинтет, 2Н), О 99 (т. 3H).

П р и и е р 129 2-(1-транс-"Б тенил)-5-"карбоксальдегид-"1- (2-карбоксибифенил=4-ил)метил =4--хлори а.-дазол.

Соединение синтезируют в количестве 0,24 r по примеру 125 из 0,.5 r

2-(1-транс-бутенил)-5-гидроксиметил=:

1-((2 -карбоксибифенил-4-ил) " тил 4-хлоримидазола и 2,5 г двуокиси марганца, т.п . 164-16h С °

ЯМР (200 мГц, )(МСО-Л ), g: 12,79 (широкии с, 1Н), 9,7 с, 1Н,, 7,72 (д, 1H), 7,57 (т, 1H), 7,46 (т, 1Н), 7,33 (м, ЗН), 7,15 (д, 2Н), 7,01 (дв.т, 7H), b,65 (д, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 2,28 (квинтет, 2Н), 1,04 (т, ЗН).

Пример ы 130-140. Соединения приготовляют или могут быть приготовлены по примерам 125-129. Характеристики соединений даны в табл,12.

Пример 141.

А. 1 — ((2 -Аминобифенил-4-ил) ме1 тил)-2-h утил-5-меток с иметил-4-хлор." имида зол, Раствор 4,4 г 2-бутил-5-метоксиме"

l тил-1 — ((2 -нитробифенил-4-:ил) метил 4-хлоримидазола, 2,1 г порошкообраз— ного железа, 4,25 мл ледяной уксусной кислоты и 200 мл метанола кипятят

5 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в этилацетате. Осадок солей железа ypаляют фильтрованием через

Целит®, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют.

Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 7(>-30/ этилацетата в бензоле) получают 2,95 г 1 †((2 аминобифенил-4-ил)метил -2-бутил-5метоксиметил-4-хлоримидазола.

ЯМР (200 мГц, CDC1 ), Я: 7,43 (д, 2Н), 7, 19-7,04 (и, 4H), h,8 (м, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,33 (,с, 2H), 3,7 (широкий с, 1H), 3,28 (с, 2H), 2,59 (т, 2Н),1,67 (квинтет, 2Н), l,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН).

В. 2-Бутил-5-метоксиметил-1-((2 трифторметансульфонамидобифенил-4ил)метил -4-хлоримидазол, К раствору 2,95 г 1-(2 -аминобифенил-4-ил)метил-2-бутил-5-метокси-: метил-4-хлоримидазола и 1,07 мл три-. этиламина в 30 мл хлористого метилена добавляют при -78 С по каплям

2,59 мл ангидрида трифторметансульфо= новой кислоты с такой скоростью, чтобы температура не превышала -5(> (. .

1694062

После добавления ангидрида реакицонную смесь оставляют нагренаться до

25 С. После этого смесь переносят и разбавленную нодную уксусную кис5 лоту. Полученную суспензию интенсивно перемешивают несколько минут, затем экстрагируют хлористым метиленом.

Объединенные орагнические вытяжки промывают водой и рассолом, cyrrrar над 1О безводным сульфатом натрия и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле (взывание 20-50% этилацетата н бензоле, получают 0,8 г целевого продукта„ т.пл. 148-150 С.ЯМР (200 мГц, CI>C1..(), 9: 7, б (д, 1H), 7,44-7, 27 (м,. 5H), 7,07 (д,. 2Н),, 5,2 (с, 2H), 4,29 (c, 2Н), 3,27 (с„

3H), 2,57 (т, 2Н), 1,65 (книнтет, 2Н), 1,35 (секстет, 2Н), 0,88 (т, 3H) .

Пример » 14?-147, Соединения получают или могут быть получены способом, описаннььм н примере 141, на основе соответстнуюших исходных про- 25 дуктов„

Предлагаемые соединения даны в табл,13.

Пример 148.

А. 2-"Бутил."1" $(2 -карбометоксиби-- Зо фенил-4-ил)"метил1-4-.хлор-5==:(хлорметил)имидазол, соль с II l

Хлоргидрат 2-бутил-"1-p(2 -карбо= метоксибифенил-"4-ил)метил -"4-хлор-5(хлорметил) имида 3 ола получают из

2-бутил-1-((2 -карбометоксибифеннл4-ил)метил)-4-õëîð "5--(гидроксиметил)— иья дазола по методике примера 1, Б, т.пл. 156-161 С.

ЯМР (200 Гr. ClKI. },$; 7,90 (д, 1Н, =7 Гц), 7,5h (т, 1Н, J=j Гп), 7,45 (т, 1Н, J=j Гц), 7,4"-7.„ 2-6 .(м, ЗН), 7 12 (д, 2Н, J=8 I"rr,) (с 2Н) 4,48 (ср 2Н), 3, I (с, ЗН) е

3,14 (т, 2Н, -T=7 Гц), 1,80 (тр.т, 45

2Н, J=j, 7 Гц) „1,44 тр „квартет-„2Н, J=7,7 Гц), 0,92 (т, ЗН, T=.-7 Гц) .

Вычислено, %: С 59,05, H 5„39, N 5,99.

С Н С1 N O НС1

59

Найдено, %: С 58,8; H 5, 8,.

N 5,69.

Молекулярная масса для С Н 4012N2(rz Д 24 2 вычислено 430, 1 215, найдено 430, 1 21 5. (В. 5-Азидометил-2-н-бутил-1- (2 =(55 карбометоксибифенил-4-ил) метил (-4хлоримидазол „

Хлоргидрат 2-бут:,-л-1- f(2 -карбо) метоксибифенил)мети.r1-4-хлор "5-(хлорметил) имидазола соль с НС1 (3, 31 г, 7,67 ммоль, f экв), азид натрия (1,5 г, 23 ммоль, 3 экв) и ) Ж0 (100 мп) смешивают и перемешивают около суток. Затем прибавляют воду (500 мл} и водную смесь экстрагируют этилацетатом (Зх300 мл). Органические вытяжки сушат М880,(и после концентрирования получают 3,48 r продукта н виде масла..

ЯМР (200 мГц, CB(:lq), 8: 7,85 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,54 (т, 1Н, =7 Гц), 7,40 (т, 1Н, =7 Гц1, 7,28 (д, 2Н,,1=8 Гц), 7,00 (д, 2Н, .1=8 Гц), 5 20 (с, 2Н)„ 4 23 (c, 2Н), 3 67 (с, ÇH), 2,63 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,73 (тр.т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,39 (тр.квартет, 2Н, 3=7,7 Гц), 0,91 (т, ÇH, J=

=7 Гц), Молекулярная масса для С2 Н (С1N50z . 21 24 вычислено 438,1h97, найдено 438,1669.

С, 5-Аминометил-2-бутил-1- „(2 кврбометоксибифенил-4-ил)метил -4хлоримидазол.

5-Азидометил-2-бутил-1-1{2 -карбо) метоксибифенил-4-ил}метил1-4-хлоримидазол (3„48 г). гиприруют под давлением 1 атм в метаноле (100 мл) над 10% палладием на угле (0,5 г), Через 1 ч смесь фильтруют через

Целит®и после удаления в вакууме растворителя получают 2,8 г продукта в виде масла.

ЯМР (200 мГц, CIK1 ), о : 7,84 (p,, fH, J=7 Гц), 7,52 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,40 (т, 1Н, .Х вЂ” 7 Гц), 7, 30 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,02 (д, 2Н, J=8 Гц), 5,27 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,65 (с,, ЗН), 2,60 (т, 2Н, J=-7 Гц), 1,67 (тр,т, 2Н, 3=7,7 Гц), 1 -, Зб (тр . квартет, 2H, J= j, 7 Гц), 0.,86 (т„ЗН, 3=7 Гц) .

Вычислено, % С 63р91 Н 6 48, N 9,32, С Н Е1Ы302 (ИМСО)05

Найдено, %: С h3 78, Н 6, 3, N 9,14., 1

D . 5-Аминометил-2-бутил-1-)(2— карбоксибифенил-4-ил}метил -4-хлоримидазол„

Смешивают 5-аьянометил-2-бутил-1((2 -карбометоксибифенил-4 — л)метил)4-хлоримидазол (1,64 г, 3,98 ммоль, 1 экв), 0,5 н. КОН н метаноле (11,96 мл, 5,98 ммоль, 1,5 зкн) и метанол (20 мл) с водой (1 мл) и кипятят около суток в атмосфере азота, 53

1694062

З атем раствор нейтрализуют добавлением 1н. НС1, растворитель удаляют в вакууме, остаток переносят в /ЯФАр соли отфильтровывают и после удаления в вакууме /(МФА получают 1,76 г стек5 лообразного продукта, ЯМР (200 мГц, 7ЩСО-с()р ; 7,50 (pj tH, J — 7 Гц), 7,40-7 18 (м, эН), 6,92 2Н, 3=8 Гц), 6,50 (щирокий м, ÇH), 5,26 (с, ZH), 3,60 (с, 2Н),,55 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,51 (т,т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,27 (тр.квартет, 2Н, ° 1=7р 7 Гц) р 0р81 а р ЗНр 5=7 Гц) а

E 2-Кутил-1- (2 -карбоксибифенил- 1

4-ил)метитД-4-хлор-5-(этоксикарбониламинометил)имидазол, 2-Кутил-1-((2 -карбоксибифенил-4ил)метил ) 4-хлор".5.-(этоксикарбониламинометил)имидазол получают из. 5-яминометил-2-н-бутил-1-(2 -карбоксибифенил-4-ил)метил)-4-хлоримидязоля применением этилхлорформатя в условиях, еакции Иоттен-Баумана (пример 209, )р тапла 144-147 С. 25

ЯМР (200 мГц, /МСО-с(),2: 12,74 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, T=7 Гц), 7,637,27 (м, 5H), 7,03 (д, 2Н, .1=10 Гц), 5927 (ср 2Н) р 4р60 (ттирокий др 2Нр

J=7 Гц), 3,90 (квартет, 2Н, J=7 Гц), 3,34 (с, 2Н), 2р47 (т, 2H„J=7 Гц), 1,48 (тр,т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,24 (тр. квартет, 2Н, 1=7р 7 Гц), 1,06 (т, ЗН, J=7 Гц), 0,78 (т, ÇH, .1=7 Гц}.

Вычислено, %: С 63,17; Н 6,06

N 8,83.

СЖ5301ИЗИ4 (H2())ОЛЪ

Найдено, %: С 63 3, Н 6,35, N 8,44.

Пример и 149-159. Соединение 4р получают или могут быть получены применением соответствующего хлорформата по методике примера 148, 1) и Е (порядок стадий может быть взаимоизменен, т.е. исходный аминоэфир части С вво- 45 дят в реакцию с хлорформатом в условиях реакции типа Иоттен-Бауманар а затем, при необходимости, гидролизуют сложный эфир.

Предлагаемые соединения даны в табл.14.

Пример ы 160-164. Соединения приготовляют или могут быть приготовлены из 2-н-бутил-4-гидроксиметил-1 (2 -карбометоксибифенил-4-ил)метил ) 55

5-хлоримидазола по методике примера 148.

Пример 165.

Аа 2-.н-Кутил--t--I(Z-кярбометоксибифенил-4-ил}метил)-:5-:(i пяфтилямино-карбониляминометил)- 4-хлори сидязол.

Смессивяют 5-аминометил-"2-бутил 1:1 (2 -кярбометоксибифенил-4-хлор)метил -4-хлоримидазол (1 г,, 2р4 ммоль, 1 экв) и 1-нафтилизоцианят (0,35 мл,, 2,4 ммольр 1 экв) и перемепп вяют в хлороформе 3 дня при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1) с получением

770 мг белого стеклообрязного процукта.

ЯМР (200 мГц, С1)С1. ), о: 7 ЯЗ (д, ÇH, J=á Гц}, 7,67 (д, 1Н, T=á Гц), 7,56-7,18 (м, 9Н), 6,97 (д, 2Н, T=

=7 rI), 6,74 (с, РН, 5,27 (с, 2Н)

4,74 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н, T=7 Гц) „

3,58 (с, ÇH), 2,60 (т, 2Н, T=7 Гц}, 1,43-1,21 (мр 4Н), 0,85 (т, ЗН), J=

=7 Гц} .

В. 2-н-Бутиг"1- ((2 -кярбоксибис -=нил-4-ил)метил -5-(1-нафтилямино;.яр-" бониламинометил)-4-хлоримидязол, Соединение получают из 2-н-бутил1-(2 -карбометоксибифенил-4-ил)метил=

4-хлор-5-(1-нафтиламинокарбониламино-. метил)-4-хлоримидазола по методике гидролиза, описанной в примере 148, D . .После обработки получают 380 мг ,белого кристаллического вессествя, т.пл, 169-175 С.

ЯМР (200 мГц, !,МСО-с(), б : 8,45 (с, 1H), 8,05-7,03 (м, 15H), 6,97 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,30 (д, 2Н„ J=5 Гц), 2,52 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,48 (тр, т, 2Н, J=7, 7 Гц), 1, 21 (тр.квартет, 2Н, 1=7р7 Гц), Ор85 (т, ЗН, =7 Гц), Вычислено, %: С 68, 7 7, Н 5, 6, N 9,7.

СцНу1С11 (.О 3 (Н гО) с 5

Няидено, %: С 68 ЯЯ, Н 5,67;

N 9,7.

Пример ы 166-172. Соединения синтезируют или могут быть синтезиро= ваны с использованием соответствующего изоцианата по методикер описанной в примере 165.

Предлагаемые соединения приведены в табл.16.

Пример 173. 2-н-Бутил-5-мет"оксиметил-1- P(2 -((тетразол-5-ил)— аминокарбонил)бифенил-4-ил-метил -4 " хлоримидазол.

1694062

Вначале 2-н-бутил-1- f(;2 -карбоксибифенил-4-ил)метил) -(метоксиметил)14-хлоримидазол (1 r) превращают в соответствующий хлорангидрид, который

5 затем сочетают с 5-аминотетразолом по методике примера 78, С и получают

0,87 r желтого стеклообразного вещества„ Вытеснительной хроматографией на силикагеле (100% этилацетата)

1Î получают 77,1 мг белого вещества, т.пл. 169-173 С.

ЯМР (200 мГц, С1)С1, )Ц1СО-;1,),(I

12,0 (иирокии с, 1Н), 7,73-!,Л (м, 6Н), 7 (д, 2Н, .1=7 Гц), 5,18 (с, 2Н), 4 23 (с, 2Н), 2 55 (т, 2Н, .1 7 Г)<)

1,63 (тр,т, 2Н,,1=7,7 Гц), 1, 31 (тр.квартет, 2Н, .1=7,7 Гц), 0,84 (т, ЗН, J=7 Г().

Вычислено, %: С 55,87, Н 5,86, C„qдС1N О Z (Н2О)

Найдено, %: С 56, ()1, Н 6„01.

Пример 174.

А. 2-н-Бутил-1-((2 -гидроксиметил) бифенил-4-ил)метил -5-(метоксиметил)- 25

4-хлоримидазол.

2-н-Бутил-1-((2 -карбометоксибифенил-4-ил)метился-5 -(метоксиметил)-4хлоримидазол (5,62 г, 13 ммоль, 1 экв) растворяют в ТГФ (50 мл) и 3() к полученному раствору прибавляют

1 М раствор литийалвминийгидрида в ТГФ (39,5 мл, 39 ммоль, 3 экв).

Полученную смесь кипятят 2 ч в атмосфере азота, после чего обрабатывают согласно Физеру (методика Стейнхардта). Получают 4,68 r медленно кристаллизувщегося светло-желтого масла.

ЯМР (200 мГц, С1)С1), I): 7,57 (широкий д, 1Н,, J=7 Гц), 7,47-7,20 (м, 5H), 7,03 (д, 2Н, .1=9 1 ц), 5, 18 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,32 (с, 2H), Зр 28 (с, ÇH), 2,6 (т, 2Н, .1--7 Гц) „

1,67 (тр,т, 2Н, .(=7,7 1 ц), 1,35 (тр.квартет, 2Н, J 7 7 Гц), 0 86 (т, ÇH, J=7 Гц) .

Вычислено, %: С 69,25, Н 6,82;

С1 8,89, С ЗН22С11 (2О

Найдено р %: C 69 4 2р Н 6,87, СI 8,65.

В. 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1-. ((2 -(цианометил)бифенил-4 ил.метил4-хлоримидазол.

2-н Ьутил-1- ((2 -(типрокоиметио)55 бифенил-4-ил)-метил)-5-метоксиметил4-хлоримидазол (4,68 г) превращают в цианометильное производное способом, описанным в примере 1, В. )1осле обработки получают 5,2 г коричневого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки, ЯМР (2(Н) мГц, С1)СI ), () : /, 54 (м, 1Н),, 7,40 (м, 2Н), 7,28 (м, 3H), 7,08 (д, 2Н, J=1() Гц), 5, 23 (с, 2Н), 4,33 (с, 2H), 3,63 (с, 2Н), 3,30 (с, ÇH), 2 6 (т, 2Н, .1 7 Гц), 1,70 тр, т, 2Н,,1=7, 7 Гц), 1, 3 7 (тр. квартет, 2Н, ) =7, 7 Гц), 0, 9() (т, ЗН, =7 Гц) .

Молекулярная масса для C Н (; IN>(): 2Ф 2 3 вычислено 407,1764, найдено 4()7,1778, С, 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1(2 -((тетразол-5-ил)метил)-бифенилv-ил)метил -о-хлоримииааол. (2-н-Иутил-5-метоксиметил-1-(2 (цианометил)бифенил-4-ил метил -4хлоримидазол (5,2 г) превращают в тетразольное производное воспроизведением в течение 2 дней методики примера 90 С. После обработки и вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением градиента растворителей от системы гексан-этилацетат (1:1) к системе этилацетат-изопропанол получают 3, 13 г светло-желтого .о, твердого вещества, т.пл. 149-152,5 С.

ЯМР (200 мГц, С1)С1 ), 8 : 7,377, 15 (м, 6Н), 6,96 (д, 2Н, J=9 Гц), 5,18 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,27 (с, ÇH), 2,57 (т, 2Н, =7 Гц), 1, 56 (тр, т, 2Н, .1оо 7, 7 Гц), 1, 28 (тр. квартет, 2Н, J=7, 7 Гц), 0,77 (т, ЗН, J=7 Гц).

Вычислено, %: С 63 97; H 6 03;

СI 7,86 гР+ " 6О

Найдено, %: С 63 79; Н 6,04,,СI 7,70, Пример 175. 2-н-))утил-5-гидроксиметил-1- Д2 -(карбоксиметил)Г . 1 бифенил-4-ил метил -4-хлopимидазол, соль с дициклогексиламином.

Сменивавт 2-н-бутил-5-метоксиметил-1- $(2 -цианометил)бифенил-4-ил)метил-4-хлоримидазол (2,6 г) и смесь (1:1) концентрированной водной НСI и ледяной уксусной кислоты (50 мл) и кипятят 6 ч. Затем в вакууме удаляют растворители, к остатку добавляют воду (200 мл), концентрированным раствором МН ОН устанавливают рН 3 и водную смесь экстрагирувт этилацетатом (Зх200 мп). Органические вытяжки объединяют, сушат МВБО(и после удаления в вакууме растворителя получают масло, 11оследувщей вытесни58

57

1694062

50 тельной хроматографией с градиентом растворителей от этилацетат-гексак (60:40 ) до 1()0% изопропанола получают 1,07 г стеклообрязного вещества, которое растворяют в ацетоне и к

5 полученному раствору прибавляют дициклогексиламин (1 экв) . Выпавшее в осадок смолистое вещество вновь растворяют в ацетоне (в общей сложно- 1О сти 75 мл) и нагревают. После охлаждения получают 291 г осадка, т.пл.

135-137 С.

ЯМР-спектр показывает отсутствие группы -ОСНg. 15

ЯМР (200 мГц, Cl)013), Б: 7,437,13 (м, 6Н), 6,95 (д, 2Н, J=8 Гц), 5,2 (с, 2Н), 4 4b (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 2, 76 (м, 2Н), 2, b0 (т, 2Н, .Т=

=7 Гц), 2-1,1)3 (м, 34Н), 1),87 (т, !

ЗН, J=7 Гц) .

Молекулярная масса для i Н Cl» 0, вычислено 412,(554, кайдено 41.2,1544.

Пример 176, А. 2-н-Бутил-1- 112)-(гидрязидо)- 25 бифенил-4-ил)метил -5-(метоксиметил)4-хлоримидазол.

Смешивают 2-н-бутил-1- (2 -карбос-, ) метоксибифенил-4-ил)метил)-5-(метоксиметил)-4-хлоримидазол (2 г, 30

4,7 ммоль, 1экв), гидрязин (1,5 мл, 46,8 ммоль, 10 экв) и метанол (3() мл) и кипятят 3 дня, после чего дополнительно прибавляют 1,5 мл гидразина и кипячение продолжают еще один день.

Гидразин и метанол удаляют в вакууме, остаток переносят в э тилацетат (200 мп) и промывают водой (Зх100 мл), Органическую йазу сушат М880 и после удаления в вакууме растворителя полу- 4р чают 1,37 r белого стеклообразкого вещества.

ЯМР (200 мГц, С1)С1 ), 8: 7,b77,31 (M, 4Н), 7,40 (д, 2Н, .1=9 Гц), 7,03 (д, 2Н, J=9 Гц) ю ь 5b (широкий 45 с, IH), 5 17 (с, 2Н), 4 27 (с, 2Н), 3,25 (с, 3H), 2,57 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,70 (три Tý,2Н, J=7 7 Гц), 1,34 (тр,квартет, 2Н, 3=7,7 Гц), 0,86 (т, 3Н, J=7 Гц).

Вычислено, %: С 64,7(), Н 6,37", N 13,12.

Сезнлс1Ы0Ц г

Найдено, %: С b4,47; Н 6,35;

N 12,85.

В. 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1i

4- 2 -(трийторметилсульфонилгидраг ) зидо)бифенил-4-ил1метил -ч-хлоримидазол.

К пер емеюивяемом) ряс твору 2""к бутил-1-:(1 2 - (гидра зидо) -бий еккл-(/ ) ил (метил -5-(метоксиметил) "4-хлорнми--. дазоля ((), 71 г, 1, 7 ммоль, 1 экв) и триэтиламиня ((),.35 мл, 2„.5 ммоль, 1,5 экв) в хлористом метилене (5 мл) медленно прикяпывают при -"78 С раствор трифлинового ангидрида :., :),42 мл,.

2,5 ммоль, 1,5 экв) в хлористом метилене (2 мл). 11еремешивякие при о

-78 С продолжают еще 1 ч, после чего реакционную смесь оставляют нагреваться да комнатной температуры.

После 2 ч выдержива.ния при комнатной температуре добавляют воду (1()0 мл), рН устанавливают равным 5 и водную смесь экстрагируют этилацетатом (Зх100 мл). Органические гытяжки вьгсушивяют Х880, растворитель удаляют в вакууме, остаток хромятогряйируют на силикагеле, начиняя вымывание смесью гексан-этилацетят (1:1) и заканчивая 10()%-ным этиляцетятом. Получают 380 мг светло-желтого стеклсобразного вещества.

ЯХР (21)1) мгц, С1)С .. ),2: 7,8279 15 (M9 8H) b 99А 1д Н у 1 8 1 ц)

5, 13 (с, 2Н), 4, 25, с, 3Н), 3, 17 (с, 3H), 2,53 (т, 2Н,,) =7 Гц), 1,69 (тр,, т, 2Н, $ =7, 7 Гц,), 1, 27 (тр. квартет, 2Н, ) =!. / Гц), (,81 (т, 3H, j =7 Гц) .

Масс-спек=р при бомбардировке бьгстрыми атомами, молекулярная масса для (z

Пример 177. А, 4 -Хетилбийенил-2-карбоксяльдегид, В сухом толуоле (35() мл) растворяют метиловый эфир 4 -метилбифенил-2карбоновой кислоты (20 г, 88 ммоль, 1 экв), полученный раствор охлаждают до -78 С и к нему медленно в течение

25 мин прикалывают 1 Х раствор диизобутилалюминийгидридя в толуоле (220 мл, 220 ммоль, 2,? экв), поддер-. живая температуру в пределах -70 С.

После окончания прикапывяния смесь .„o, перемешивают 15 мин при -/ 1 С, после чего осторожно приливают метякол (10 мл) . После прекращения выделения газа смесь выливают в раствор соли

Рошелля (100 мл насыщенного раствора и 600 мл воды) . Смесь перемешивают или встряхивают пока не образуется пригодный для экстрагировяния раствор. Образовавшиеся слои разделяют и водный слой экстрягируют эфиром (2х200 мл). Органическую фазу объе1694()62 диняют, сущат МЯН() и после удаления в вакууме растворит7 чя получают

16,7 г светло-желтого масла, НМР (2()0 МГц,, CI)C (3 ) 9 () : 7, 5h7 16 (м,.8H), 4 59 (с, 2Н.), 2.4 (с, ÇH), 1,74 (с, 1Н).

Полученной масло (16,7 г, 84 ммоль9 1 экв) 3Bò м окисляют, для чего растворяют в хлористом метилене (1()() мл) и перемещивают с двуокисью марганца (7,34 г, 84 ммоль, 1 экв). После переме17(ивания при комнатной температуре в течение (дня добавляют двуокись марганца

7 - (14968 г, 168 ммоль, 2 экв) и на следующий день снова .добавляют двуокис.ь марганца (14, 68 г) „После еще одного для переме17(ивания реакционную смесь фильтруют через Целит — и после испарения фильтрата получают масло, которое хроматографп)7уют на силикагеле (гексан. этилацетат 9:1) с получением 13,4 г желто-опалового масла. ()кксление может быть также проведено с использованием хпорхромата пиридиния, 6

Я 1Р (2()(-) МГц9 С1)ГС). >?, б: 9, 9 8 ((1H), 8,()1 <д, 1Н, (=:i 1 ц. (., 7,-6ã. (т, 1Н, J=? Гц), 7,53--7, 38 -, м9 28? 7 7,28- Эо

7, Т? (м, 4н), 2943,с, Зн ), Молекулярная масса для (.(.. („(): в»7числено 196,()888, найдено ) 96. ()881, )

В. 4 --Метил-2-(2-нктроэтен--1-ил) бифенкл.

35 . Смея(квант 4 -метклбиАенкл-2-карбоксальдегид (13, 21 г,, 67. 3 ммоль, 1 экв), нитроэтан (4 9, 74 мл, 87, 5 ммоль 7

1, 3 экв) ., апетат аммония (2„() 7 г.

26 ммоль, ()94 экв) и ледяную уксусную ккслот37 (ÇA мл) и кипЯтят 2 „ (ня9 после чего добавляют нктрометаH (4,74 мл) и ацегат аммония (2,()7 г? .

Кипячение продолжаю. еще 5 ч, Затем реакционную смесь пеэеносят I3 ледяную воду (3()() мл) к эксграгируют "-тклацетатом (3()() мл), промь(ваюг водой (Зх2(Н) мл), сущат М88()4 9 растворктель удаляют в вакууме,, а остаток хрома5О тографируют (гексa»: толуо)7 1,", 1) „

Получают 11,22 г кристаплкзующегося светло-желтого ма сла, Iloc:I-: (и" р екр. сталлизации продукта из метклцкклог к-. сана получают 8947 г желт»»х кристаллов, т.пл, 64-.65 С.

ЯмР (2()() мГц, с))(;1,), (7: 8, ()4 (д, 1Н 9,1=1 3 Гц?, 7, h 9 (д. 18,,) =

=9 7 Ц) 7.99-7,37 (», 97, 7,.> (77, б() НМР (2()() мГИ, CI)C1 g

1Н, 1=7 Гц), 7,5-7,16

6,89 (м, 1()H?, h 47 (c

ЗН) .

Бычиспено, %: С 85, N 8,8(), Я ) /7 9 $

НаЙдено, %: (: 86,6, 8,94.

9 .7 8 д9 (м, 1)H), 7,()59 1Н), 2 54 (с, 5 Н 5 7, Н 5 8, 1

Н, .)=13 Гц), 7,27 (д, 2Н, I=7 Гц), 7,19 (д, 28, .(=7 Гц?, 2,41 (с9 ЗН) .

Вычислено, %: С 75, ЗП, Н 5 48 $

5985.

С 5НЯЬ() 2

Найдено, %: С 75 32; H 5 56, N 5958, С, 4 — Метил-2- (1, 2, 3-трка зол-4-ил)) бифенил.

Смещивают ч -метил-2-(2-нитроэтен1-ил)бж77енил (h 58 ?7,5 ммоль, 1 экв), азид нагрия (5,4 г, 82,3 ммоль, 3 экв) H диметилсульфоксид (минимальное количество для растворения всех компонентов) и переме(7(ивают 4,5 ч при комнатной Температуре. Затем прибавляют этилацетат (5()() мл), органическую фазу промывают водой (Зх4()() мл), сущат М88()(. и после удаления в вакууме растворителя получают 6,54 г оранжевого стеклообразного вещества.

После хроматографированкя (гексан:

:этилацетат 75:25) получают желтое стеклообразное вещество (2,87 г).

ЯМР (2()() МГц, С(:)С1 ? 9 о: i,83 (м, lH), ?,51-7,З2 (м, ÇH), 7,18 (д, 2Н, Гц), 7,13 (д, 2Н, .)=8 Гц?, 7,()3 (с 9 1Н), 2938 (с, ЗН? .

Молекулярная масса для Ci H)y)1 j: вьг.ислено 235, 111(), найдено 235, 1111, 4 7-метил-2-LN- (трифенилметил)1, 2, 3-триазол-4-ил) бифенил.

Смешивают 4 -метил-2- (1,?, 3-триаз оп-4-ил) бифенил (2, 6 1 г, 1 1 моль, экв), триэтиламин (1,69 мл, 12 ммоль, 1 экв) триэтилбромид (3,88 г9 12 ммоль, 1 экв) и хлористый метилен (3() мл), переме)7(ивают при

О, () С, после чего оставляют нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч прибавляют этилацетат (2()() мл) . ()рганическую фазу промывают водой (Зх х20() мл), суюат М88()4. После удаления в вакууме растворителя получают 5,15 г желтого вещества, после перекристаллизации которого из метилциклогексана получают 3, 26 г беловатых кристаллов, т. пл, 181-18 2, 5 С. !

1b94062

F.. 2-н-Бутил-5-гидроксиметил-1(2 -t N- (трифенилметил) -1, 2 3-триазел-Е-ил1 бим енил-Е-ил (метни -О-хл оримидазол.

4 -Метил-2-)N."(трифенилметил)1,2,3-триазол-4-ихЛбифенил (3,14 г, 6,57 ммоль) бромируит в цепь по методике примера 85, В, но с использованием в качестве инициатора радикалов перекиси бензоила вместо AlRN, После фильтрования сукцинимида и испарения получают 4,45 г сырого масла, которое используют как таковое.

ЯМР (200 МГц, СПС1 )у P(: (;H

4,41.

Полученное бромпроизводное (4,33 г, примерно 7,8 ммоль у f экв) используют для алкилирования 2-н-бутил-5-(гидроксиметил)-4-хлоримидазола по методике примера 1, А.

Вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан .этилацетат 75:25) получают 0,67 г )7(елтого твердого вещества, перекристаллизацией которого 25 из четыреххлористого углерода получают 447 мг бельгх кристаллов, т,пл.

173-176,5 С.

ЯМР (.200 МГц, CDC1>)9 3 : 8,03 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,51-7,14 (му 14H), 3(T

6,98 (м, 6Н), 6,86 (ду 2Н, T=9 Гц), 6963 (c, 1Н), 59 15 (c, 2Н), 4,33 (c, 2Н), 2,53 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,15 (тр, т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,32 (тр.квартер, 2Н, 3=7.97 Гц), 0,8/ (т, ЛНу -(=/ ) ц) . 35

Молекулярная масса для С4ьИзв(, 1М О. вычислено hb3, 27659 найдено 663,2762.

У. 2-н-Бутил-5-гидр оксиметил-1(((27-1, 2, 3-триазол-4-ил) бифенил-4ил) метил)-4-хлоримидазол.

Смешивают 2-н-бутил-5-гидроксиметил-1-((7 -(M-(три<зенилметил) триазол4-ил) био енин-о-ил)метил-а-,. хиоримида зол (408 мг, О, h ммольу 1 экв) у 1 у 4диоксан (5 мл), воду (1 мл) и 4н. НС1 45 в диоксане ((>94b мл, 1,8 ммоль, 3 экв) и перемеииваит при комнатной температуре. Через 2 ч прибавляют воду (200 мп) и воднуи смесь экстрагируит этилацетатом (Зх200 мл). Органические 50 вытяжки сушат t(gS()4 и после удаления в вакууме растворителя получают

260 мг беловатого стеклообразного вещества, вытеснительной хроматографиеи на силикагеле (100/ этилацетат получают 1 /О мг беловатого стеклооб- ., разного вещества

ЯМР (200 МГцу С))С(- ) 9 3 : /982 (Му

1Н) 7 б77б (M, 3H), 717 <л, 2Н, Л=9 Гц), 6,98 (д, 2Н, T=9 Г77) у 6,95 (с, 1Н), 59 23 (с, ?Н), 4,52 (с, 2Н) .-, 2 58 (т, 2Н, Л=7 Гц1, 1 h3 (тр, т, 2Н, J=7.-. 7 Гц), 1, 3 (тр квартет, 2Н, J=7,7 Гц), 0,82 (т, ÇH. Л=7 Гц>, олекулярная масса для С, Н,С(N<()! вычислено 421, 1669, найдено 421, 1670.

Соединения 177А-17/ (полт".аит аналогично примеру 177.

Характеристики соединений даны в табл.17, Пример ы 178 — 179.

А. Зтиловый эфир 3-(4-метилвенил)3-оксо-2(аллил) пропионовой кислоты.

Этиловый эфир 3-(4-метилфенил) -3-оксопропионовой кислоты (синтезирован по методике У ierenda )(.у Sknlnick KI . Y L ..(frВ g. С?iег), 44, 310, 19/9) (63,66 r9

309 ммольу 1 экв) прибавляют к свежеприготовленному метоксиду натрия (7,43 г, 323 ммольу 1,05 экв, FitOH

250 мл), Затем этанол удаляит в ваку.уме, а остаток растворяит в / МА (250 мл) . К полученному раствору грибавляют аллилбромид (29,3 мл, 338 ммольу 1,1 экв) и затем йодистый натрий (4,56 г, 304 ммольу 1 экв) и перемешивают около суток при комнатной температуре. После удаления в вакууме )g((()A добавляют воду (250 мл), и воднуи смесь экстрагируют этилацетатом (Зх200 мл). Органические вытяжки сушат MgSO4 и после удаления в вакууме растворителя получают /4,21 r янтарного масла.

ЯМР (200 мгц, СВС13), У: 7,81 (д, 2Н, -T=1 (l Гц), 7,3 (ду 2Н9 T 7 Гц} 9

5,96-5, 72 (м, 1Н), 5, 21-5, 00 (м, 2Н), 4,41 (т, 1Н, J=7 Гц), 4, 16 (квартет, 2Н, .1=7 Гц), 2,78 (т, 2Н, Л=7 Гц), 2,42 (с, ÇH), 1, 18 (т, ÇH, Л=7 Гц) .

Вычисленоу %: С 73 у (5р Н /уЗ/ (6 (в 3

Найдено, /: С 73,1; Н 7938.

В. 3-Карбоэтокси-4-(4-метилфенил)4-(оксо)бутаноль.

Смешивают этиловый эфир 3-(4-метилфенил)-3-оксо-2-(аллил)-пропионовой кислоты (74,21 г, 301 ммольу

1 экв), четырехокись осмия (100 мг, кат.), метапериодат натрия (14 1,8 г, 663 ммольу 2,2 экв1, эфир (500 мл) и воду (1 л) и перемешиваит при комнатной температуре. Через 24 ч добав-ляют 110 мг Os0 9 еще через 24 ч снова добавляют 200 мг Os04 вместе с метаперйодатом натрия (190 r9 888 ммолейу

1694()62

3 экв), Через 4 дня слои разделяют, эфирный спой промывают водным бисульфитом натрия (1х5(!(! мп) и затем рассолом (1х3()(! мл} . После высу(яивания эфирного слоя (М88(),() и удаления рас гворителя в вакууме получают

64,99 г темно-коричневого масла, которое после вытеснительной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 4:1) дает 37,5 г масла янтарного цвета.

ЯМР (2Г)(! мГц, С»)С13!, g: 9, 79 (c, 1Н), 7.,93 (д, .2Н, Л= ) Гц), 7,27 (д, 2Н, Л=9 Г)() 4,8 (т, 1Н, =7 Гц), 4,13 (квартет, 2(lg Л=7 Гц), 3,37-3, 08 (АВ мультиплет, 2I» 294() (с, ЗН), 1,14 (т, 3Н. .Л= 7 Гц), Вычислено, /: С h 7, 73, Н 6, 5(), С(4Н(6()(Найдено, /: С 67,53, Н 6,54, С. 3-Карбоэтокги-2-(4-метилфенил)фуран.

Смеиивают этиловый A-карбоэтокси4-(4-метилфенил)-4-(окг.о)бутаналь (1() r), трифторуксусный ангидрид (5О мл) H трифторуксусную кислоту (две капли), переме)л(вают при (! С (лед) „)t (()"o ocòавляют нагре. ваться до комнатной температурь . Через 3 ч добавляют трифторуксусный ангидрид (5(! мл) и трифторуксусную кислоту (2 капли) при комнатпсй тем- пературе. На следующий день гастворитель удаляют в вакууме, остаток распределяют между 1н, . Na()H (2()() мл) и этилацетатом (2(!() мл!. Глои разделяют, органический слой промь:вают

1 н, 1(а()Н (2х2()()мп}, су)))ат (МВН()д) и после удаления растворителя в вакууме получают 9,95 г коричневогс масла, которое после вытес интел ьной хроматографии (гексан. этилацетат)

99:1) дает 2,57 г беловатого вещества, т.пл. 79-8(),5 С, ЯМР (2()() мГц, С .)С1-.) >, о : 7,88 (д ?H, »-9 Гц), 7,4? (д, 1Н, 2 Гц), 7, 26 (д, 2П, Л==9 Гц), 6,83 (д, IН, Л=2 Гц) .. 4,,34 (квартет, 2Н, Л=

7 Гц), 2,4 (с, 2Н) „1,34 (т, 3Н, Л=7 Гц) .

Вьгчислено, / С 73,()3; !((,, ). », М»(()3

Найдено, /: С 73,. 52 „H h,, 3() .

1), 2-н-Бутил-5-гидр окгиметил- (4-(3-карбокгифуран-2-ил) бепзил jхлоримида зол (изомер .! и 2-и-бутилГ

4-гидроксиметил-1-(— (,3-карбокс ифуран-2-ил)бензилЛ)-5-хлоримидазол ,,изомер В), 3-Карбоэ-окси-2-(4-метилфенил) фуран бромируют, вводят в реакцию алкилирования и омыляют с использовани ем методик, приведенных в примере

85 H Г и 1 ..

Изомер Л более быстро вымывающийся изомер, перекригталлиэован из ацетонитрила, т.пл. 158,5-16() (:.

ЯМР (2(!() Мгц,, Æñ()- »6!, Р: 12,8 ()д(рокий м, 1 »), 7,92 (д, 2Н, .1= — I Гц), 7,82 (д, 1Н, .(— 2 I ц), 7,1 (д, 2Н,,(=9 Гц), Ь, 84 (д, I II .I=2 Гц), 53 (с, 2Н),, 53 (M, 1H}, 4,34 (с, 2H), 2,47 (т, 2:», Л=! 7ц), 1,47 (тр, т, 2Н, Л=7, Гц!, 1, 24 (тр. квартет, 2Н, Л=7, 7 Гц), (), 74 (т, 3Н, Л=7 Гц) .

2g Вычислено, /: Г h1 78; Н 5 44

N 9,12 °

21 2 ((2() 21 2,(!

Найдено, Х: С 61, hh, Н 5, 39, N 9,(!9.

25 Ызоыер В перекристаллизован из смеси нитрометан-ацетонитрил, т.пл. I 18,5- (2(),5 "С.

ЯМР (2()(! мГц, дМС()-» 6,) „ : 12 89 (иирокии м, 1Н), /,92 (д, 2Í, 1—

3() =9 Гц), 7,82 (д, 1Н, .I=2 Гц) 7, 13 (д, 2Н, Л=49 rz (), 6,83 (д,, .1=2 Г!, 5.23 (с, 2н), 4,93 (м, (н!, 4,29 (д, 2Н, Л=7 Гц), 2,57 (ть 2Н, Л=

:7Гц),1,53(тру ту2Ну: 7у!Г)()р

1, 27 (тр, квартет, 2Н, )=7, 7 Гц), с), 77 (т, ЗН, Л=7 Гц), Молекулярная масса для С Н (;)1 („ 23 вычислено 388, 119(), найдено 388, 11 71.

I р и и e p 18().

А. 2-Бути.,(-1-((,2 -карбометоксибифенил-4-ил) метил -5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримидазол.

К 7,5 мл 1.6 М раствора н-бутиллития в гексане, разбавленного 5(мл

ТГФ, прибавляют при (! С по каплям

1,5 мл трет-бутанола. К полученному раствору прибавляют 4,52 г 2-бутил5-гидроксиметил-1 вЂ, (2 -карбометокси50 бпфенил-4-ил) метил -4-хлоримидазола и затем 1,5 мл 2-метоксизтоксиметоксиметилхлорида, Полученный раствор перемен(ивают 16 ч при 25 С, затем разО, бавляют диэтиловым эфиром, промывают водой и рас.солом, гуюат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концент° рир уют. В результате колоноч ной хроматографии получают 3, 5 г 2-бутил-1— 2(2 -карбометоксибиф .нил-!-ил,)метилJ

1694062 66

5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4хлоримидазола °

ЯМР (20(< мГц, (,lr(.r.), g. :/183 р (д, 1H),. 7,52 (т, 1H) р р40 (т 1H) „

7 28 (мр ЗН), 7 00 (д, 1Hs, 5,19 (с, 2Н), 4 68 (с, 2Н), 4,48 (ср 2Н1, 3,67 (м, 2H), 3,64 (с, ЗН), 3,54 (мр

2Н), 3,37 {с, ЗН) р 2,58 (т, 2Н), 1,67 (квинтет, 2 <) р 1,34 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН), В, 2-Вутил-1- ((2 карбоксибифенил4-ил)метился-5-(2-метоксиэтоксиметок-. симетил)-4-хлоримидазол.

Раствор 3, 15 г 2-бутил-1- t(2— карбометоксибифенил-4-ил) метил) -5-(2метоксиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримидазола и 2,77 г метанэтиолата натрия в 125 мл )PA>A перемешивают

4 ч при 125 С. После охлаждения раст- 20 о, воритель удаляют в вакууме,. а остаток растворяют в воде. Полученный водный раствор промывают диэтиловым

I эфиром, добавлением 10Х-ной солякой кислоты устанавливают рН 3, после чего экстрагирувт хлористым метиленом. Сбъединенные органические вь<тяжки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией 30 сырого продукта из хлорбyтанa пoлучают 2,45 г 2-бутил-1- (2 -карбоксибифенил-4-ил)метил -5-<,2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4-xJioðèìèäàçnëà, ma (200 мг„, <)СЕ,) В: 7 95 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), !р46 (,т, 1Н), 7,38 (м, ÇH), 7,05 (д, 2Н)р 5,22 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,48 (с, 2E<), 3 58 (м, 4Н), 3 40 (м, ЗН), 2,54 (т, 2Н), 1,60 (квинтет, 2Н)< 1,32 (секс- щ тет, 2Н), 0,84 (т, ÇH), С. 2-Бутил-1- Р;2 -метоксиаминокар-! б о нилб иф енил-4-ил) и етил1-5- (2-м е то ксиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримидазол.

К раствору 1 мл ЦКо1А в 4 мл хлоро- 45 форма прибавляют при -20 (, по каплям раствор 0,24 мл оксалилхлорида в 5 мл хлороформа, После 20 мин перемешивао, ния полученного раствора при -20 С к нему прибавляют 0,38 мл N-метилмор- 50 фолина и затем 1,31 г 2-бутил-1<(2" -карбоксибифенил-4-ил)метил)-5(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримидазола. Еще через 2(мин к перео мешиваемой при -20 С смеси прибавля55 ют 0,55 мп И-метилморфолина и 1,35 мл метоксиламина. Температуру реакциокной смеси медленно повьп«авт до 25 С, перемешивают 4 ч при той же температуре, после чего 40 ч кипятят После охлаждения смесь разбавляют этилацетатом, полученный раствор промывают

10/-нь<м раствором соляной кислоты, водой„. 10М-ным раствором бикарбоната натрия и рассолом, су«<ат над безводным сульфатом натрия, фильтр "1т и концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией (метанол-хлороформ) получают 0,21 г 2-бутил-1-((2 -метоксиаминокарбонилбифенил-4-ил)метил(5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4хлоримидазола.

ЯМР (200 мГц, (;i)0!g), Ь: 7р85 (с, <Н)р 7р63 1Др IH)р i1,53-!рЗЗ (м, 5H) 7„05 (д, 2Н), 5,2 (с, 2H)

4,67 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,63 (м, 5H), 3,55 (м, 2Н), 3,36 (с, ÇH), 2 56 (т, 2Н), 1 67 (м, 2Н), 1 3? (м, 2Н), Ор87 (т, ЗН) °

i) . 2-Бутил-5-гидроксиметил-1Г"—

° ° 1 (2 -метоксиаминокарбонилбифенил-4ил) метил1-4-хлоримидазол.

Раствор 0,2 г 2-бутил-1-<<, ? -и т1 оксиаминокарбонилбифенил-4-ил)метил <5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4хлоримидазола в 60 мл водной тетрафторборной кислоты (1,5 М в ацетонит-риле) перемешивают 20 ч при 25 С. о, Затем реакпионкув смесь переносят в разбавленный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагирунт диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные вытяжки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Колоночкой хроматографией (метанол-хлороформ) получают 0,11 r предлагаемого соединения, ЯЕР (200 мГц, С1)(Л ), о: 11, 31 (широкий ср 1Н) р / р48 (м, 1Н), 7,417,33 (м, 5H) р 7р09 (д, 2Н), 5,27 (широкий с, ÇH), 4,32 (д, 2Н), 3,44 (с, ÇH), 2,49 (т, 2Н) р 1,48 квинтет, 2Н), 1, 25 (секстет, 2Н), 0,80 (т, 3H) .

Пример 181 ° Соединение формулы

ЖНОСН

2 Н

1694062 синтезируют аналогично описанным примерам.

Я{"(Р (200 мГц, )ТЖ>-4 ) р 3: 11,29 (юирокий с, 1H), 7,48 {, мр 1Н), 7,33 (м, 10H) р 7 {19 (д«2H), 5 27 (д, 2Н), 4«67 (с, 2И), 4 31 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,46 (квинтет, 2H) «1,21 (секстет, 2Н), {1«76 (т, 3Н) .

Пример 182. Соединение формулы

CONHQH у( синтезируют аналогично описанным примерам.

ЯМР« {{ . 10,81 (иирокий с, 1Н1, 9,02 (пирокий с, 1Н)« 7,55-/«35 (м, 6Н), 7, 11 (д, 2H), 5, 28 (г ирокий с, 25

ЗН) «4« 34 (д«2Н) р 2«5{1 (т«2Н, 1

1,49 (квинтет, 2Н), 1, 25 (сек< тет, 2") «О«78 (т, ЗН) .

Пример 183.

А, 1-(((2 -Аминобифенил- -ил)метил(-3{)

2-бутил-5-лидроксиметил-4-хлоримидазол, Соединение синтезируют в количестве 2,05 r согласно методике примера

141 А из 3 3 г 2=бутил-5-гидрокси« «

35 метил-1- ((2 -нитр о б иф енил-4-ил) метил 4-хлоримидазола, 1,6 г поропкообразного железа, 3,2 л уксусной кислоты и 160 мл метанола.

ЯМР (200 мГц, 01)(;1 g)« 3 . 7«45 (д, 2Н), 7 23 7 {18 (и« 4H)« 6«

6,77 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,55 (широкий с, 2Н), ?,62 (т, 2Н), 1,69 (квинтет, 2Н), 1,37 (секстет, ?H), 0«88 (т« 3Н) ° 45

В. 1- ((2 -Аминобифенил-4-ил1 метил 2 бутил-5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримидазnsI.

Соединение синтезируют в количе T ве {1«84 г согласно мр.тодике примера

180, A из 2,03 г 1" ((2 -аминобифенил4-ил)метил)-2-бутил-5-гидроксиметил4-хлорииидазола, 3,75 мл 1,6 1 «-бутиллития в гексане, 0,15 мл третбутанола« 0,75 мл 2-метокгиэтокги55 метилхлорида и 25 мл .l, Я({Р (2(10 м(ц, ((10! p I, F: 7,42 (д, 2Н), 7,19-7,01 (и,:4ll), h,8b (м 2H), 5,? (c., 2Н) . 4, b .I (мэ 2H,, 4«49 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н)« 3,54 (м, 2H), 3 3 7 (c, 3H), 2 59 (т« 21{)«

1,67 (квинтет« 2Н), 1,34 (секстет, 2H), 0,87 (т, ЗН).

С. 2-Бутил-5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-1 †(2 -трифторацетамидобифенил-4-ил,(метил(-4-хлоримидазол, К раствору {1«84 г 1-({,2«-аминобифенил-4-ил)метил -2-{ утил-5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримидазола, 0,23 г 4-диметиламинопиридина, 1,28 мл триэтиламина и 10 мп ТГ<{э прибавляют при 25 С по каплям 1,3 мп

-а трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при

25 С« Выливают В Воду,. подкисляют

1{11-ной соляной кислотой до рН 4 и экстрагируют диэтиловъм эфиром.

Объединенные эфирные вытяжки промъг" вают Водой и рассолом, сунат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией получают

0,96 г заглавного соединения.

ЯМР (20{1 мГц, С1)С1. >), Й: 8, 22 (д, 1Н), 7, 79 (иирокии с, 1Н), 7,44 (м, 1H) 7, 36-7, 29 (м«4H) 7, 1 2 (д, 2Н), 5 23 (с, 2Н) «4«68 (с, 2Н), 4 49 (с, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3«54 (м, 2Н), 3,37 (с, 3H), 2,56 (т, 1Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, 3Н1, D. 2-Бутил-5-гидроксиметил-1((2 -трифторацетамидобифенил-4-ил),метил) -4-хлоримидазол.

Соединение синтезируют по примеру 180, D из (>«96 г 1-f(2 -трифторацетамидобифенил-4-ил)метил -7-бутил5-(2-метоксиэтоксиметоксим тил)-4хлоримидазола в количестве 0,35 г.

5{Np (?{10 мГц, С1Н;1 3) э II: 8 р 24 (д, 1Н), 7 «89 (нирокий с, H) 7 «4b (м, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,15 (д, 2Н), 5 3 (с, 2H) 4«55 (д, 2H) 2 6 (т, 2H) 1,67 (широкий т, 1Н> 1,7 (квинтет, 2H), 1,36 (секстет« 2Н), 0,88 (тр 3H) с

Пр имер 184.

А, 2-(4-. {L TêëIIIåíoêñè) 6 енз ойная кислота, К раствору 5,95 г и-крезола и

7,83 г 2-хлорбензойной кислоты в

50 мл 1(I{

1694062 состоянии выливают в смесь воды со льдом. Полученную суспензии отфильтровывают, фильтрат подкисляют водной соляной кислотой до рН 3. Выпавиий осадок выделяют фильтрованием. Собранный на фильтре сырой продукт растворяют в водном растворе гидроокиси натрия. Полученный раствор подкисляит соляной кислотой до рН 6, фильтруют и снова подкисляют до рН 3.

Фильтрованием получают 5,67 r 2-(4метилфенокси)бензойной кислоты, которую используют Hp. следующей стадии без дополнительной очистки, fS

ЯМР (200 мГц, CI>C> g), 3 : 8,15 (дв,д, 1Н) р 7 42 (двр д, 1Н) 7 23

7,12 (м, ЗН), Ь,97 (д, 2Н!, 6,80 (д, 1Н), 2,37 (с, 3H) .

В. Метиловый эфир 2-(4-метилфенок- 20 си) бензойной кислоты.

Раствор 37, 7 г 2-(4-метилфенокси) бензойной кислоты и 12 мл концентрированной серной кислоты в 500 мл метанола кипятят 14 ч. После охлаждения 25 реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток переносят в смесь хлористого метилена и воды. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия 3(1 и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт разгоняют в глубоком вакууме (120-135 /0,025 торр) и получают 35,08 r метилового эфира

2-(4-метилфенокси)бензойной кислоты, т.пл. 31-34 C.

ЯМР (200 мГц, С1>01 ), б: /,87 двууд (H) 7 39 {труд 1Н) 7 1 1 (M

ЗН) у Ьу88 (Mр ЗН) р Зр8 1 (cу 38),,(ц

2,30 (с, ЗН), С. Метиловый эфир 2-(4-бромметилфенокси)бензойной кислоты.

Раствор 35,08 г метилового эфира

2-(4-метилфенокси)бензойной кислоты, 25,7 г N-бромсукцинимида, 0,57 г азобисизобутиронитрила и 1200 мл четыреххлористого углерода кипятят 3 ч.

После охлаждения до комнатной температуры полученную суспе>1зии фильтруют и затем концентрируют в вакууме с получением 4,51 г сырого метилового эфира 2-(4-бромметилфенокси)бензойнои кислоты, который используют в последующей реакции без дополнительной

55 очистки.

ЯМР (200 мГц, C1>(;1 >, 3: /,92 (дв.д, 1Ч), 7,45 (тр.д, 1Н), 7,16 (My 3Н}, Ь,90 (и, ЗН),. 4, Ч9 (c 2Н), 3Ä83 (с, ÇH) .

U. 2-Бутил-5=гидроксиметил-1--((4-(2-карбометоксифенокси)бензил)-4хлоримидазол.

К суспензии 7,51 r метоксида натрия в 100 мл Д!ФЛ прибавляют при

25 С раствор 26,5 г 2-бутил-4-(5)хлор-5(4)-гидроксиметилимидазола в

100 мл 1 ФА. Полученнуи смесь переме.шивают 0, 25 ч при 25 С. После чего к ней по каплям прибавляют раствор

45,1 г метилового эфира 2-(4-бромметилфенокси)бензойной кислоты в

100 мл Д1ФЛ, Затем реакционнуи смесь перемешивают 4 ч при 40 С. После о охлаждения до 25 С растворитель уда-о ляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, Колоночной хроматографией на силикагеле (вьм;— вание 10-251 этилацетата в бензол ..) получают 7,8 г предлагаемого соединения.

ЯМР (200 м1 цр С1>(, 1 ), : 7 у 9 2

{q, 1Н), 7,48 (r, 1Н), /, 21 (T, 1Н)

6,93 (м, 5H), 5,21 (с, 2Н), 4,48

{c, 2Н), 3,79 (с, ÇH), 2,56 (т, 2Н), 1 „65 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ÇH).

Е 2-Бутил-5-гидроксиметил-1(4-{2-карбоксифенокси)бензил)-4хлоримидазол.

Раствор 7,7 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1-(4-(2-карбометоксифенокси)бензил -4-хлоримидазола в 250 мл этанола и 125 мл 10/-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят

5 ч, После охлаждения реакционную смесь отфильтровываит, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде, полученный раствор подкисляит соляной кислотой до рН 3,5, выпавший осадок отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из ацетона получают 6,52 r предлагаемого соединения, т.пл. 1/8-180 С.

ЯМР (200 мГц, ДМ(:(>), !> : /, /9 (д, 1Н), 7,53 (т, 1H), /,23 (т, 1Н), 7,0/ (д, 2Н) у 6,94 (д, 1Н), hó,87 (ду

2Н), 5,М8 (с, 2Н), 4,32 (с,„. 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,46 (квинтет, 2Н), 1,23 (секстет, 2Н), 0,78 (т, 3H).

Пример ы 185-191. Соединения синтезируют по описанной выше методике.

7 7

71

16() 1062 (1рел3(ягемые сoe!IHI!()н(я данг! в табл. 18, II р и м е р 1ч2, Л. 1-(4-Бензилоксибензи!1)-2-бутил5

5-гидр ок симетил-4-x...l(II кинда з ол .

К суспензии 1,43 г метоксгг)11 натрия в 20 мл IPl+A прибавляют при

25 С раствор 5 г 2-бутил-5(4) †гидроксиметил-4(5)-хлоримидазоля в 15 ил

Д((((9Л. Нолученнун смес(, перемешивают

0,25 ч при 25 С, пос.ге чего к ней по каплям прибавляют раствор 4-бензилоксибензилхлорида в 15 мп / I(IJA.

Реакционнун с)месь;(ер еие!!гивант при

40 С, растворитель. удя„!янт в вакууме, О остаток раc Tâoðÿii!ò в этилацетате, полученный раствор llpo!.II IEIanT водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом HBTIÇHEI oT(i!H) lг Г(3 Р Бывают и ко и 2О центрируют, Колоноч)(ой хроматографией на силикагеле (вьг!11 !ванне 1(1-2 JÕ этилацетата в бензо 1() по:(учант

3, 27 г 1 "(4-б ензилоксиб ензил)l-2бутил- 5-гидроксиметил-4 xJIopHI!Hjtазс.— 25 ла, т,пл-, 115-116 С.

ЯМР (200 и1 1(, С1)(;1(), 3 7,3 :3 (м, 5Н) 9 6994 (c, 4(1) 9 5, 15 (с, 2Н), 5 04 (c 9 2Н), 4 947 (13!ироний с, 2H), Р956 (т, 2Н), 2,07 (широкий с, 1H)

1,63 (квинтет, 2Н), 1,32 (секстет, 2н), 0,87 (Т9 3н) .

3 . 2-Бутил- 1 — (4-гидр о к с и б е -3 HJt )—

5-гидр оксиметил-4-хлорииидя з о;1.

Ct1ecE 0 5 г 1-(4-бензилокс .ибен35 з ил ) -2-б утил-5-"гидр о к с и метил-4-х.го римидазола, 0,5 г 10/ пяплядия на угле и 40 мл ТГ((р !(ереиск!плант h ч при комнатной темпер.(туре под давлеНиеи водородом (1 ят.-1), Смесь в атмосфере азо;а (Ьильтрунт через Ilc!IHT, получе(гный ггродукт конце)(трир унт в вакууме и сырой продукт р3кстр(!гиряе†ют горячим хлороформом. Ilocjte ox!1;1)бдения смесь ко)п(ентрирунт в 13якууие и после промьпзания по:!учен(п го с с татк-аа гексяном получают 0, 16 1 2 — бутил(4-гидроксибензил)-5-гидроксииетил-4хлоримидазола, Н((Р (7o0 мрц, (1(((> — 1д,1 б " 50 (c, 1H), 6,81 (Л К,, и), >,21 (T, 1Н), 591 (с9 2Н) 9 .1 3((!(;:kl) 9 (т, 2Н), 1,44 (квинтет р 2Н } 9 1 9 23 (секстет, 2Н), 0, 7(j (т, 3H) (,, 7-Нутил-5-! H!Ipoк(ииетил — 1 — !((! ! (2-цианобензилокс. и) бе1 зи.1 — 4-. (оримидя зол, К раствору 1 Г 2-бути - f — (4-ги;(р-. ок сибензил) -5-1 идр Рк с1! ие Tи:1-4-х !р3(и !в

j1;1 3OJ1,3 В 1 5 ."l I (г(!(вЛ 1!)3 И(ч113. 11(нт IIDH

25 0 0, 185 г метилятя натрия и 1!ср;!ученнун смесь перемеi!IHIIà!JT 0, 25:. IlpH

25< С затем прибавляют раствор 0 8 г ()(-бром-о-то:Iyo!IHTpI 13 5 мл 1 !(3!Л и смесь перемешивают 1h ч при 2-> С.

Растворитель удаляют в вякууме, остаток рас творянт в этисгяцетяте, полученный раствор промывают водой и рассo!I()M9 сушат над безводньги сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 10-25 этиляцетятя в бензоле) п(лучянт (), 7h г предsl1:IE àемого соединения, )IllP (200 мГц, С))С1>, 1, б: 7, 737 59 (м, 3Н) 9 7 ч (и, 1H>, h 96 (c, 4Н) 9 5923 (c9 2H) 9 5914 (c9 2H), 4 50 (д, 2Н), 2,57 (т, 2H), 1,hh (квинтет9

2Н), 1,33 !секстет, 2H), 0 87 (т, 3Н) .

I) . 1-(- -(2-1(ияг(обензис!окси) (бензиД2-бутил-5-цианометил-4-хлоримида зол .

К раствору 0, 76 r 1 — (4-(2-цианобензилокси)бензил)-2-бутил-5-гидроксиметил-4-хлоримидазола в 20 ил хло.о, роформа прибавлянт при 25, »о каплям

0,95 мрl хлористого тионила и смесь

-О перемешивают 2 ч при 75 С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 2» мл толуола, толуoJI удаляют в вакууме, Нолученный остаток растворяют в 10 мл димети31сульйоксида, а полученный раствор прибавляют к раствору 0,71 г цианидя натрия в 10 ил диметилсульфоксида. Нолученную смесь переме!!)ивант 1 ч при 25 С и затем переносят в воду. Образовавшуюся зг(;1ьсин экстрагирунт эти31яцетатом, об 9 единенные органические выг ягкки >!р омывают водой H pic c oJIoM 9 сушат над безводным сульфатом натрия „фильтруют и концентрируют„Колоночной хроматографией ня силикягеле (вымывание (), 251:3тиляцетатя в бензоле) получают 0,67 г 1-(4-(,2-циянобензилокси) бензил)-2-бутил-5-цианометил-4-хлоримидя з ола „

Я(1Р (200 мГц, (;I)(;1) ) 3э 7 7с (м. ЗН), 7,47 i,м, 1Н), 7,(н) (с9

3Н) р 5, 25 (с., 2Н), 5, 14 с, с, 2H), 3, 46 (< 2Н) 9 2, 66 (г, "Н) 9 1, 7 1 (к13иг(тет 9 7H), 1, 40 (c ек< тет, 2Н), 092 (т, 3Н) .

E . 1-(4-(2-Кярбоксиб(н.илокс и)— оензHJIJ-2-бутил-4-хлоримидя 3Р:1- >уксусная кислота, 73

1694062

30

Раствор 0,Ь5 r 1-(4-(2-цианобензилокси) 6 ензил)-2-бутил-5-цианометил4-хлоримидазола в 20 мп этиленгликоля и 10 мл 10%-ного водного раствора

5 гидроокиси натрия кипятят 14 ч. После охлаждения реакционнув смесь фильтруют, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде, полученный раствор подкислявт соляной кислотой до рН 3,5. Выпавший осадок отделявт фильтрованием и после перекристаллизации из водного этанола получают

0,21 г 1-(4-(2-карбоксибензилокси)бензил (-2-бутил-4-хлоримидазол-5уксуснув кислоту, т.пл. 17(I-172 С.

-. о

ЯМР (200 мГц, 1(1(С0-4 ),ц: 12,9 (широкий с, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 7,61 (д, 1H), 7,6 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 6,99 (с, 4Н), 5,45 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 1,48 (квинтет, 2Н), 1,24 (секстет, 2Н), 0,82 (*, ЗН), Пример 193.

А. 1-(4-Гидроксибензил)-2-бутил- 25

5-гидроксиметилимидазол.

Смесь 1 г 10/ палладия на угле и

1 г 1-(4-бензилоксибензил)-?-бутил5-гидроксиметил-л-хлоримидазола в

20 мл метанола перемешивают 5 мин при 25ОС. Затем в раствор пропускавт газообразный водород и сме"ь перемешивают 2 ч при 25 С под давлением водорода (1 атм). Смесь отфильтровывают и после концентрирования от35 фильтрованного раствора в вакууме получают 0,75 г 1-(4-гидроксибензил)2-бутил-5-гидроксиметилимидазола, SIMP (200 мГц, 7МСО-Л6), Р: 9,75 (широкий с, IH), 7,55 (c„ 1Н), Ь,91 40 (A By, 4Н), 5,8 (широкий с, 1Н), 5 3" (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), ?,89 (т, 2Н, 1,44, квинтет, 2Н), 1,21 (секстет, 2Н), 0,8 (т, ЗН).

В. 1-Г4-(2-Карбоксибензилокси)45 бензил(-2-бутил-5-гидроксиметилимидазол.

Соединение синтезирувт на основе

1-(4-гидроксибензил)-2-бутил-5-г роксиметилимидазола с использованием

50 методик алкилирования и гидролиза примера 192, С и Е, т.пл.- 115-116 С.

ЯМР (200 мГц, /МСО- 1 ) о 7, 9 2 (д, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 1,43 (м, 1Н), 6;95 (A B, 4Н) 6,74 (с 1H) 5 4 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 2,48 (т, 2Н) 1,47 (квинтет, 2Н), 1,23 (секстет, 2Н), О, 77 (т, ЗН) .

Пример 194.

А. 1-(4-(2-11ианобекзилокси) бекзил(2-б у гил-5-меток с им е тил-л-хл о р нмидазол.

К раствору 0„29 г 1-Г4-(2-цианобензилокси)бензил)-?-бутил-5-гидроксиметил-4-хлоримидазола в 8 мл диметилсульфоксида прибавлявт пр . 25 С

-О ! -

0.93 трет-бутоксида калия и затем

0,((Ь мл йодистого метила, Реакционную смесь переменивают 2,5 ч при

25 С и затем переносят в воду. Воднув эмульсию экстрагирувт этилацетатом, органические вытяжки объединяют, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 5-25/ этилацетата и бензола) получавт 0,17 г 1-14-(2цианобекзилокси)бекзил)-2-бутил-5метокси-4-хлоримидазола.

Я1 (Р (200 мГц, СШ:13), 3 : 7, 727,57 (мр ÇH), 7,43 (и, 1H), h,94 (с, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,04 (с, "Н), 4,27 (с, 2Н), 3,?6 (с, ÇH), 2,56 (т, 2Н) > 1,65 (квинтет, 2Н), 1,33 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН).

В, 1-(4-(2-Карбоксибензилокси)бекзил)-2-бутил-5-метоксиметил-4хлоримидазол, Соединение синтезируют на основе t-(4-(2-цианобензилокси)бензил -2бутил-5-метоксиметил-4-хлоримидазола

его гидролизом по методике примера

192, E.

ЯМР (200 м1 и, 1И(,() 1,(, . 7,91 (д, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 6,97 (A282., 4Н), 5,41 (с, 2Н), 5,(9 (с, 2Н), 4,27 (c, 2Н), 3,17 (с, ÇH), 2,49 (т, 2Н), 1,44 (квинтет, 2Н), 1, 21 (секстет, 2Н), 0, 79 (т, ЗН) .

Пример ы 195-201. Соединения, приведенные в табл.19, где Х-01СН -, сиктезируют или могут бьггь синтезированы применением вышеописанных методик примеров 192-194 или ранее описанных методик.

Пример 202.

А. 1(етиловый эфир 2-(4-(бромметил)бензоил бекзойной кислоты.

Смешивавт метиловый эфир 2-толуилбензойной кислоты (10 г, 39,3 ммоль, 1 экв), N-бромсукцикамид (7 г, 39,3 ммоль, 1 экв), перекись бензоила (1 г). и 100 мл четыреххлорисI того углерода и кипятят примерно сутки (перекись добавляют последней) .

Затем смесь отфильтровывают и к

1694062 фильтряту добавляют 250 мл водного раствора бисульг))ита натрия (100 г/л), Слои разделяют, органический слой сушат (Mg SO?)) и кон?тентрируют, ((е-" рекристаллизяцией коричневого остатка из смеси эфира с гексаном получают 6,47 г продукта с т.пл, 88р291,5 C.

ЯМР (2()0 мГц, CI)1;1 ), () : 8„07 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,82.-7, 07 (мр 7Н) р

4,5 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН) .

Вычислено, %: С 57, 68 р Н 3 р 93.", Br 23,98

С(6НэО зВт

Найдено, %.- С 57, 84 „H 4, (14, Br Z3,98, Молекулярная масса для С,-H(()>Hr: вычислено 332,0(148р найдено 332,0033

К. 2-Нутил-1-(4--(2-кярбометоксибензоил)бензил -5-гидроксиметил-4хлоримидазол.

К раствору 2-бутил-5-(гидроксиметил)-4. †.лоримидязоля (11,.12 гр

54 ммоль, 1 экв) в 2(И) мп метанола прибавляют по каплям свежеприготон- ленный раствор метоксида натрия (1,36 и i(a, 59 ммог?ьр 1,1 экн в

5() мл Ие()Н), После перемешивяния

0;5 ч метанол удаляют н вакууме и

rIoJI eHHoe стеклообразное ве?1(ество растворяют в 20() мл 7 Я>Л. К полученному Раствору прибавляют. Раствор ме тилоного эйиря 2--$4-(бромметил)бензоил)бензойной кислоты (18 гр 59 ммо??ь, 1,1 экн) в ДМФЛ и все перемешивают примерно сутки при комнатной теМпературе в ят?яосйере N, Зятем раствоРитель удаляют н вакууме, остаток растворяют н 500 мл этил".??eòàòÿ и

500 мл воды, слои разделяют и водний слой двяждь? экстрягируют этиляцетя-том ??орциями по 500 мл, Органическую фазу сушат и концентрируют. Сь?рой продукт подвергают вь?тесните??ьной хроматограйии на силикагеле (гексян:

:этилацетат 60:40) с разделением образовавшихся региоизомерон. Более быстро вымынаемый изомер пол- ?яют в количестне 14р-72 r н ниде стеклообразного неп?ествя.

Я(Р (200 м(ц CI)(.1 ) Р. 8 (13 (д, 1Н) „-1=7 Гц), /рбl (и, 4Н) р 7 рЗЬ (д, 1Н, J=7 Г() р 7,(15 (?-(р 2Нр,(=

=7 Гц), 5 28 (с,, H), 4 ?i3 (c,. 2Н) „

3 р 63 (с, ЗН), 2,, 53 (т, 2Н, (= 7 I">.т,, 1,6 (тр.т ° 2Н,,I=7,7 Гц), 1,3(1 (тр, квартет, 2Н„.I=7,7 Гп) р 0,87 (;, 3((, J=7 Гц), МолеK ëÿðíàÿ масса т(ля

QPã6Ñ1I (((() 8: вычислено 58Ь, 12Ь4, наидено 586, 1 285, С. 2-Бутил-1-(4-(2-кярбоксибензоил)бензил)-5-гидроксиметил-4-хлоримидязол.

Смешивают 2-бутил-1-(4-(2-кярбометоксибензоил)бензил )-5-(гидроксиметил)-4-хлоримидазол (500 мг, 1,13 ммольр 1 экв), п 5 H. KnH в метаноле (2,27 мл, 1,14 ммольр 1 экв) и 0,5 мл воды и перемешивают. Через б ч добавляют воду (50 мл) и прибавлением концентрированной НС1 снижают

РН цо 3-5. Водную смесь экстрягируют этилацетатом (Зх50 мл}р органическую вытяжку сушат (Мр804) и после концентрирования ??олучяют 2(1(1 мГ продукта с т.нл. 90-95 С.

ЯМР (2(И) мгц, СНС)3),У: 8,05 (p 1 Н, .(=7 I ??) 7 р 48-7, 75 (м, 4H)

7,37 (,др 1Нр .1=7 1 ?i) 7,00 (др 2Н р

- =7 Гц}, 5р 2 (с, 2Н), йр4 (с, 2Н), 25 2,4 (т, 2Н, .1=7 Гц), 1,5 (тр.т, 2Н, - =7 Г?т} р 1 р 25 (тр. квартет, 2Н, J=

=7 Гц}, О, 79 (тр ЗН, 3= 7 Гц) .

Вычислено р %: (. 62,81 р Н 5р 93 °

Н (1."г 04 ((Hg()H)

ЙяГщено, /: С ЬЯр95; H 599.

В масс-спектре присутствует пик

М-Н ().

Молекулярная масса для (Н .С1((р(),(H 0: вычислено 408,1235, найдено 408, 1228, 35

Пример 203. 2-н-Бутил-1-f4(2-кярбоксибензоил)бензил)-4-гидроксиметил-5-хлоримидязол.

Но методике примера 202 на основе о 2-:н-бутил-1- 4-(2-кярбометоксибензоил)бе??зил -4-гидроксиметил-5-хлор??мидазоля получают 2-н-бутил-1-(4(2-карбоксибензоил)бензил(-4-гидроксиметил-5-хлоримидазол, т.пл. 214216 С, ЯМР (2nn м(ц, pC() г1 +(,1)(. ?.

807 (д„1Н, 1=7, 7 Гп1, 7, 32 (д, 1Н, J=7 I"ц), 7, 10 (д, 2Н, .(=7 I ц), 5, 19 (с, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 2,Ь1 (тр 2Н, .Х-7 Гц), 1,ЬЗ (ip.т, 2Н, .(-,7 Гц), 1,33 (тр.квартет, 2Н, J= 7,7 Гц), 0,87 (т, ЗН,- .(=7 Гц) .

Титровя??ие продукта 1 н, ЫяОН показывает присутствие в точности

5с одной кислотной группы, Вычислено, %: С 64,71, Н 5,43, Е бр56 °

СдН С1 Оч, ?7

1694062

Найдено, %: С 64,75, Н 5 3

N 6,65.

Пример 204.

А. 2-Бутил-1-Г4-(2-карбометоксн5 бензоил) бензил -4-хлор-5-(хлорметил)имидазол, хлоргидратная соль.

В 50 мл хлороформа растворяют

2-бутил-1-(4-(2-карбометоксибензоил)бензил)-5-гидроксиметил-4-хлоримидазол.(5 г, 11,3 ммоля, 1 экв) и к полученному раствору при переменивании и комнатнбй температуре прибавляют по каплям хлористый тионил (4,t3 мл, 5,66 ммольр 5 экв). ЧеРез 4 ч Раство- 15 ритель и избыток хлористого тионила удаляют в роторном испарителе. К остатку добавляют толуол (100 мл) и растворитель вновь удаляют в роторном испарителе, снова добавляют толуол и после вторичного испарения толуола из раствора выкристаллизовывается в количестве 2,91 г белое твердое вещество с т.пл. 139-143,5ОС.

ЯМР (200 МГцр С1)С1 . р g 8 0?е 25 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,80 (др 2Н, 10 Гц), 7,68 (т, 1Нр,Х=? Гц) р 7,58 (Ty 1Н р J=? Гц), 7, 35 (д, 1Н, :=7 Гц), 7, 13 (д, 2Н, .1=10 Гц), 5,43 (с,. 23), 4,42 (с, 2Н), 3,67 (с, 3H), 2р96 (мр 2Н) р 1р75 (мр 2Н) р 1р39 (мр

2Н), 0,88 (т, 2Н, J=7 Гц) . масса А<< (241 gq(1 вычислено 458, 1162, найдено:458, 1160.

В. 2-Бутил-1-j4-(2-карбометоксибензоил)бензил -5-((1,2р4-триазол-135 ил) метил)-4-хлоримидазол.Смешивают хлоргидрат 2 бутил-14-(2-кербометоксибенеоил)-бенеил)4-хлор-5-хлорметилимидазола (1 r, 2,06 ммольр 1 экв), триазолид калия (0,26 г, 2,39 ммольр 1,1 экв) и )Pi@A (500 мп) и около суток нагревают в атмосфере азота при 90 C. Растворитель удаляют в вакууме, остаток пере- 45 носят в воду (200 мп) и этилацетат (200 мп). Слой разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2х . х200 мл). Органические вытяжки сушат (NgS0p) концентрируют и после хроматографирования остатка на силикаге

50 ле (100% этилацетата) получают 780 мг белого стеклообразного вещества.

ЯИР (200 мГц, (:l)t:13 }, It: 8,(?5 (ср

1Н), 8,05 (д, 1Н, .1=7 Гц) р 7,83 (с, 1Н), 7,74 (д, 2Н, 1=1() Гц), 7,ЬЬ (т, 1Н., J=7 Гц), 7 58 (т, 1Н, .Т=

=7 Гц), 7,33 . (т, 1Н, J=7 Гц), 6,98 (д, 2Н, J 7 Гц) „5 37 (с, 2H}, 5 15 (с, 2Н), 3,69 (с, 3H}, 2,56 (т, 2Н, J=7 Гц) р 1 р 73 (мр 2Н) 1 р 36 (Tp KBBp тет, 2Н, J=7,7 Гц}, 0,87 (т, ЗН, .?=7 Гц}.

1т)олекулярная масca для (1/6(11 0Z. вычислено 491, 1 722, найдено 491, 1816.

Промежуточные соединения синтезируют по вышеприведенной методике с использованием соответствующих нукле-: офилов, исходных имидазолов и растворителей.

Предлагаемые соединения приведены в табл. 20.

С. 2-Бутил-1-(4-(2-карбоксибензоил)бензил)-5-$(1, 2,4-триазол)-1-ил (метил-4-хпоримидазол.

Смешивают 2-бутил-1-р4-(2-карбометоксибензоил)бензил -5-((1р2р4-триазол-i-ил)метил) -4-хлоримидазол (780 мг, 1,59 ммольр 1 экв), 0,5 н.

КОН в МеОН (6,34 мл, 3, 17 ммольр

2 экв) и метанол (2(? мл) и перемешивают при 20 С в атмосфере азота. Чее рез 2,5 ч прибавляют дополнительно

1 экв 0,5 í. K()H в МеОН. Через 7 ч раствор подкисляют 1 н. НС1 до рН 4, после чего добавляют этилацетат и воду (по 200 мп каждого) . Образовавшиеся слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом {2х200 мл), органическую фазу сушат NgS()q. и после концентрирования получают 640 мг белого стеклообразного твердого вещества, т.нл. 180-188 С.

ЯМР (200 мГц, С1)С1 ),(): ?р94 (д, 1Н, . =7 Гц), 7, 74 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Нр J=7 Гц), 7р 707.50 (м, ЗЙ), 6,67 (д, 2Н, J=7 Гц), 5,34 (c, 2Н) „5,14 (с, 2Н), 2,64 (т, 3Н, Х = 7 Гц), 1,74, (тр. тр 2Нр 7р7 Iц), 1,36 (тр.квартетр

2Н р 1=?р 7 Гц) р Ор89 (Tô ЗН р J=? Гц) е

Вычислено, Х: С 61,53, Н 5,70;

N 12,37.

G Pg<(1N 0g К«Ас

Найдено, %: С 61,72; Н 5,19;

N 12,27.

Пример ы 205-21?7. Соединения синтезируют по примеру 203, С на основе соответствующих исходных имидазолов.

Предлагаемые соединения приведены в табл.21.

Пример 208, А. 2-Бутил-1-(4-(2-карбометоксибензоил) бензил -5-((1Н-тетразол-5ил)метил -4-хлоримидазол.

1694062 R0

Соединение синтезируют по примеру 26 из 2-бутил-1-Р."(2-кярбометоксибензоил) бензил)-4-хлор-5-(цианометил)ииидазола„.

ЯМР (200 мГц, 1(ХС0--г1„.)ь с: 8,0 (д, 1Н, g =7 Гц), 7,78 (т, 1Н, =7 Гц), 7,70 (ть 1Нь f=-7 Гц), 7ь50 (д, 2Н, .Т=8 F.«), 7,46 (д, 7 Гц), 7,05 (д, 2Н, .Т=8 Гц), >ь35 10 (с, 2Н), 4,2 (с, 2Н), 3,57 (с, ЗН),.

252 (т, 2Н, 7=7 Гц), 1,52 (трт, 2Н, .Т=7,7 Гц) ь 1,27 (тр.квартет, 2Н, J=7, 7 Гц? ь 0ь У (ть ЗН,,Т=/ Гц) .

Вы(ислено ь /: (; 6(1 91; Н 5, 1 1, 17ь05

С Н26С1МБ() 3

25„

Няиденоь % (. ЬПь84, Н 5ь 12«

N 16,71.

Молекулярная масса для (Н, СlNg(7». вычислено 492, 168Ь, найдено 492, 1614.

В. 2-Нугил-1-(4--(2"-карбоксибен «оил} бензил (-5- ((1Н-тетразол-5-ил)метил -4-хлорииидазол„

Соединение синтезируют *«a основе 25

2-бутил-1-14-(2-карбоиетоксибензоил)-. бензил)-5-((1Н-тетразол-5-ил)- «етил14-хлор «мидаэоля по «ример 2 2.. C, т.пл. 228-229,5 Г.

Яу,р (2(1 т, )70(- 6), ik: 7, Ь8 30 (д, 1Н ь -Т=7 Гц), 7, 73 (т, 1Н, .(= (д, 2Нь,Х=Я Гц), 7,38 (д, 1Н, .1=7 Гц}, 7 05 (д„2H, J=8 Гц) ь 5 32 (сь 2Н), 4ь16 (сь 2Н), 2,5(1 (ть 2Н, .Т=7 Гц) ь

1,50 (тт, 2Н, J= 7ь7 Гц), 1,24 (тр. квартет. 2Н, .Т=7,7 Гц) ., (1ь80 (т, ЗНь

J=7 Гц) .

Вычислено, Х: С Ь(", 19, -l 4,84;., N 17ь55.

«10

СЕ4 С 6 Й"

Найдено„ /: С .59ь 73„ Н 4ь61„

Ы 17,82, Пример 209.

Л. 5-Аминометил-2-и--бутил-1- 4(2-карбометоксибенз оил) б ензил )-4хлоримидазол.

Смея«вавт 5-язидометил-2-н-бутил1-(4-(2-карбометоксибензоил)бензил)4-хлоримидазол (4,24 гь 9ь1 ммсль, экв), хлорид хрома (1; ) .6ь75 гь

54,7 ммольь b экв), ацетон !4(1 мл), воду (13 мл) и перемеливавт f""хлорид хрома (II) прибавляют послепним ),.

После прекращения выделения азота реакционнув смесь разбавляют насыщен-. ным водным раствором бикарбоната на,— рия (25(1 ил} и экстрагируют этиляце"татом (Зх25(1 мл). 0ргавические вытяж". ки сушат (М88(7 ) и концентрируют с получением твердого продукта, который после промывания эйиром дает 2,92 г белого вещества (хромовая соль продукта), т,пл. 178,5-181

ЯТ(Р (200 мгц, С11СТ /, iff(.(7-Л ), h :

8 85 (широкий с, 1Н}, 8ь(15 (д, 1Н, Т=7 Гц) ь 7,57-7,25 (м, 4H) 7,36 (д, 1Н, .(=7 Гп),- 7,06 ((ш«рокий д, ?H, .Т=7 Гц), 5, 67 (г«ирс кий с, 2H), 3,85 (широкий с, 2Н), 3,67 (с. ЗН), 2,6 (, 2Н, =7 (},1,68 (, 2H? 1,37 (тр. квар гет, 2Н, J=-7, 7 Гц) (1 89 (т, ЗН, J=7 Гц) .

Молекулярная масса для С,1Н я(:1.f »(7»: нычислено 439, 1663, найдено 439, 1ЬЬЗ.

Вычислено, %: С 61,87;П,5,62, N 9,02, ((,, (-7- 30») 1 26

Найдено, /: (; 61,46, Н 5,59;

Ы 8,54.

В. 2-Бутил-1-(4-(2-карбоиетоксибензоил)бензил)-5-(иетоксикарбониламиноиетил)-4-хлоримидяэол, В смеси 1 í. Na0FF (1, 14 ип, "! „.14 миольь 1 экв) и воды (1(1 мл . рас гворяют 5-.аминометил-2-бутил-1» 4-(2-"карбометоксиб ензоил) бензил)-4хлоримидазол (хромоная соль) (500 иг ь

l 14 ммоль„1 экв) . Для облегчения сольнатации может быть добавлен .Л

Полученный раствор охлаждают до (1 С и к неиу при этой температуре пятью различными порцияии медленно прикапывают иетилхлорформиат (0,176 мл, 2,28 ммольь 2 экв) н ТГй (5 мл) с промежуточным прибавлечием между каждыми порцияии пяти порций 1 н. Na(1H (B общей cJIORl«OcTH 1, 14 мл, 1 14 ммольь

1 экв). После окончания прикапывянчя смесь перемеиивавт 4 ч при комнатной температуре зятем добавляют воду (100 мл) и полученную смесь подкисляют 1н. НС1

100% этиляцетата до 10(1/ изопропанола получают 280 мг продукта в виде масла, ЯМР (2(1() мГц, С17(:I } ь : 8 1( (дь 1Н, Т=7 Гц), 7,75 (дь

=7 Гц), 7, 75-7,56 (и, 2H) 7,39 (д, 1Н, .7 ° Гц), 7ь(12 (д, . 1, .Т-7 п1, 5„.32 (с, 2H) ь 4ь8З,мь 1и) ь 4ь28 (д, 2Н, Т=7 Гц), З,7 (с, ЗН), З„57

1694062

40 (câ3Í)у2у58 {ту 2НуT=7 Iц}у 1у72 (тр.т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,37 (тр.квартет, 2Н, J=7,7 Гц), <)у92 (т, 3H, J=

=7 Гц) . o

Следующие промежуточные соедине ния синтезируют или могут быть синтезированы по методике, приведенной в примере 209, В на основе соответст вующих промежуточных 5-(аминоалкил)имидазолов и хлорформиатов или сульфонилхлоридов, Предлагаемые соединения приведены в табл.22.

С. 2-Бутил-1-14-(2-карбоксибензоил)бензил -5-(метоксикарбониламинометил)-4-хлоримидазол.

По методике примера 202, С (с кипячением или без кипячения) на основе 2-бутил-1-14-(2-карбометокси- бензоил)бензил)-5-(метоксикарбониламинометил)-4-хлоримидазола синтезируют 2-бутил-1-14-(2-карбоксибензоил)-25 бензил:1-4-хлор-5-(метоксикарбониламинометил)имидазол, т.пл.=сублимации.

ЯМР (200 мГц, PPlCI)-4<), 3 : 13, 17 (IIIHpoKHH м, 1Н), 7,97 (p, 1Н, .Т— 7 Гц), 7,?1 (т, 1Н, Т вЂ” 7 Гц), 7,ЬЗ (т, 1Н), Т=7 Гц), 7,56 (д, "Н„

=10 Гц), 7,5 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н, J 7 Гц), 7 03 (д, 2Н, .Т=10 Гц), 5 31 (с, 2Н), 4,0Ь (д, 2Н, Т=7 Гц), 2,4Ь (т, 2Н, J=7 Гц), 1у40 (тр,т, 2Н, J 7у 7 Гц) „ 1„ 22 (тр.квартет, 2H, J= — 7,7 Гц, 0,78 {т, 3Н, .Х вЂ” 7 Гц).

Вычислено, %: С 62 05 Н 5,42;

N 8у68у

QQ I-Ns ) S

Найдено, %: C Ü1,97, Н 5,58, М 8 у40е

Молекулярная масса для G+plN <) . вычислено 483,1561, найдено 483у1560.

Пример ы 210-216.

Соединения синтезируют или могут быть синтезированы по методике, при веденной в примере 209, с использованием соответствующих исходных сое.динений.

Предлагаемые соединения приведены в табл.23.

II р и м е р 217.

А. 2-Бутил-1- 4-(2-карбометоксибензоил)бензил)-5- (трифторметилсульфонамидо)метил -4-хлоримидазол, К пиридиновому раствору (20 мл) хромовой соли 5-аминометил-2 бутил1-(4-(2-карбометоксибензоил)бензил(."4-хлоримидязола (Оу5 r,, 1,1 ммольу

1 экв) медленно прибавляют при 0 С трифлиновый ангидрид (I),,21 мл,1,25 ммольу 1 экв) и оставляют нагре-" ваться до комнатной температуры, че-" рез f,5 ч прибавляют при 0 С 1,5 экв трифлинового ангидрида. После выдерживания еще 4 ч при комнатной температуре добавляют воду (?()О Iai) и полученную смесь доводят до рН Ч5, Водную смесь экстрагируют этилацетатом

{Зх100 мл)у органические вытяжки су шат NgSOq, и после концентрирования получают 15 ) мг желтого мясляу кото рое непосредственно применяют на последующей стадии гидролиза.

ЯМР (200 MI ц, СТ)С)-g), 3 : Яу33 (широкий с, 1Н) у 7у9Ь (д, 1Ну Т=7 Гц) у

7у64 (д, 2Н, J=10 Гц), 7,56 (т, 1Н, .Т=7 Гц), 7у48 (т, 1Н, I=7 Гц) у 7у28 (ду 1Ну T=7 l ц) у 6у92 (ду 2Н, .Т=

=f0 Гц), 5,21 (с, 2Н), 4у14 (с, 2Н), 3ó 1 7 (с, ЗН) у 2у48 (т,2Ну .Т=7 ГЦ) у

1у55(труту2НуъТ)у7Гц)у 1 уl 4 му

2Й) у О, 79 (т, ЗН, (=7 Гц) .

В. 2-Бутил-1-Р4-(2-карбоксибензо-ил)бензил -5- {трифторметилсульфонамидо)метил)-4-хлоримидазол.

Смешивают 2-бутил-1-1 4-(2-карбометоксибензоил)бензил -5-((трифторметилсульфонамидо)метил -4-хлоримид азол (150 мг, 0,2Ь ммольу 1 экв), 1 н. Na()H (Оу55 мл, 0,55 ммольу

2,1 экв), метанол (20 мл), воду (0,5 мл} и перемешивают 5 ч при ком-. натной температуре в а гмосфере азота.

После удаления в вакууме растворится добавляют воду (50 мл) и полученную смесь подкислявт 1 í. НС1 до рН 4.

Выпавший коричневый осадок собиравт фильтрованием и после высуиивания получают 89 мг продукта.

ЯМР (200 мГц, ДИСО-Л у 3": )у98 (д, 2Н, Т=7 Гц), 7,70 (т, 1Н, =7 Гц), 7,68 (т., 1Н, Т=7 Гц), 7,63 (д, 2Н, Т=10 Гц), 7,37 (д, fH, =7 Гц), 7, 10 (д, 2Н, T=10 Гц), 5, 34 (c, 2Н), 4, 20 (c, 2Н), 2, 5I) (ту 2Н, J=7 Гц), 1,49 (тр,т, 2Н, T=7,7 Гц), 1, 27 (тр. квартет, 2Н, J=7, 7 Гц), 0,80 (т, 3Н, .Т=7 Гц), Молекулярная масса для „ Сц4Н С1Ь з М О Б: вычислено 556 у 0999, найдено 557,0988.

1

Пример 218.

А. 2-Бутил-1- 4-(2-карбометокси-бензоил)бензил (-5-1(4-карбометокси"1694062

83

1, 2, 3-триа зол-1 --и3!) Метиэ!) -" К3!Орими=: даз Ол и 2-бутил-1"-14 ", ) карбометОкс 1бензоил) бензин i 5-.1(5-карбометокси-

"!

1, 2, 3-триаэ ол-1-и3!) )-!ети3!)1-- .- хлорими-" дазол.

Сме!(!Ива)лт 5- азидометил-2- бутил-1- -.

4-(2-карбометоксибензоил)бенэил -4хлоримидазол (0,5 г, 1,07 и!!Оль, 1 экв), метилпропионат (0,95 мл„.

1 О, 7 ммоль, 1 () экн), топуол (2l0 I!JE) и кипятят 3 ч н атмосфере азота. Пос-: ле концентрирования p=-акционной смеси остаток подверга! т вытеснительной хроматографии на с!».!!икагеле,гeKcpH:

:зтилацетат 75."25) с Разделением двух Образовавиих!"я региоизомеров.

Получа лт 10 мг бы!и!»РО ным1-)ва!лцегося изомера в ниде стеклообразного веце —ства и 330 мг и:(ленно нымына!лщегося изомера B виде кри,.таллическо! о веще-= ства» Медленно вь!Мыва лкийся из Оме)л может бить дополнитепьно очищен Hip»3-. мынанием этилацетатом, в ре=3ультате чего получа!лт 190 мт белого кристал- 25 лическОГО Вещестга» БистрО ны !!)ва!лIE(HAcsr изомер: .)(КР (2()0 МГ!1, с))с) . ), 8»06 (и 1Н г 8 Гц), 7,96 (с, 1 1) .

7 73 7 54 (и, 4К)., 7 37 (д,, Н, T=

=8 Гц), 6, 86 (д,- 2К, ) =8 Гц), 5 „76 (с, 2H), 5.4 11 (,с, ";1), 3 9,с., H,, 3,68 (с, ЗН),. 2„56 (т 2Н» 1==7 1 ц), 1,67 (тр,т,, 2Н, J:=/., 7 I I),.;, 35,тр,, квартет,, 2Н, 7=7 7 Гц) . 0,86 (т„211 .)=7 Гц).

Молекулярная масса для (.,,К „, (1 0)., Я вычиcJIeHo 5)49, 778, „ай!(HI; 5" !), 1860., МедлeHHo вымыла!л! Н!йcя изомep НМе ет т. пл, 163 „ -- 1 67 (,"(, Я»»Р (2(10 мГц

CI)(. 1g) g: 8 06 (д,. H, 1=-8 Гц), .!0

Я» 00 (c, 1Н)» 7, !2 (д, 28.,1=8 I i(), (ccrc 2Н) 5,23 (: „2Н,.„3,95 („ Н), 3,69 (с, ЗН) . 2.. 53 (т 2Н. J== 1 !!)»

7,.7 (т т, 2Н, J=7, IÃIò,, :, ", „38 (тр,, квартет, 2Н, .J- 7, 7 Г!1),, (I,,->9 (т, ЗН °

J- =/ 1 !1), ) 033екулярна масс-" . !г = 1:Ä;i- - >-(--- -:вычислено 549. 1 /78,;!а1!»дено 549 1 /63. )

Следуют(ие п ло »!Ыкч A»n!»Ie со —..;1и.".е "

НИЯ СИН»» РЗИ!3»ЧЛ I ИПИ !" OI 1 6И ! i Н тезированы по !етодик». ЛI)инед е11нс и в примере 218,- А с испо:, :-.=.on::-i)!èe;:..

cooYBcетствулРчх !3с;",Ail iii i р!3!:уктоd (табл. 24) „

B. 2-Бутил-1-" (4-- (..--кар бок!ли б еп"- о-ил)бензил)-"5 1(4" ка б -И-.1 7 тр и а з Ол"" -ил» и е Гид, - 4 - э!:10 р ими! и а =- О л ..I и 2-бутил-1- 14-(2-карбоксибензоитДбензил-5- (5-карбокси-1,2,3-триазол1-ил)метил 1 -4-хлоримидазол, Сме!н!ва)лт медленно вььмыва)лцийся изомер примера 218, А (19() мг, 0,35 ммоль, 4 экв) 0,5 í. K()H в метаноле (2,76 мл, 1,39 ммоль, 4 экв) воду (5 мл) и кипятят около суток в атмосфере азота ° Затем добавля!лт водv (50 мл), подкисля)лт до РН 5, полученную водну)л смесь экстрагиру)лт этилацетатом (3х5() мл), органические вытяжки высуы!ва)лт М880 и концентриру!лт с получением остатка, который послeпро:мывания эфиром дает 160 мг твердого нецества, ЯМР (2()() м)-ц. !1МС0-,-1, + ру- Q ), 3

8,20 (д„1Н» .1=8 Гц), 7,8h-7,h3 (м, 4Н), 7,5/ (д» 1Н,,I» 8 Гц}, / 43 (с, 1H} „7.,()4 („2H, T= I (l 1 ц), h,84 .с, 2К)» 6»63 (с, 2Н), 2,62 (т, 2К, .(= .=/ Гц), 1,65 (тр,т, 2H, T=/. / 111), 1, .3() (т, квартет, 28, .(= /, 7 Гц), (),81 (!» 3H» T=7 Гц)»

Молекулярная MBcc»3, (ля ((С (СО», . ничислено -,7 /, 156 /, найдено

4/7 7593

Бистро вымыв а )лщий с я из омер IEpuu eра 218, А гидр олизован аналогичным образом за тем ИСКЛ)лчением, что п стадии обработки выпадает твердый г!Родукт с т гл. 149-152, 5 (, .

HIE;P I 2()() МГц,,(;(;(; —,1 ) ,с, .1Н), 8,()2 (q, )H, .(-/ I и>, /, !4

i z 11-,! — / Гц, 7, О6 I.ò, 1Н) 1= ! ц),,, 50 (д, 2H,,I= / ) ц), 7,37 (»» 1Н» J / Гц)» 6» (д» 2К»

=7 Гц), ",83 (с, 2Н> 542 <с 2))}, ,. 52 (T» 2H» .1=7 Гц), 1» 55 (ò» 2Н» .1=7 Гц)» . 28 (тр. квартет, 2Н, (=

=7,7 Гц), (1, /8 (т, ЗН, )=/ Гц), ) - О3!е! у- !яр ная масса для (6КЯ О С)-С() : вычислено 4 /7, 15h /, наидено

4/7,, i 479, П р и и е р и 219-222, Соединения синтезирук»т или мо "ут быть синтезчрованы по гримеру 218, Н.

Предлагаемые соединения даны в табл.25.

Гример 223.

A. 2-Бутил-5-гидроксиметил-1-(4;op!!!»»! 3 ензил-4хл Ори»!Ида 3 Ол»

К рве вору 5 0 и 2-бутил-5-гидрОкси!!етил-1-(4-циаиобеызил )-4-хлоримидазола н 35() мл бензола прибавля)лт при 2540 по каплям 22,8 мл раствора диизобутиллитчйгидрида ((,)5 М в толуоле), после чего, с!»!есь нагрева)лт

1694062

40 до 45 С и перемешивают 16 ч. После охлаждения реакционную смесь переносят в охлаждаемую льдом 20/-ную водную серную кислоту, 11олученный pR(TBop оставляют нагреваться до 25 С и за.а тем перемешивают 2 ч. Затем раствор охлаждают до 0 С, нейтрализуют водо-, ной гидроокисью натрия и экстрагируют этилацетатом. Обьединекные органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0-20% этилацетата и бекзоле) получают 3,b г продукта.

ЯМР (200 мгц, (;))С., >,8: 9,96 (c, 1Н), 7,41 (А М, 4",), 5, 26 (с, 2Н) 4 62 (c, 2h), 2,54 (т, 2Н) у 1,b4 (квинтет, 2Н), 1,.32 (секстет, 2Н), 0,86 (т, ЗН).

В. 2-Бутил-5-гидроксиметил-1(2 -циако-транс-стильбек-4-ил)метил1

4-хлорикида зол, К раствору 0,98 г 0 -бром-о-толуол- 25 нитрила в 25 мл ДЖА прибавляют при

25 С 1 4 г трифенилфасфина, после

-о, чего смесь перемешивают 3 ч при

80 (;, зятем обрабатывают 1,53 r

1-(4-формилбензил1-2-бутил-5-гидроксиметил-4-хлоримидазала и немедленно

0,54 г метоксида натрия. Смесь разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Органические вытяжки объединяют, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0-2(1/ этилацетата в бекзоле) получают 0,45 г продукта.

ЯКР (200 мГц, С1Я.) 3) б " .8,01 (д, 1Н), 1,85 (д, 10!, /, 73 (т, 1Н), 7.,47 (ту 1Н), 7э44 (А К я 2Н,)

=163 Гц), 738 (А )(, 4Н. 5 -28 (с, 2Н), 5, 24 (т, (H,), 4, 34 (.д, 2И) 45

2 49 (т, 2Н), 1,47 < квинтет, 281, 1,24 (секстет, 2Н), 0, 79 i, т, ЗН) .

С. 2-Нутил-1- (2 -карбокси-трансстильбен-4-ил)метил -5-гидроксиметил4-хлоримидазол.

Раствор 0,4 r 1- ((2 -циaна-трансстильбен-4-ил)метил -2-бутил-5-гидроксиметил-4-хлоримидазола в 20 мл этиленгликоля в 12 мл 10/-нага водного раствора гицраакиси натрия кипятят 5,5 ч. После охлаждения реакцион55 ную. смесь отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде, полученную водную смесь подкисляют соляной кислотак до рН 3, 5 и образовавшуюся эмульсию экстрагируют хлороформом. ()бъединен-: ные органические вытяжки промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, ""ушат над безводным сульфа=. том натрия и концентрируют. Каганачнай хроматографией на силикагеле (вымывание 5/ метанола в хлороформе) получают 0,12 r продукта, ЯМР (200 мГц, С))С).>), 3: Яр088,00 (м 2Н)ю lь71 (д 1H)

7,47 (м, 3Н), 7,34 (т, 1Н), 7901—

6 92 (м, 3H), 5, 21 (c 2H) 4, 5 (c

2Н), 2,6 (т, 2Н), 1,62 (квинтет9 2H) „

1,31 (секстет, 2Н),(1,03 (т, 3H) .

Пр имер 224 °

А, Зтиловый эфир Х-(4-бензилокси-: бензил)глицина, К суспензии хлоргидрата этилового эфира глицина (11 г) в 10(1 мл ) М>А .о, прибавляют при 25 С триэтиламин (22 мл) и к образовавшейся молокообразнай суспензии в течение 0,5 ч пр бавляют по каплям 9,08 г 4-бензилок-. сибензилхлорида в 50 мл (P3bA, после чего смесь перемешивают 16 ч при

25 С, Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и фильтрованием удаляют образовавшийся хлоргидрат триэтиламина. (ильтрат концентрируют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатам натрия, фильтруют и концентрируют. Разгонкой в глубоком вакууме получают 5 9 г этилового эфира

N-(4-бензилоксибензил)глицина, т.кип.

160-180 (;/0,015 торр.

ЯМР (200 мГц, CDC1 ) (): 7, 437, 27 (M, 5H), 7,(16 (А В2 4Н), 5,01 (с, 2Н), 4, 14 (квартет, 2Н), 3, 71 (с, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 2,01 (широкий ср 1Н), 1,24 (т, ЗН) ь

В. Этиловый эфир N-(4-бензилоксибензил)-N-формилглицика.

Раствор 5,83 r .этилового эфира

И-(4-бензилоксибензил)-глицина, 0,86 мп муравьиной кислоты и 20 мл ксилола кипятят 2 ч с насадкой ДинаСтарка для удаления образующейся в ходе реакции воды. После охлаждения реакционную смесь промывают 20/-нои водной муравьиной кислотой, водой, насыценным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолам, сушат кад безводным сульфатом натрия, фильтру -. ют и после концентрирования получаю(16с}«062

6,23 r сырого этилон:::-о эсзиря N-(:;.— бензилоксибензи.г(, (— ()-())ор((2з(глHr(HIia .. которыи Hci(OJ(üçуит R ):ОСJI(едуигliaH реакции без допо(.нительс(о(Й очистки.

С. 1 — (4 — Ыензилоксибензип) ".5-"I:an6o" метокси-2(3Н)-имидазо;г-.этион, К СУС.ПЕНЗИИ 1 1 r (Етоксицс((Я"! ПИЯ в 35 мл (Гс) прибавляит при (} С од((ой порцией раствор этилового эфира

), 1

Ы-(4-бензилокгибензип) -K-с(!Ор2(ь(пг:!И(си.-на (6, 23 г) H метилформиата (",46 ir() в 15 мл ТГФ и полу (еннуи смесь пере-. ! ( мешиваит 1 ч при 10 !, и зяте(,! Тб

IIpH 25 С, !(оспе этого растворитcJ!»

-Q удаляюг н вакууме, ог гаток ряcòëopa:.iiò в метаноле, к полученному раствору добавляют 3, 57 мп концентрировянno сОляной кислоты и смес ь пер еме(яивяит

О, 5 ч при 40 С, ))обян lap I pa c I »oрp

7п

2,8 г ТИОциянята калия в 6 мг(вод!.( и полученнуи смес2-. Перемен(ива)ят (3 при 40 (;. Н за(сл! (е(-:-.е добавляют

40 мл воды H смес ь o(. "aâëÿ(!ò о (лях:-даться до 2з С. >HJ(I . ровянием выпав --, 5 шего осадка полу яют 3, 6 ). 1"- (2-бензилоксибе(зил)-5-кярбом-.токси-2(ЗЕ!)-Имидазолтис l;a „ к

Я))Р (20(); Гц., (,,)(.,) (широкиA с, 1Н)... (), r C )!;" . >м (м, 3Н); 7()3 (АB -(Н),, - r)6 (г, 2Н), 4, 56 (с „."Н ., 3 „81 (с., 3)!, D: 1 (4 Нензи;(oксибеli:3!2л) З кяпбо этОкс и-2-I(p oс(илтиоимидя 3 о!(К 60 мл этяноля прибяв)(якт при

25 С порциями 0 3 .-1», я(:.. (ег кого натрия„ После того,, кяк вес.): пя-pий прореагировал, добавляют З,з»

1-(4-бензилоксибензи:r) †5 -к(рбометок " си-2-(ЗН)-имидазолтионя и сразу же

Z, 24 мл 1-йодпро:танa,. . осле чего с(„ смесь перемешивают 3 (при 24

Затем растворит !ь удя2ляю» в вякуу(ме, остаток pac I âopJIèò в xJ:opncтом мети.-лене, полученный раствор про((ываит

ВОДСИ И Расс(2!20М р С У(. ЯТ ((ЯД о ЕЗБОДН(C i сульфатом натрия, фипьтруит =,п,;осле концентрирования получяит . ;.,-(6 г c;J— рого 1-(4-бензило2ссибензип)" 3. Kap60-:. этОкси-2-пропилт":.О((ми 1-я зс)л» кото-:...(ii применяют На слес(v riJ(«- .li г т я1(;и(б ез (О ". полнительной Очи ткп, Я((Р (200 м)-(2, (;)};., (, ), ., / 7 (1Н), 7, 5-7„32 ;и, 581, 7,03 ...,)1,: „

4Н), 5, 49 (", 2)-I) -, 5, (3 (.-, 4,48 (квартет, 2Н },, 3 Ä 2!) (т, 21) :, 1,02 (т, 3Н), ),32 (ш. 1)(), С!седую(((ие промежуточные соединения синтезированы по опиганной методике.

Пред.2агаемые соединения даны ь табл 26.

Е. 1-(4-Бензи 2оксибензил)-5 ãHäðоксиметил-2-пропилтиоимида зол .

Раствор 2„05 г 1-(4-бензилоксибензил)-"2-пропилтио-5-кярбоэтоксиимидаQ зо,: а в 1() мл ТГс(г(рибавляит при 0 С к. 1 2(раствору литийапиминийгидрида в ТГФ с такой скоростьи„ чтобы темпе. О„ р; гура не превы(с)я;(я 5 С. посг)е чего полученный раствор перемешивают 1 ч ппи 0 С, Затем к геакционной смеси

2), пос.;.едовятельно прибавляют по каплям

О. 4 Mrl водb(, О, 4 мл 1 37,-Ho! G Bo cHO o гидрида натрия и (,, 2 мл воды. Полу HH) и су спензии с(тс()ипь рОвывяит с при;(енение:(диэтилового эфира после концентрир".няния получают 1,з5 г продукта, Я)(Р (200 МГи. С))С.(g) ., О 2 7,41—

7, 2 -) (м., 5((),. 7 „0 --6,8!-, (м, зН,, з, .22,ñ 2-:) . 5,-01 (c 9 2Н) 4,4з,ñ

2) .. !); r т.„::,!), 2.,3/ (широкии (Н) . 1. (зб (гекстет, 2Н), О. о 7 (т.

3)() „

Сл дую(1.,(е промежуточнь:е соединения могут быть синтезиронаны по описгннои методике (,табл,27).

l2, 1-{4-Гидроксибензил)-5-гидроксиметил-2-пропилтиоимис,язол.

Раствор 1,4 г 1-(--бензилоксибена"л) 5-гидро"cèìåòHë-2-пропилтиоимидазола в 15 мл трифторуксусной кислоты кипятят 0.,25 !. Погле охлаждения реякционнуи смегь переносят в ноду, сод lp)Kali » (i) избыток бикЯрбОНЯтЯ нЯтрия и образовавкгуися эмульсии экстрагируют этилапетатом. Органические вытяжки промывают pacñoëo(, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание (}-5X метанола в хлороформе) получают 0,28 г продукта.

S(y,TÐ (200 2(1 ц,, „ (,(4<), а . ), 4 1 (су 1Н), 6Ä88 (cð 1Н) у Ьр /9 (А Н

4Н), 5,, )4 (т, ТН),. 5,07 (с,. 2Н), 4,33 (г-, ZH),„2 89 (т, 2Н) ., 1, 54 (секстет„.

2П) „0,88 (т„ЗН, Сс(едуи(((ие промежуто .ные соединения синтезируют по Описанной методике (табл,.38), 9О

89

1694062

С . 5-Гицроксиметил-2-пропилтио-1(4-(2-цианобензилокси)бензил -имщазол, Соединение синтезируют по методике примера 192, С из 1-(4-гидроксибен-5 зил)-2-пропилтио-5-гидроксиметилимидазола.

ЯМР (2(Н) м1 Ц, С1)С).3) р (): 7рbb (м, ЗН), 7,43 (м., 1H}, 7р03 (с, 1Н):, 6,99 (AgPz, 4Н), 5,23 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,47 (с, 2К), 3,04 (т, 2Н), 1,69 (секстет, 2Н), 0,98 (тр ЗН).

2-Керкаптоижлдазолы синтезируют по вышеприведенной методике (табл,29},1>

Н. 5-Гидроксиметил-1-(4-(2-карбоксибензилокси)бензил I-2-пропилтиоимидазол.

Раствор 0,23 г 5-гидроксиметил-2а пропилтио-1-(4-(2-циакобензилокси)бензил)ижщазола в 17 мл этиленгликэля H 7 мл 10/-ной воднои гидроокиси натрия кипятят 14 ч. После охлаждения реакционнув смесь отфильтровывают, 25 остаток после испарения в вакууме растворявт в воде, полученный водный

pacтвор подкислявт соляной кислотой до рН 3 i и в результа-е фильтрования выпавшего осадка и его перекристалли- z зации из водного этанола получают

0,094 г продукта, ЯМР (200 мГц, )((1С0-4 >, a): 13, 12 (широкий с, 1Н), 7р93 (д, 1Н}р 7,58 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), b,99 (А Н р

4Н), 6,98 (с,„ IH}, 5,42 (с, 2Н), 5р25 (pIHpoKHH ср 1Н), 5р17 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 1,54 (секстет, 2Н), (),89 (т, 38).

2-Керкаптоимидазолы (табл.30) синтезируют по вышеприведенной методике.

Пример 227.

А. 2-Бутил-1-(4-нитр о 6 ензил) -4- 45 хлор имид аз ол-5-альд егид .

Смесь 1 " 1-(4-нитробензил,)-2бутил-5-гидроксиметил-4-хлоримицазола и о г антинигоаанного илиа н СН С перемешивавт 16 ч при комнатной температуре. Затем реакциокнув смесь фильтруют через целит и после концентрирования фильтрата получают густое масло, очисткой которого вытеснительной хроматографией на сили55 кагеле (гексан. этилацетат 1, 5: 1) получавт Пр 76 r целевого соединения в виде бесцветноГо вещества, т,пл.

88-89 С.

Я,Р (200 мГц, (Я)С1, } и () ; 9, 74 (c, 1Н), 5, b4 (с, 2Н), 2 "3 .ò, ЗН р

) — 7р-(Гц) . 1,b8 (м, 2Н>, ) р3.+ (M, 2Н) р () 89 (тр ЗН, I=-7р3 Гц) .

В. Этиловый эфир 3-(2--б, тил--1(4-нитр об ен зил) -4-хлор имида з ол-5-ил1= пропановой кислоты, Е- и /-изомеры.

Смесь 1, 2 r 1-(4-нитробензил)-2бутил-4-хлоримлда зол-5-альд егида и 1,5 r (карбоксиметилен)трифенилфосфорана в 50 мл бензола кипятят

2 ч: Затем реакционнув смесь концентрируют, а остаток очищают вытескительной колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:,t(!Ac 3: 1) °

Основной компонент (1 2 г Е-изомер) вымывается первым и представляет собой густое масло, которое затвердевает в аморфное вещество. ()бразующийся в меньшем количестве компонент (). -изомер, 85 мг} вымывается следующим и представляет собой густое масло.

Е-изомер: ЯЕР (200 мГц, С))(- 1р. р Й:

73 653 (, 2Н, 3=16 Гц), 5р3 (с, 2Н), 2,62 (тр 2Н, Ла 7рЗ Гц) р

1,69 (м, 2Н), 1р 28 (м, 5Н) „0,89 (т, 3Н, .1=7 р 3 Гц} .

/-изомер: Я11Р (200 мГц, (, 1)(, Р ) р

3: . (только ключевые пики) b,45 и

6,02 (д, 2Н, .(=11р8 Гц), 5, (7 (с, 2Н) .

С . 3- (2-Кутил-1- (4-нитр об ензил)4-хлор имида з ол-5-ил пр оп ек-1-ол, Е-иэомер., К охлаждаемому на водяной бане раствору этилового эфира 3- 2-бутил1-(4-китробензил)-4-хлоримидазол-5ил) пропеновой кислоты (Е-изомер) в

20 мп ТГ медленно прибавляют 1,7 мл

1,5 N раствора (в толуоле) диизопропилалвминийгидрида. ()хла; дающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнаткой температуре.

Затем в реакционнув смесь добавляют

3 мл концентрированного раствора

ИК4С1 и смесь перемешивают еще 30 мин, в х зде которых образуется плотный гелеподобный продукт. Реакционнув смесь разбавлявт эфиром и фильтруют через целит, аильтрат концектрирувт и cûðîé продукт очищают вытеснительной колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:Kt()Ac 1: 1). Пелевое соединение получают в виде густой жидкости, Я1 :Р (200 м1 ц, (, l)(1 3

6,15 (м, 2Н), 5р 21 (с, 2Н1, 4о 25

1694062

92 ную смесь пере.!е!«г!в",;JT : .: «;ри комин;= ной темпе«)а !уp 8 т -!.=; —;;-! e ; то г r;.

ПЕРИОДа ГЕРВОНа- ап:: ;.:O РОЗРЯчта !й рВсТНор мутнеет и г ooисхр«д!.. . о брязо-

ВаНИЕ ОСадня, -, 1,"«ЗМ pв;««:. ««ИОН), т«В C; jet «разбавляют 2 мл э!ьира,. о .яд J!«собира-ют фильтрованиеl«и пос! i.. пром(lвяния эфиром получают 115 !г светл㫠— ко!«и :невого H Jli cTB; т « !I!i - 1 5{ -1 5! :: «

ЯЫР (1(1% )))1С()" i / 0) (:1.,) „0 : 9 -... 9« (с, 1Н), 7,71,««Ь«93 (д. Н„ =-я.

6>ЗЬ,M> 2!l),. 5„1 (с-, 2Н), 4-, !8 «д«

2Н Л= -, 9 Г!«),».! (3){ т — / 4 1"-,!

1,68 (м, 2Н) . l,3-". (и- 281., {1, 89 (т, 3Н,,)=7,4 Гц) « р и !"«е р

p„« ..1TèïoÁI;é эт«;и)2 3 1--,- --я!!и 10-"

« б ЕНЗ ИЛ) -2."б ут ИЛ - .- -,. т«0".;.«М!«Дя:„-. пропеновой кислоты,. "."-и «О.ëe«p «

« «

Смесь 0,5 эти «ов.;;-:: эфира бутил-.1-(4 "питт! об ензил--4--хл оп и;:.«-:.-д.-,— зо)15-ип пропепо«jo.-! {! riслоты (." - !.t =«.!. мер, пслучяют Iio при! e«i>y 227, 81, 1 г ««{е)1ез и 2 .«1П ."1ед ««: !toè «f t«c ч«с ««О«- кислоты B 3(1 мл ябсо«JюTного э тано«

«! ) (д, 2Н Л=е{,5 Гц«, 2,3-, i т, l««Л=

=7,4 Гц1, 1 „68 (и, 2Н «, !, 3ч {,и, !1)! „

0,86 (т, 3Н, Л=-7.,4 Гц) «

D . 3- -(((4 - А!!и ! о б !«; з !! ! « -2- {; «ти!«) -41, « хлоримидазол 5--èl) п):".." еп- !"-Оп,.

Е-изомер.

Г, Смесь (1„,2 г 3-l 2-бутил-1-:(4-нит-р Об ЕНЗИЛ) - 4-ХПОр ИМИда З ОП-5- ИП J Пр О«1 Е«11-ола, (),15 ." железа и 1„3 мп ледяной ! «.« уксус.ной кислoTt. в 10 1!и ябсо,lt «TIIOI {; этанола кипятят I ч, Зятем реякцион-ную смесь концентрируют досуха, оста": ток растворяют в 2!1 !J! Одь«jt полу- : ченный раствор !1од (е!тя::якают добявпением К: С() «до рН 8. )(О!!у«!епну., г месь экстрагируют этила!«етя . О! „=«t!IJ!pöåтатные вытяжки. про«!. !в{{!т1 водой, кон-= центрируют и очи:цяют копоно -:ной хро". матогряфией на силинaj = te (эт (пяцетат), Чистый продукт полу «яю«г в вице аморфного ве!«(ест!«я .

ЯМР (2(1(1 мГц, (.!)(;i-;, );.; Ь- 76 и

6, Ь2 (дв., д9 4Н,, =-8, " ) ц) . 6.42б, 22 (и, 2Н1. 2, 57 (тт 2Н„!=-7,,3 Гц,,. 25

1,65 (м,. 28) „1, .3": (jar 28 i, (1,,87 (.т, 2Н, Л=7, 3 Гц), !

«««ь «- «!Г2 l«v т«1i i - I — !" 2:.««... «1- ««««-к« ««бе--, з аМИд О) б ЕНЗ.-IJ! t - fi:- ÕJIOI- «-1 !«-Дя =::. - 5-гнп !." пропен-1-оп, Е-изомег!

К раствору 95;;;1 3-- Г1- {, 4-:, .!«. j;0(=,e,.

3 ил ) — 2.-: (х«1!«! J I-- 4 - и:т о р !«!Нтд я з о:."- -.-- 1«,.«! (-ПрОПЕН-1-О„--«а В 2 1 щ {,:1{ „:; «г б;= В««я«т-:

45 !яг фтял««;о "Q ян)-"ij,)l:äа .«: о т!>- нкипятят 1 ч, Затем реакционную смесь концентрируют досуха, растворяют в

50 кп воды, полученныи раствор добавлением К С() подщела«!Ивяют до рН 8 L 3 и экстрагируют этиляпетятом. Сырой

ilропукт, полученный после концентрирования этиляцетатного экстракта, о«!!{!!(яю-, вытеснительной хроматографией ня си «икагеле (гексян: этипацетат 1: 1) .

ile ««вое соединение по!1 чают в виде г«стого бесцветногo масла ((1,35 г) .

H. Этиловый эфир 3- Г2-бутил-1,(- -(2-KBpooltcèáeHçÿìèäî) бензип)-4х.;«оримидя 3 Ол! -5ил т прОпенОвой кислОты

Е-.!зомер.

Смесь 361 мг янилинопроизводного

,пofl"1«{ение по при tepy 228 A) и

150 мг фталевого ангидрида в мл

xJ!0pottj0pMB пере){е1!кивают 1 ч при ком.!!атной температуре, Затем реакционную смесь концентрируют полученный остаток промывают эфиром и после в1!су!!!ива ия попуча JT 45(1;«и бесцветного ве-!!(естт!я, т, пл. 180-181 С.

G,« и) ;Р (а)С1> 5% )уС{)-.i6), Г: 0 91!

31(„" — ««1 1 ц), 1. { -1, - (м, 5Н), (1« ар е-"I ««28 «(= 7 ñ 3 Г!() -,. 2, 7 1 (, 2Н, Л 8,.- - Гц), 4, 17 (квартет,, 2Н, .!=-/,3 Гц),,=, 3 1,с„2Н), о, b+7,,38 !

jòÓ5ëeT для каждОгор 2Н9,(=16&1 Гц) 9

6 8 (И„НН) „0 2 (C, 1Н1, )э и и р 229.

А, (-"(2 -Карбометоксибифенил-4ил)метил-2-бутил--4 j-хлоримидязол-5карбоксяпьдегид. (, месь 1,„Ь8 г гидроксиметильного

ИСХОДНОГО С 0 ЕДИНЕНИЯ (ПОЛУт(ЯЮТ ПО .".pÿ !еру 85, С) и 3„4 г активированной

" т)0я в 30 !«л СНС1 переме1{!Ивают 4 ч

3 при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют через !

«{епит;-. Iloctic Ic0!!центрирования фильтрата получают густой маслянистьг1 остаток, который очилают вьггеснитель:,«ой хроматографией на силикагеле (гексан:"-типацетат 2:1), Получают

0,5 г целевого яльдегида в виде гусТо."î беси,:--:е ного масла.

НХР (С))01-) . (): 9, 78 (с, 1Н), (с, 2Н), -6" (с, 3H), 2,63 (т, (1., 2«() у (. 89 (г„.:)11, Л= г р 4 ц) « ."-(и .--(2 -Карбометоксибифенил :--ил1метип-2-бутил-4-хлоримидазол-5 --3«.--:б-««те ч-2-0 и, «,-и s омер

Смеct-. 0,5 г 1-(2 -карбометоксибиi;«eнил--4-ил)метил-2-бутип-4-хлоримидазол-5-"карбоксальдегида и (1,(14- г 11694062 тр иф е нилфо сфор а нилид е н-2-пр о па но на в 20 мл бензола кипятят 1Ь ч. Затем реакционнун смесь концентрируют и полученный маслянистый остаток очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1).

Целевое соединение получают в вице густой желтоватой жидкости (,0,46 r).

ЯМР (200 мГц, CI)C1g), 3: 7,9-b 8 (м, 10Н), 5 24 (с, 2Н1, 3рЬЛ (c, ЗН1, 2 69 (тр 2Н, Л / 4 Гц), 2 2Ь (с, 3H)9

1,72 (м, 2Н), 1,38 (M, 2Н), 0,91 (т, ЗН, J=7,4 Гц) .

С. 4-(1-(2 -Карбсметоксибийенил-4f5 ил)-метил-2-бутил-4-хлоримидазол-5ил -3-бутен-2-ол, Е-изомер, Раствор соединения, полученного в части В ((),45 г),в 5 мл метанола охлаждают льдом и к нему порциями прибавляют 0,2 r МаВН4.. После прибавления всего количества NaBН реакционнун смесь перемепивант 10 мин. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывант 3 мл насыщенного 25 раствора ИН С1 и полученную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, Затем смесь экстрагируют этилацетатом и после концентрирования этилацетатного экстракта получают

0,45 r густой жидкости, ЯХР (200 мГцу С1)С.1 ), о: Ь,456,15 (м, 2Н), 5,16 (.с, 2Н), 4 34 (м, 1Н), 3,67 (c, 3Н), Пример 230, А. 1-(4-Нитробензил)-?-бутил-535 (2-фенилэтен-1-ил 1)-4-хлоримидазол, Е-изомер.

Раствор 0,4 г бензилтрифенилфосфонийхлорида в 20 мл сухого ) .Db охлаж- 4 о дают до -30 С и к охлажценному раствору прибавляют по каплям (,65 мл 1,b М раствора н-BuLi. 11ри добавлении Bul,i раствор приобретает темный оранжевый цвет. После перемешивания 10 мин при 45

-30 C прибавляют 0,32 г 1-(4-нитрОбензил)-2-бутил-4-хлоримидазол-5альдегида, после чего реакционнун смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, при которой смесь перемешивают 2 ч. В реакционнун смесь добавляют 2 мл насьш(енного раствора NH((C1 и разбавляют этилацетатом.

Зтилацетатный раствор промывают водой и рассолом и после испарения получают

S5 густой маслянистый остаток, который после колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) дает

0,39 г густого желтого масла.

H. 1-1..4-(2-Карбоксибензамидо) бен.". зил)-2-бутил-5-(2-фенилэтен-1-ил)° 4-хлори(ыда з ол, Е -из омер, Соединение получают по примеру

227,1)E, т. пл. 111-113 С (разложение) е

Пример 231.

А. 3-(2-Кутил-1-(4-нитро. ензил)-.4"" хлоримидазол-5-ил|-3-пропен-1-ол-ацетат, F.-изомер.

Смесь 1 r 3-(2-бутил-1-(4-нитробенеил)-Е лариинлаеал-б-ил1пропен1-ола (получают по примеру 227, С), 1 мл уксусного ангидрида и 2 мл пиридина в 20 мл СН (,1 перемеиивант

16 ч при комнатной температуре. Затеи реакционнун смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают водой, Сырой продукт, полученный концентрированием органической фазы, очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1) с получением

0,95 г целевого ацетата в виде густого бесцветного масла.

В. Ацетат 3- 2-бутил-1-(4-ами. обензил)-4-хлоримидазол-5-ил -3-пропен"1-ол, E-изомер.

Полученное по методике части А нитропроизводное восстанавливают в аминопроизводное в условиях по примеру 227, 1). Целевое соединение получают в виде густого бесцветного масла. б. Ацетат 3-12-бутан-1-(а-(т.-аарб оксибензамидо)бензил3-4-хлоримидазол5-ил -3-пропен-1-ол, R-изомер.

Производное фталиминовой кислоты, синтезируют из анилинопроизводного, получают по методике В, и фталевого ангидрида способом по примеру 227, Е. Целевое соединение получают в вице бесцветного твердого вещества, т.пл.

84-87ОС.

ЯМР (Cl)CI ), о : 091 (т, 3Н, .(=

=71 Гц), 1,2 (м, 2Н), 1,7 (м, 2H), 2 (с, ЗН), 2, 7 (т, 2Н, .(=7,4 Гц), 4р57 (др 2Нь 1=5р4 1 ц) р 5б06 (ср

2Н), 6, 24 (м, 2Н), b 9-8 (м, 8Н), 8,8 (с, 1Н) .

Пример 232. Ацетат 3-(1- 4(N-TðèôToðìLòàíñóëüâoíHë) антраниламидо 1б ензил -2-бутил-4-хлор имицаз ол5-ил3-3-пр оп ен--1-ол, F.— èç омер .

Смесь 0,72 г ацетата 3-1 2-бутил4-хлор-1-(4-аминобензил)имидазол-5 ил1-3-пропен-1-ола (получение по примеру 231, В) и 0,6 мл триэтиламина охлаждают на ледяной бане в 20 мл

СН С1 и к охлажденному раствору прибавл)п()- IJo кап?)ям ()»; t A-, I pl!(1) Gi?«!

II(> (ав(>Я, Ь(}10 l)!с)М(. ЦО: б) }I..::. .(1 !))Х)) () )1 1)с), 3)ОСЛЕ )I . r? 1) P.;(I().,!I;)ННУ)(1 МЕ(1> r(-, Е (-

3атет r p "-а; lit 0;!1! I з (» ", :-" t ь 1?B 1> ба в;(я)()т

1 (r() (Мп .) Т(-1))B. il = i!I! Тс(Г Э }(„(ац>Е : /1 ) ))Ь)К раСтВОр )(рСМЬП)а ?T НОЛО."-:, C >>II)B !" HB)tr, )>1а» S()(/ и по с 1(в ).0)(пе })т ()и3) Ова 1>п(-.. : и",! I (r чак)т сырой (1) од- кт» )1 о горый очи(>(а}())

t..

i 3

БЫТ с)С БИТ ЕЛ)>НО)> Хро "!а (0 Орса)И()й 1)а колонке силн кагеля (3 "> а))ето)3)-.:: с)) ила

В ЭтИЛНПЕта ) Е);-; гн;„-; )BI(t г . (: -, ;>О,, левого соедине >)!>i.- т.((л, 1 >:)-- 1. )Н

Я1» (2П -.-.: цг .,:я:11 ()3,,>() (ir.ãÊp0l(Ий (., lii) ",, 1 "j"t»" . (М), 6. )

П р и (е;1) . 33>.,3"! - . --, I,t)r-"Òp.rгt (3) ) О 1) М >«(с (l I ((JJ Ь(Г Г) 1 ) 1 j >1 Н Г, а r (I (JI B r, Д (ГГ ) r бЕ)3(31 Д " 2 " (! r t )1) " " :: 10 О)1 мида 3 С>П« ) "1(?)

,1

r(3) ror(Pн"" : — О)! . I,); ) г:(. 1

Р>((Е("./> I (-()1 " " >; t .)ß «l)>!1 ГЕ ; B

М(>)111(3)-)а) -,,, );;11 1; ) (>I)ill, Ной;. (,--,!tr- 1-. )>(>))>- ...ч>ч);:"Г(в.:;; (",:,0) 1(-.;1() ",.(ес), оа )0;)i)ЛЯ(() i ) . I 11,"l - («1! 1 . . )1(")..:! гя>j () а (1 i>OP ii,1), к)lr,,! r!: >1 (} 1, ;(, " I I —. 1) >-.=; "1(1.

> ем () 111)(1! l!>Ii>l "t)". н!!,,. ))1. (1 .)r .. I е "!!(. ч ()л)Hа ц.> >Гс>Г>Г).(-.Г) г>)»;, (>:; г;> 1 -, (Г 1 2 .

1:

7Н) / 1!> (>- ),3 .--- (>? 1"1. 1 (3 Г) ", М Г> ) !,»>/(A. 3тк)1;())з)>1(1 ) )-1>) -:-- °;, -"(1.,>т;:,,1-

- кит))сб> г(з)П)):=-..: -;-„„,,-,:...-,-,- . -,...«.., ..„ 3., ) 1, )

7 (КBP()()с> > 01(11 1(1 1 ")>> Г),1 )-.1() .".r -,,",.1>-;, C:-, из 2, ", (- I>») I (:.(1,-: — ..-:;;,>:-.г,.--, >-;.>,.1,1

В Мао((г)1 1«">;.-! --,.; -, --;; Г.-;; ) я-,;- ! 1. (> м)((- (/кого> I 1 ", )«t 0-,-,„(ая(Г(° (ии

ПылOI) по(1 )t)BI()» ri)1.1")1)(- н cr)

Хлор м= " "!Ir! >H Ä 0 П(> Г t «1 г .;) 1 10-, 0 чего пер = > t(- .1(it>))а!;;:r 3 r 1;3; и ко,; „rа >гH!Oй !

c0),.itc)3тоир, it> ::, ()(:). » >-;:; ),",:) ба;;;-)() г

1 н 1 l - - цо p! } (,": (." .; — ""I) аг )1> (> т з.- (.Г

BiIЕ7 B !COÌ, В рсз:З 1. ЬТ,-, . 0.((СТК>; 1»0)IO==

I >!CòO)»О t (Л "О Г О ,4 НИТГ) Об НB>ГЛГ) < "", = -r(/lt)()!r >(и Га З О П-"- -.;; —, I пропион"."B-îé к-. с;Готы, Смесь (,5 соединения А в 2(1 мл

3 и, НС J кипятят 3 ч, 11осле охла)((дения р еакцио)3(3) vl смесь неитрали уит

/. н, раствором 1(a()H до рН (). (Збразовав()ееся смолистое вг)1(ество экстрагиp /j()T эт)»?)аде> атОм и пОсле конц HTpH рования HOJI)/Na(oT ()» э

r n rlacла, Нроизводное пропионовои кислоты р}).створяит в этиловом эфире и обрабатыва)гт эфирным раствором диа-,ометана с получением сырого метилового эфира, которнй очи)цант коло:=.-"Пой хроматографией (гексан:зтилаце" тат 1: 1) и по)3уча})т (), 3й г воскооб-.—..

;)аЗ: О-.О ".«Ir:;ÅC )3!),.

С ° 11етилов)-)Й э(яиp 3- 2-бутил-1

1 4. (2.—:карбокс (бензамидо) бензил -"4 =.!(0 ) ИМИДа 3 ОЛ с ИД ПР ОП с(НОВОЙ КИСЛОТЫ о

Нитропроизводное части В восстан()в>1)иваит )3 соотве сству)я()ее аминопроизво!;,!(oå, ра);ее описанны)-и- способами, (1.:1.)СЬ } / МГ сЧМИНОТЦ)ОИЗВО)>Г(НОГО И /, Г фталевого ангидриГ(а в 1 МА (:Н(- .;(-.U l>!P!r(HH>B)BT 1 ч IlpH )CO((!Натнои тем —.ерату3(?е. Реакциог))3у() смесь конпентР:3РУГОТ ДОСУХа И -(ОСЛЕ ПРOMb)I)BHHR IIO

))у!-.1(но 0 Остатка полу-.ак)т 2(3 мг чис=

ГОГО .рО, Кта В ВидЕ бЕСцВЕтНОГО ВЕ..;ества ., т,!u, 1)(3, .э-.151, 5 "С (разл. ) .

11 р и м. е р 235. 1"Зетиловый эфир

3=/(2 -бутил-1-4-f(N-"трифторметансульфо)3ил/". :pс)нила)МДО) бензил(3-4-xJIop

««1 и; я(да зол- )-и?Л-про Зановои кислоты.

Н 3 а (мод ей ствием аминОпроиз в ОдHo„О

;римера 234„. С и о-(тт)ифтормета)3сульронам)(до) бензоилхлорида в условиях„

-;исаи!)ь(х в п имер е 232, получак)т соед(инение, тспл. 1()8-172 Г, О

31р имep 236.

А . 1> K /1HMетила )>)д-3- (2-бутил-1;,— п(тр об ..:.-Зил) -4-хлоримидазол-5-ил): ропионовой кислоты, 1(раствору (),7 г пропионовой кис)Готы по примеру 234, Б в 20 мл хлори того метиленB Г)рибавля)Г?т 0 5 мл пи3)идина (, 1 О г диметила:: (ина (Н(,1 солт,) Г-: с) 42 r дипиклогексилкарбоди" и)-()да, IIOCJIe -(его смесь переме((ивают

i(? —; J ðH комка->ной температуре. 110 окончании реакции смесь фильтруют . ",?ез цел. )т и кон!.;ентрированием фильтрата получак)т густой маслянистый †р-.-кт, которнй очиг;а))т вытеснительxi?0(..атоГграг ией и получак)т чистый .)1)одук-: в виде густого беспв тного

1(ЛС«пс((()16Н Г), :;2(1() мГ)1,, СЬС1» ), p: 2,б9 (с, ЗН) . 2 (13 (с, 3Н,. 5 43 (с, 2Н), 97

1694062

В, N, N-Диметиламид-3- (1-(4-аминобензил)-2-бутил-4-хлоримидазол-5-ил пропановой кислоты.

Нитропроизводное части А восстакавливаит способом по примеру 227, 1э

5 с получением аминопроизводного с т.пл. 146-148 Са

С. N, N-) 1иметиламинамид-3- f2-бутил-!

-(а-!(И-триеториетаисулеаонил)антра10 ниламидо (бензил -4-хлоримидазол-5ил)-пропановой кислоты.

Аминопроизводкое части H обрабатьгвают о-(трифторметансульфонамидо) бензоилхлоридом по методике примера

232 и получают трифторметансульфонамидное производное в качестве про-, дукта, т. пл. 1()6-1(18оС.

D . N,N-Диметиляминамид 3- 2-бутил-!

1-(.4-(2-карбоксибензямидо) бензин-420 хлоримидазол-5-ил -пропановой кислоты.

Проводят реакцию между аминопроизводным части Б и йталевым ангидридом в условиях примера 227, Е и полу- 25 чают производное йталяминовой кислоты, т.пл. 139-142 С.

Г р и м е р 237, А, Этиловый эйир 3-(2-бутил-1(4-нитробензил)-4-хлоримидазол-5-ил) — 30

2-карбоэтокси-2-метилпропионовой кислоты.

Раствор 2 г малонатпроизводного (получение по примеру 234, А) в

10 мл сухого )ЯФА, охлаждают льдом

35 ,и к охлажденному раствору прибавляют !

0,22 г ИаН (5(1%-ная дисперсия в масле), перемешивают 5 мин перед добавлением 0,3 мл иодистого метила и после добавления перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционнуи смесь разбавляют 4(l0 мл этилацетата, органический .слой промывают водой и рассолом. 11олученнык в результате концентрирования органического раствора остаток очищают вытеснйтельной хроматографией на ко лонке силикагеля (гексян:этилацетат

1: 1) и получают 1,8 г чистого соединения в виде густого бесцветного

50 масла.

В. 3-12-Бутил-1-(4-нитробензил) -4оримидазол-5-ил) -2-метилпропановая а е кислота.

Малонатпроизводное части А подвергают реакции гидролиза-декарбоксилирования в условиях, приведенных в примере 234, В. Получают целевое соединение в виде густой желтоватой жидко стл, С, Изопропиловый эйир 3-(2-бутил"1-(4-нитробензил)-4=.хлоримидазол-5ил) -2-метилпропиоковой кислоты.

Смесь (1,38 г кислоты части В, 1 мл изопропилового спирта и (р22 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл

СН С1 перемешивают 16 ч при комнат=-. ной температуре. После концентрирова-ния реакционной смеси остаток переносят в этилацетят, нерастворимые вещества отфильтровывают и концентри рованием йильтрата получают сырой продукт, который очищяит колоночной хроматографией, и получают (1,36 г целевого соединения в виде густого бесцветного масла.

D . .Изопропиловай эйир 3-(!-(а-((!!трифторметянсульфонил) янтранилямидо б ен э ил )-2-б утил-4-хл ор имид а з ол-5-ил 2-метилпропионовой кислоты.

Соединение синтезируют на основе эйира части С по примеру 236 К и С, т.пл. 132-135 С.

Пример ы 238 и 239.

А. й- и 1-3-(1-(4-нитробензил)-2б утил-4-хлор имид а з ол-5-кп ) -2-метилпропановая кислота, d-(+)-Ьс ;метилбен эиламид.

Смесь 0,71 r производного пропионовой кислоты примера 237, В, 0,25 мл

d-(+1- -метилбензиламина и ((,4 г дициклогексилкарбодиимида в 50 мп

СН С1(у перемешивают 16 ч при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток растворяют в 1((((мл этилацетата. Нерастворимые вещества отфильтровывают, концентрированием фильтрата получают сырой продукт, который очищают колоночной хроматограйией ня силикагеле (гексан:этилацетат 2: 1).

Выделяют два диастереомера в виде густого бесцветного масла по (!р37 г каждого изомера.

В. 1- и 1-3-(1-(4-Аминобензил)-2;бутил-4-хлооримидазол-5-ил 1-2-метил-! ! пропионовая кислота, 4-(+) -,-метил-! б ен зиланд .

Восстановлением китропроизводного числа А по примеру 227,D получают аминапроизводное в виде густого бесцветного масла.

С. d- и 1.-3-(1-(4-(, 2-кярбоксибекзамидо)бекзил -2-бутил-4-хлоримидязол5-ил((-2-метилпропиоковяя кислота, d-(+)-1-метилбензиламид. ((Я;т((((1(" /, (In (I () (Jjë (Q Ri«(1 Joj(Ð 0((3 íî((-"

НОГО тта(«.1 1.(!-, По >Э-, Д =ПЬ >10(СИ IJT»0>J TI T в реакцию с (." ял = )ы(.-яп; и(1()ндом по методикc (:>им>(- .)2»27-, ". и по!(уча(()т

У произ (iог«1(..(е (()тат(:т ит() т ой (((1011откт (т,г(„ i 88-- I 89 ) . .: 2(1 (:2(1,? ; . «От(1(. г т в е(-(но, П р и м е —,) 1(1. 2-Кутил- (- ((, ?

> кар(б)оксилен(»т(--4-- >и() ь»(атил I""4- хпори(-(u--:

/iB3o(>- «- кар бoj(ilj«(».я I()>()«QT(T >

К;)а ст>30()- " ((3 г 2-:сб)-;-т 1 1""o -1-иДР«

Окси(«(е) )11(1= I f 21 (:lp)áo«(ат(. >эк(.("::Ои>))ениэтт

"(4— - и««) м>тэ .> и;1 i ""-::-"х: (3 - >>::.1)>с(> Qi.ñ н > (3 : !ха б(-,«io!l,(jo«i(уj:Q !(ной т .яг лo.f и по((бавлст (от (п)(j 2. ) (. р:! с:яор (!, (02 г трехок(«сн хрома в 1() м(1 но/ц-т.",)тегь ((ереме(((с(1)я.к)т ", ),тт.(--,,! !31»> . 8 ":;; -.;. =;,,"те>,(т(ерет(г) ят

НОД т» „ > (Ц! са В((ст (> !(с ГQI сэ«(»ТЦЕС!. ÒJ >

Q(Г!()>яj()>«(lit!««ь !>О ян(1е((j» pа(гн01)як) (3 д (!(, - «10((>o «ч тзОт)я T>цтт>(: окиси т-:я (г(«я (!(-;- 1«т>«т.; ".: на тн(;т)

J(I(IQT ((т;.;"мерно ня с,с>«<и loи :. j (;,. — Ос">10,11((т("„if -I! j 1>, (:,=->(ой 110(,((ой

° I с" О!«и >тг != i»òi(!TQ 1«(й " j(!- ) к!(Я в(1111>т

Ос а1; ОК 0 1, > (— .Тt 51!() 1)(i(I >-, >) О. «я Н>IР(,,". —, Ерс:.

-;;P1((т:,а "1«TИ;.;! (()!(>(;-: -(; y,)Jта;Е Г;>,-Я По —,-, .(а()т ((, I T (! 1-,,)1 );i,, Tf, (f3" :,:.

) ()Я:-1!>, ), 1/- ° . З >! - >(>

/ Ll ) (;), (! > 7 3(» и 1(К) (28 (;(3Н ) 7 ())3 (я !1, -, 6!

> (,т .. » H! (. 1 - 3 1,:с Бь(i« !! - - Г

1((3(1

НР!»Л)-с,, аЕ«)! .-->,.;;- -((; -! t!=,; (> 11((3 1:- .>«>l! Н табл.3I, ».»: (E — I .-» 1; >j -. 1 ..Т 11 -* ) -"Т Q!»!"" i) «) 11 >".

> ок т»> .1(т ет«(т (> (> 1»(«(«сo > i *;) !j 4 (т(0 !)(Il!Ji, („% зо. (( ( ) (()ет(1 л "4 -ßi() j(! 1"=т;> "" 4 ;; *;Г,т) (t«!(> я —., («

». ) с -, РЕ((ЕТ((Т(ваЮ В 1(! Ä«:";., —,, ч камня т >;ОР рс«3 Ьянс("«((И .. ) « . . :!- )Tj ;;; .! П"«Q:,>Ь>

B 1Заз(7)(>«1,(>3=)!. ií(«PÊ:::Èi:ò !- «Хрома-> « ....)-фиронанием (гексан. этилацетат 3: 1) получают 1,5 г прозрачного масла, ЯИР (2()((мГц, (;1Н:l ), 2: 7„83 (;„, ((() . / 52 (т. I H) / 4 (т. 1К)

7 т 33-1,, 24 (м, 3Н), 7, (18 (д, 2Н), 6.,83 ((дн-. т,, 1H) „6„13 (д, 1Н), 5,3

2Н), 4-,57 (с, 3H), 3 64 (с, ЗН), 2,21 (квинтет, 2Н), 1,()4 (т, ЗН), 0„86 {т, 9H), n,(13 {с, 6Н).

1>.,«с"тРЕт-БУтИЛДИМЕтИЛСИЛИЛОКСИМЕтил- 1- (,2 -кярбометоксибифенил-4-ил)(((.тил(-4--хлоримидазол-2-карбоксаль1 д -) "Ид с

2-(Нут-"1-ен-1-.лл)-5-(трет-бутилдиметилгилипокс((метил)-1-((2 -карбометс к -.1»áè() åíèë-(.--ил) метился-4-хлоримидазол (262 мг) вводят в реакцию с четырехокисью осмин и ерйодатом натрия н условиях, описяннь(х H примере 178, В (1 3 ч при комнатной температуре) .

1 «с:1еду(вщейт обработкой и вытеснительной хро((атогра(т)ией (гексан:этилацет((т 3: 1) получают 7((мг амор(()ного твердого вещества, Я,1- (,2()((.1"ц,,",))(:(;), Р: 9,74 (!1) 7 84 (,т (H) т. )4 (т 1Н), 7.(3 (т 1К) ., /, 34." /, 25 (и, 3К) ., 7, 16 (дт 2Н), 5,83 (Q, 2Н), 4,()5 (c, ZH), 3(6 (ст -3К.!т (>с->(1 {с> 9К)о

,с... 6Н) >

С «5-тр ет-Бутилдиметилсилилокси(, >

ыетитт..-- I- ((2 -карбометоксиби(?)енил-4j(U) метил (-2-((тис-пент 1-ен-1-ил) — 4хлоp((мт»т,, зол.

К раствору и-бутилтри(()енил(()ос(()0. ;1«йбромида ((,26 r) и трет-бутоксида

::.ял:..я (7(1 мг) н ".. Г((прибавляют при

; "(„ одной порцией 5-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1- p(2 -карбометок:.ибь(.. -.)енил-4-ил)метил (-4-хлоримидазол) )--карбоксяльдегид {20(1 мг) . Реакционную смес:- перемешивают 13 мин при

КО;«1(lатнОЙ температур е, после чег0 добавляют насыщенный нодный растнор хлористого аммония. Полученную смесь э:(0 .,1)àãj-;póèò этиляцетатом органичес

КИЕ НЬШ Я;то(И ПРОМЫВаЮт ВОДОЙ, СУШат

,l!88()4) и растворитель удаляют в нак уые „Кытеснительной хроматографией остатка,гексан: этилапетат ): () получают 1(Т.Л 1-тг масла, (д 1H j. 7 54 (т. 1Н), 7 42 (т, 1Н), —, =-,- ),2 м, 3К,, 7,.(17 (д,. 2Н1,,(17

,«(« IH) -, > ю87 >дв) т«1H), Зу 28 (Ст

3К) .- -,59 {с, 2Н), 3.64 (с, ЗН), 2 59 (квартет, 2H), 1,46 (секстет, 101

102

1694062

2Н), О 91 (т, ЗН), 0,86 (с, 9П)ь,(1,05 (с; ЬН) .

1). 5-Гидроксиметил-1-((2 -карбо5 метоксибифенил-4-ил)метил)-2-(цисI пент-1-ен-1-ил)-4-хлоримидазол.

5-тр ет-Бутилди метил с ил ил о к симетил1- ((2 -карбометоксибифенил-4-ил)метил)-4-хлор-2-(цис-п ент-1-ен-мФ. имидазол (100 мг) десилилируют фтором по хорошо известкой методике. Вытеснительной хроматографией (,гексанэтилацетат) получают 65 мг вязкого бесцветного масла.

ЯМР (200 мГц, СВС(. ), 3: 7,85 (д, 1H),7 55 (т, 1H), 7 42 (т, 1Н), 7ф 28 (мя 3Н) Q 7p 05 {д, H) я 69 1 1 (дф

1Н) р 5р92 (двртр 1Н) р р3 (с, 2Н) р

4 57 (д, 2Н), 3 64 (с, 3Н), 2 69 (квартет, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,47 (секстет, 2Н), 0,92 (т, 1H) .

Е. 5-Гидроксиметил-1- L{2 -карбоксибифенил-4-ил)метил -2-(цис-пект-1ен-1-ил)-4-хлоримидазол.

5-Гидроксиметил-"1- f(2 -карбометоксибифенил-4-ил)метил)-2-(IIHс-пент1-ен 1-ил)-4-хлоримидазол (Ь5 мг) гидролизован по методике примера 85, Е, В результате обработки получавт

45 мг бесцветного вещества, т.пл.

148-150 С.

ЯМР (200 мГц„, )ЯСО- 16),(1: 7,77 (д, 1Н), 7,5 (т, 1H), !,38 (т, 1Н), 7,33 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н), 6, 1 (д, 1Н), 5,84 (дв.т, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 2,65 (квартет, 2H);

1,45 (секстет, 2Н), 0,92 {т, ЗН), В табл.32 дополнительно даны примеры соединений, которые синтезированы или могут быть синтезированы способа(н(, приведенными в описании.

Гормон ангиотенсик П (AH) создает разнообразные биологические эффекты (например, сужение сосудов) путем стимулирования его рецепторов ка клеточных мембранах. С целью идентификации таких соединений, как антагонисты к А11, способные взаимодействовать с рецепторами А11, для первоначального отбора применяют способ испытания с лигандным связыванием рецептора. Испытание проводят согласJ но методике, приведенной в работе

Clossman и др. Т.. Ы .Chem, 19749

249, 825, но с некоторыми видоизменениями. Реакционная смесь содержит микросомы коры надпочечника крис (источник рецепторов АП) в трис-буфере и 2 нМ ЭН-А11 в присутствии или

55 отсутствии потенциального антагониста

А11. Вышеуказаннуи смесь инкубируит

1 ч при комнатной температуре, после чего реакции прекращают быстрым фильтрованием и промыванием ка стеклянном микроволокнистом фильтре.

Захваченкые на фильтре связанные с рецептором Н-А11 выявляются подсчетом сцинцилляций, Ингибирувщув концентраци((ИК (потенциального антагониста АП, который дает 50/-ное замещение всего специфично связанного Н-А1 1, выражают как меру средства такого соединения к рецепторам.

Потенциальное противогипертоническое действие предлагаемых соединений может быть продемонстрировано введением соединений с целью пробуждения крыс, у которых создаит повышение кровяного давления перевязыванием левой почечной артерии ((;angiano и др. I. Рйагшасо1. 1,xp. Ther, 1979, 208, 310. В результате такой процедуры возрастает кровяное давление за с ет увеличения образования ренина с;.оследувщим ростом уровня АП. Соединения вводят перорально в дозировке

1(10 мг/кг и/или внутривенно через канилю в яремной вене в дозировке

1(1 мг/кг. Артериальное кровяное давление измерявт непрерывно непосредственно через канвлв в сонной артерии и записывают с помощьи датчика давления и полиграфа. Кровяное давление после приема соединений сравнивают с давлением до приема, на основе чего определяют противогипертоническое действие соединений.

Результаты испытаний даны в табл.33.

Хотя многие соединения не проявили активности при пероральном введении, они были активны при внутривенном введении, Отдельные соединекия 10, 51, 59, 77 и 81) не привели к значительному уменьшении кровяного давления в дозировке 100 мг/кг внутривенно но дают лишь некоторое понижение давления при такой дозировке, позтому общается, что они будут активны при более высоких внутривенных дозировках, например 30 мг/кг.

Предлагаемые соединения проявляют крайне низкую токсичность."

Преимущество изобретения, заключается в намного высшей противогипертонической активности за счет блоки" рования рецептора ангиотенсика II, 1«q,it()gy! !т ((т-(т:(.

4-СО-ИН-ИН-ЬО С1

Ф

-,(т (т

T! „ 9

17

1) . 9 т

1, т9 Г .,1,, Т.( (т„,Ф т ,. 1

1, (1 ! т,t-= ". т 1 . т

1! .т

1 !

Г ьт :

Тт 1

1 .Г т р =1 - 1 — - Т .

9 1

J 1

КОтОттОЙ ОбЛад<1 3T (jp Г-.д, (:-i j l é ((r неттт(ГГ 19,.-)тя т! !iåòòòòò3 т," -! 13 е(н(твт(и ттдин

cт ТЕГГ(((т(Е -! В -зт -.»;. >ттт а - . т (Т..Оiтк(-:1((!1 11Eji ттттта а НГ!1" т(11 i -"itа 1. . Т(К С а . -(1 ГТа ™1-„ 1( та-. щ-" - 71 "- " .. : - >():9() .т ;„ - (11!.Р, B T тк)(Ге ев за 1:ç "(c. Иа : Г3(10латс !7 :.

ЯТ ", () (3L(„,, )ан(вит ò(1 —;:одверт а„т наибоЛЕЕ З((3((3ЕК:"NH(-tb(О-ГТ(3 НЕН(,ТЯ, (ЕМ ЯЕ

СаМЫМ фаР((а!КО.(ОГИТ(Е-КК(- yOP((та:-..ГТЯ;,т(. и (jp ад(таган;:„".,1-1 со,ти(те(()(Г(, НОЛун ЕННВ!Е р ЕЗ",.". тттттт!. ГЫ (тт !Т(а ЗаГ(В! в табл, (! т

Д10И -1(тд ЕНИН!1= Т ". Я 1;-,;r- r-,9(-, Ã -".тт 19С","

ВУКГТ O тот r т(" тт " 2r-г т тт тта, r .. òjÖt=jeer"

1 " "-; !

Облаа а(7:т ОЧ =. -ГВ тт тт": уо Г: (ИТО Г лво . Зттт(ЕТЗ" О

Н(ТТ(Е(К()(7 а Т(т Т(ВНО; " 7-.1т Тт тт б O .79 ji!ri" .

B(tj(57/ 7(71ÎÑ 0 i 10 13(Я " .=; З т(В т(!Тт Г(Т. --Тi - ГГ Т !i:J7B9òÃ-..(O т (-: "i != !".а 1 "!

7 71(",;ттнт1„1 (9, ттт Гт t Г -3 !на(1!ттт ((Гтоо ((( ттт 3 r jiêòò р т От(1! Гт тт-т(,. Г! ТКК; "11 ТТ;т(Т,- (Oòòi(Ò1-. тт ° ниД в f . .. : (1(111(1 а з л((тор, 1 31: з 1: б(1 к!91тттта Зотт C б1(!тт:т., i.;",т)т.; —,"-;ii !

-"1=- ЯЯ PН «-"Ц мт

-.;.QQP — H9) : 7- 1, Br. 91, N() 9 С1-(- -алккл, С,-С,(-алко к си, С„-(, +-а((илокси, -(;()()H

Н-,!" 9(;i:, 1(!) кли С(),9 К. („- 7

9 (-4-t-c-а-1(кил9 (3-(6-циклоалкил; -С,; алкил 9 (,--С -алк енил, С„- (, 8-пиклоалкил, (, 4-(;(0 циклоалкилалкил, (-С)() (J (С -С -алккл), H — (СН2)„„К бензил или бензил, зат.(е!((ен."

НЬЫ (. 1 СГ(алКОКСИГруЛПОТТ 9 — Н,),(, 19)ТГ,T 9".Å, 9N()> ИЛИ

Н, "N фенхла= кил с 2 — 6 атомами углерода в алифати(ескок части, — (СН2)„„=. дазо. -1, -(Ст-(,)„-<,Р, З-.триа з олкл, - ((t{ 2) -т етразолкл -.((".H J ) ()Н҄— (,СН () )(((Т

t1 t . (Н (Т((.(1 т()ц (ТГТт () т (\ ()

С-Н -(-СН=-(Н-(, H -()-т(g 9 - )(9 (9

«7 ()

1!

-С-Н„, -СН -(..1-.-С-)(„,9 -((. H2)„i

::, Н g

105

106

:1694062

И вЂ” (сн ) 1нс1

С-Инк(0» 5

t1

-С-К -СН N (й г

-ок(» -сн,ин

NN»

СОМН

30

-CuNHNHSO2CV>, R(g

К(6

К

НЗ13

К, и Rgg—

50 — С-Мi 1

55 связь ((,н2)„1 н 6()zk,, (сн )„сн ), ()

k — — СН -(и:-К

2 Ч4» — С(-С4-алкил, С -С4-пер()»тор- 10 алкил, 1-адама нтил, 1-нафтил, 1-(1-настил) этил, фенил или бензил;

К((— Н, С -С4-алкил» женил или бензил; 15

3 (Z - Н, метил или бензил»

К13 — -(00Н, -(,Н (,()2Н, -МНЫ) (Н, 3

Н, С(- 4-алкил;

Н, С -С4-алкил, ()k<, ХК, К, Н, С -Сб-алкил, (; -Сб-цикло-. алкил, фенил или бензил; независимо водород, С(-С4алкил, бензил, ф,-метилбен- 45 зил или вместе образуют кольцо формулы

К 2 — Н, СН» (Н206Н »

Х - углерод — углеродная простая

-0СК,, -СН=;Н-;, m= 1-2;

n= 1-3; или фармацевтически приемлемых солей, при условии, что (1) группа К1 не находится в орто-положении, (2) если k< является группой формуль(6

Х вЂ” простая связь и k — С() Н или

13 2

И

I 6. тогда группа » должна находиться в орто- или мета-положении, или, если k(и Х IIpHHHMRNT указанные значения и Кя- -HNS(),ÑFÝ или -%Б02СНЗ тогда группа К, должна находиться в орто-положении; (3) если К(— 4-С02Н или ее соль, тогда группа 1 не может означать

$-алкил, (4) если К вЂ” -4-С() Н или ее соль, тогда заместитель в 4-положении имидазольного кольца не может быть группок -CH<()H» -CH ((.(СН или

-СН2 СОЛОН; (5) если К» является группой О»ормулы а Х не является углерод-углероднок простой связью, тогда группа К(должна находиться в орто-положении, sa искличением тех случаев, когда Х—

-ИН-СО И Кц — ХНЬ0 С), тогда g должен находиться в орта- или метаположении» (6) если R(является группой формулы

-X

Bg н тогда гРУппа К не может быть ЫС2Н-; (7) если К-1 является группой формулы

1О7

1694062

108

=ИНСО-тогда группа R6 не может быть метоксибензилом; (8) если R явпяется группой формулы

ИЦЗО СГ

1 а К вЂ” н гексил, тогда К. и К оба не могут быть Н, о т л и ч а в щ и йс я тем, что производное имидазола фОрмулы II - р

Н где каждая из групп К, К и Ко устойчива в условиях реакций и принимает значения, указанные вьпче, подвергают взаимодействию с бензильным производным формулы III:

В, CH X

Д где каждая из групп К К и К устойчива в условиях реакции и принимает значения, указанные ньиве, или имеет промежуточнув или защищенную форму и Х1 является галоидом, в органическом растворителе в присутствии основания с образованием бензилимидазола формулы Ia: где каждая из групп К(, К, К, kg> R и Re устойчива в условиях реакции и принимает значения, указанные выие, или имеет промежуточнув или защищеннув форму, и затем, если необходимо, Превращают группы К -Кя соединения формулы (Ia) в группы К1-k8 соединения формулы (1)„

2, Способ по п.1, о т л и ч а в— шийся тем, что в качестве основания используют алкоксид металла, 5 карбонат калия, гидрид натрия или карбонат натрия, а в качестве растворителя — диполярный апротонный растворитель.

3. Способ по п.1, о т л и ч а в— шийся тем, что g является группой формулы

8ц -4-Х

8 8 ) - В

Z0

COOH

25 à Х, К, R> и К имеют значения, указанные воине.

4, Способ по п.1, о т л и ч а в— шийся тем, что в случае, когда

R )q (,(i К), на соединение Aop JIbl (а) действуют щелочьв в водно-спиртовом растворе или соединением формулы СЕ СО Н при температуре от

2(1ОС до температуры дефлегмации растворителя в течение 1-24 ч и затем доводят рН реакционной смеси до значения в интервале 3-7 и получавт соединение формулы (I), где К(з -СООН.

5. Способ по п.1, о т л и ч а в,шийся тем, что в случае, когда

R > — CN, соединение формулы (Ia) подвергают взаимодействию (I ) с сильной кислотой при температуре дефлегмации растворителя в течение 2-96 ч при (2) с сильной щелочью в спиртовом растворителе при температуре от 2(1 С до температуры дефлегмации растворителя в течение 2-96 ч с последующим доведением рН до 3-7 или (3) с серной .кислотой с последующей обработкой кислотой или щелочьв для того, чтобы превратить полученный продукт в соответствующее соединение, где К -СООН.

6. Способ по п.5, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение формулы (Ia), где R8 — -(СН )()(. 1, ревращают в соединение, где К8—

-(CHg)qC0g Н, или соединение формулы

109

1694062 (Ia), где Кя — -(СH<)()kg<, превращают в соединение, где Ка — -(CHg)NOH, в случае превращения группы К, в группу -СООН.

7. Способ по п.l о т л и ч а ю5 шийся тем, что в случае,. когда

R)g- CN, соединение Аормулы (Ia) подвергают взаимодействию со смесью эквимолярных количеств, азида натрия и, хлорида аммония в полярном апротонном растворителе в течение 1-10 дней при о температуре от 80 С до температуры дефлегмации растворителя с получением соединения формулы (I ) Где К (g - 5 15 тетра з олил.

8. Способ по п.7, о т л и ч а ю шийся тем, что н случае, когда

К8 - -(СН )„„СМ, соединение Аормулы (I а) превращают В соединение формулы 20 (I), где К 8 - -(СН )„„-тетразолил, одновременно с превращением группы

К в 5-тетразолил.

9. Способ по и. l о т л и ч а ю— ц и и с я тем, что в случае, когда 25

R1 - -N0g, соединение формулы (Ia) подвергают восстанонленив с получением соединения. формулы (Ia), где К(—

-NH<, которое затем подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметан- 3р сульфоновой кислоты или хлоридом етансульфоновой кислоты н растворителе с получением соединения формулы

{l ) Tä R(q -ЫННОаСНз ) -(ННОГО С) З

10. Способ по пп.4 или 5 о тУ

35 л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы (Ia), где R< - -СО Н ° либо (a) контактируют с 1-4 эквивалентами хлористого тионила в избытке хлористого тионила или в другом растворителе при температуре от 20 С до о температуры дефлегмации растворителя в течение периода времени от 5 мин до 2 ч с получением промежуточного продукта формулы (Ia), где k(-СОСТ ° и последний контактируют с .

2-10 эквивалентами производного гидроксиламина формулы Н2ХОК н избытке производного гидроксйла на формулы

H@N0k g или в другом растворителе при температуре н интервале .25-80 С о, 50 в течение 2-18 ч, либо (б) контактируют с производным гидроксиламина формулы Н ИОК, дициклогексилкарбодиимидом или 1-гидроксибензтриазолом в растворителе при температуре и интервале 0-30 С в течение 1-24 ч с целью получения соединения, где К(-CuNHOR«.

11. Способ по и. I о т л и ч а вшийся тем, что соединение Форму лы {I а), где К8 — - (CH<) „()Н, подвергают нзаимодействив со спиртом Форму лы К, ОН в присутствии сильной кислоты или кислоты Льюиса с последующим омылением любых групп -СО R(g, одновременно образующихся или присутствующих в промежуточном соединении формулы (Ia), c образованием соединения формулы (I), где k8 — = -(СН ) OR(l и К (не означает Н.

12. Способ по п.1, о т л и ч а в— шийся тем, что соединение Аорму-. (Ia), где КВ -(Снг)„ОК,„, а К„ не означает Н, кипятят с водным раствором кислоты н течение 18 ч с полу чением соединения формулы (I), где

Кв — -(CHz)Ä OH.

13. Способ по п.1, о т л и ч а вшийся тем, что соединение формулы (Ia), где К8 - -(СНу) )()Н, подвер гают взаимодействии с ангидридом карбоновой кислоты формулы — (К„,,.O) О в растворителе в присутствии оснонанйя при температуре 0-25 С в течение

-0

0,5-24 ч с получением соединения Формулы {I), где k8 - -(СН ))БРОСОК(.

14. Способ по п.1, о т л и ч а вшийся тем, что соединение Формулы (Ia), где Кя — -(СН )(,ОСОК,,(, обрабатывают водной кислотой или щелочьв с получением соединения формулы (I ) где Кg — — (СН )))ОН.

15. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы (Ia), где К8 - -(CH<)<()H, подвергают окислении при 25 С в течение

1-200 ч с получением соединения формулы (Т), где К 8 — -(СН ) )-СООН.

1b. Способ по п,1, о т л и ч а вшийся тем, что соединение форму» лы {Ia), где R8 - -(СН )),СООН, подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в его избытке при температу ре дефлегмации в течение 1-24 ч с образованием соединения Формулы {Т а), где Кв - {СН )„COCl, который затеи подвергают взаймодейстнив с амином формулы NHR@R в его избытке или в другом растворителе при температуре в интервале от 0 (. до температуры деАлегмации в течение периода нремени от 5 мин до 24 ч с получением спединения Аормулы (I), где k>

-(CH g ) С0 1чвк

17. Способ по п.1 ° о т л и ч а вшийся тем, что соединение фор1б94062 мулы (I a), где k< — - (СН ),ОН, поДвергают взаимодействию с хлористым тионилом в растворителе при 20-25@C в течение 2=24 ч с получением соединения формулы (Ia), где Кв

-(СН )„C1 .

18. Способ по п.17, о т л и ч аю шийся тем, что соединение

Формулы (Х а) где Кд — (СН ) С 1, 10 подвергают взаимодействию с имидазолом или триазолом в присутствии основания в растворителе при температуре в интервале от 55 С до температуры дефлегмации растворителя в течение

1-24 ч с получением соответствующего соединения Формулы (I a) р где k (CH }o, - имидазол или - (СН )„„-триазол.

19. Способ по п.1, о т л и ч аю шийся тем, что соединение формулы (Ia), где R< - -(CH<)

20-25 С в течение 1 ч с получением соединения Формулы (Ха), где Rs—

-(CH )

20. Способ по п.1, о т л и ч аю шийся тем, что соединение формулы (Ха), где Rg — " (СН ) СI, подвергают взаимодействию с натриевой солью диалкилмалоната в раствори теле при 20--25 C в течение 1-24 ч с получением соединения формулы (Ха), 35

rye R8 — -(CH ) CH (О<-asircmr)<, zompoe подвергают ом»леиию с помощью водной щелочи при температуре от

25 С до температуры дефлегмации и за- <О

0 тем подкислению с получением соедине ния Формулы (Ха), где R< -"

";(СН ) „СН(СOOH)Z, и последнее затем нагревают до 120 С или в разбавленной минеральной кислоте при температуре дефлегмации с получением продукта формулы (Х), где К g — -{С(1 ) СООН.

21. Способ по п.1, о т л и ч аю 1v, и и с я тем, что соединение дзор мулы (Ia), где R8 — -(CH<)» CN, подвергают взаимодействию с азидом натрия и хлоридом аммония в раствори теле при 80- 120 С в течение 24-120 ч

О, с получением соединения формулы (Е), гДе Rs - =(СН ) =.тетразолил. ь

22. Способ по п.1, о т л и ч а ю

ro и и с я тем, что соединение фор,мулы (Ia), где К g — -СН(), пбдвергают взаимодействию с метиленфосфораном

Формулы (С6Н ) Р-СНСOR<, где К< - Н или С -С -алкил, в растворителе при температуре в интервале от 25 C до температуры дефлегмации растворителя в течение 1-24 ч с образованием соединения формулы (Ха), где Кв - -СН=

=СНСОК,, и, если необходимо, соединение формулы (I a), где К - -СН=

=CHC0R < затем обрабатывают восстанавливающим агентом в растворителе при температуре 0-25 С в течение

0,5-24 ч с получением продукта формулы (Х), где К - -СН=СНК,МОН.

23. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы (I.à), где R -(СН ), C1, подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла в апротонном растворителе при температуре 25-ВО С в течение

1-24 ч с образованием соединения формулы (Еа), где R8 - -(СН ) N9 и последний обрабатывают восстанавливающим агентом с получением промежуточного соединения формулы (Ia) где

К8 - -(CH<)„NH<.

24. Способ по п.I о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы (Ia), где Кя - -(CH )

4-24 ч с получением соединения формулы (Х), где R> — -(CH<)>NHCOOR<, -(CHg) или -(СН ) МНЬО С3 .

25. Способ по п.1 о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы (Ха), где К в - (СН ), МН, подвергают взаимодействию с изоцианатом

Формулы К1дМСО в растворителе в течение 5 мин -24 ч при 25 C с получением соединения формулы (Х ), где Кя—

-(Сна) ИНСОИНК(о.

26. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й: с я тем, что соединение формулы (Ia), где К вЂ” -NO<, восстанавли-": вают с помощью железа и уксусной кислоты, хлорида олова или водорода и палладия в соединение формулы (Ха), где R - -QQ которое затем подвергают взаимодействию с соответствующим ангидридом кислоты, таким как фталевый ангидрид или замещенный фталевый ангидрид в растворителе или с соответствующим хлорангидридом кислоты, таким как хлорангидрид замещенной антраниловой кислоты и присутствии основания с получением соединения

113

114

1694062

В, предпочтительно к атому азота, соседствующему с атомом углерода имида10 зольного кольца, к которому группа

К присоединена.

Приоритет по признакам

1 1 е 07 а ЯЬ при К,(— -4-С()ИН, -4-NHGC (:Y

Ноо

СООИ где Х - -NHCO 20

27 ° Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение Формулы (Ха), где К(— (l(;H<(;

R — Н, К, Ку и К8 имеют указанные значения, под деиствием водорода и палладия или трифторуксусной кислоты при температуре дефлегмации в течение

0,2-1,0 ч превращают в соответствующее соединение Формулы (la), где

К » - OH которое подвергают взаимо- 30 действию с соответствующим бензилгалогенидом Формулы

НОС

О

- -Мн-5 где К1,Кз и К(принимают значения по п.1, с получением соответствующих соединений Формулы (l), где К» пред- 40 ставлен группой Формулы отличаюслуча е, когда производное 2

13

CCX

Я13

Формулы (Z), где К» представлен группой формулы и Х - -О-СН -.

?8, Способ по п.1, шийся тем, что в

Кв - -СНО, бензильное

Формулы.1рисоединяется к производному имидазола Формулы

К,2 — Н, У, С1, Hr, I, Y()z, С,-(: -алкил, С»-С» -алкокси, (;((Н;

К3 — Í, I, (:l;1694062

116.

К < — С -C«-алкил, С -с -алкенил, С -С -циклоалкил, (, 4-С(оцйклоалкилалкил, (-СН )„) О (С -с -алкил), бензил или бензил, замещенный С(-С,»-алкоксигруппой;

К Ь, Ь, (.1, Br,3:, (.) g, N<)z, (Nq

К 8 фенилалкил с 2-6 ЯтомЯми углерода в алифатической части, -(CHg)>-имидазол-1-ил, - (СН ),„-1, 2, 3-триаз олил, ""(СН ) »-тетразолил, () к ((-Hg)))()R«, -(СН )„ ОСКС, -СН=СН-СНОН, СН """ К(6 " К(р (СНа).,» К(Ь

О

И

8 ""»о» (2)П 2

-(СН )„СН Г

О

1(R — -СН ОСК „»

К,о в С -С4-алкил, С -С,(.-перфторалкил, 25

R((- Н, С(-С,(-алкил, фенил, бензил;

К(- Н, метил, бензил;

k(- СООН, -МНЯ) Снз, -NHSO,.С):, -ИНСОС), -СОЫНОК, 20 -4-CONHNH-SO-CF 1

К Z- Н С(-С4. а ки 35

R((; — Н, (1 (1 алкил, ОК((, ) КщК(»

Н, (. -С 6-Ялкил, С -(- б -цикл алкил, фенил;

R u R. — независимо друг от друга Н, (9

С(-с -алкил, бензил или вмес- 40 те образуют кольцо формулы

HN

К

50

22.05.87 при R

1 ЗО11Ч», 55

ОООН

Н, СН, бензил; углерод - углеродная простая связь, -()-, -я-, -C()- gg»

-)»1-С()-, С= ); -ОСН -CH=CHRgg

1-2;, 1-3, 3—

-4-CO-ХН-(!

М N

° Н

-4-СО-NH-Сн-СН С Н

2 6 5)

СООН

К вЂ” С("С4.-ацилокси, -С()ОН;

К4 — СИ или СО К«3 ((а анкил С Я цикло алкил;

К6 этил, -S (СН ) R5

Я

R — Н CN -СН=СН-СН -О-СК ц(»

>Hag

-СН -СН-С-К(6, -СИ Ну, -(СН ) ИН-СОК„;

» ) с

К(о — 1-адамантил, 1 нафтил, 1-(1нафтил)этил;

К1 - -at

Ку — бензил )

К(и К )-(»(-метилбензил.

117

118

1694062

Таблица 1

К(? 6 R7 Н 8 Тпл., С

С1 (, Н ()Н (:1 (:Иг()Н

98-100

56,8-59,5

11495-11695

93-95,5 Е с1

Сн он

С1

4-С М

4-ног

4-NOz

2-схн-Вутил н-Бутил н-Бутил н-Бутил

Таблица 2

4-С

4-.иОг

4""Ра

2-СИ

3-C?

Масло

117-119

?"(асло

+x-+

?" асло у.у М-)Е

?(асло сl

СНЕСИ Сl (?(g(,N

С?(гс? н-Бутил и-Бутил н-Бутил н-Бутил н-Бутил

СН2СМ с1

Снгс??

С1

Сl

ЯИР (200 МГц), СХ)(.1 ), о: 7,bb (д, 7Н, J= 7 Гц), 7,12 ед, 2Н, Х=7 Гц), 5,15 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,56 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,62 (тр.т., 2Н, J=7,7 Гц), 1,33 (тр. квартет, 2Н, Х=7,7 Гц), 0,87 (т, ЗН, =7 Гц) . (+ЯМР (200 мГц, С1)С1 ),(): 8,24 (д, 2Н, 7=

=.10 Гц), 7,18 (д, 2Н, .1=10 Гц), 5,2 (с, 2H) э

3,67 (с, 2Н), 2,55 (т, 2Н, .Х=7 Гц), 1, b4 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 0,85 (т, 3Н, J=7 Гц) .

)()()(ЯМР (200 мГц, С?)С1, 3: 7,8 (д, 1Н, Х=10 Гц), 7,64 (дв, д, 1Н, .1=10 Гц), 7,53 (дв.д. 1Н, J=

=10,1 Гц), 6,74 (д. 1Н, Х=10 Гц), 5,37 (с, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,55 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,67 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 0,85 (т, 3Н> J=7 Гц) °

« )(ЯМР (200 мГц,, (I)(. l g э h: 7э b6 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,54 (дв.д 1Нэ J=7ý7 Гц) э 7э33 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н, Х=7 Гц), 5,25 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,61 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,69 (м, 2Н}, 1,35 (м,2И), Р,91 (т, ЗН,: Х=7 Гц) .

1694062

119

120

ТаблицаЗ

Таблица 4

HCB

Масло

СЪС0тСН g н-f>утил

0 но ) !0, но

138,0-141,0

Ы ы2аЪ Н3

С1 Снас02 С!!3

184,0-186,0

4-NH н-Бутил СН С0 СН С1 Масло

4 NH н-Бутил Cl 0COCH Масло

4-ИН н-Бутил Cl СН,, ОН Масло"

ЯМР (200 МГц, Cl)C1 ), о: 6,85 (д, 2Н, Л=, = 7 Гц), 6,63 д, 2Н, .1=7 Гц), 4,95 (с, 2Н}, 3,69 (c, 3H), 2,57 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,59 (тр.т, 2Н, Л=7, 7 Гц), 1, 3 (тр. квартет, 2Н, Л=7, 7 Гц), 0,86 (т, ÇH, J=7 Гц) .

ЯМР (200 мГц), СПС1, 3 : 6,74 (д, ?И, Л=10 Гц}, 6,6 (д, 2Н, Л=10 Гц), 4,97 (с, 2Н), 4„ 95 (с, 2Н), 3 56 (т, 2Н, J 7 Гц), 1,86 (с, ЗН), 1,64 (тр.т, 2Н, Л=7, 7 Гц),: 1,33 (тр. квартет, 2Н, Л=7 ° 7 Гц) 9

0,85 (т, ЗН, Л=7 Гц). ЯМР (200 иГц, CDClj, о : 6,8 (д, 2Н, J=10 Гц), 6,69 (д, 2Н, J=10 Гц), 5,05 (с, 2H), 4,43 (с, 2Н), 2, 56 (т, 2Н, J=7 Гц), t, 56 (тр.т, 2Н, J=

=7, 7 Гц), 1, 26 (тр.квартет, 2Н, J=7, 7 Гц), 0,83 (т, ЗН, J=7 Гц).

1694062

122

121

Продолжение табл.4

Р .. (НО

О ( о!! «©;)

0 оно T-, 1

О

- Н(из)

ОН

CCHç(H)

О

CH3(H) он .(0 Н(СН ) .. ((0,<Н)

ОН

0 (((0 )

О

0CCH (H}

Н (ОССНз)

О 0

С(«ес()л (1 3

169, 0-170,5 (!« (,(., С!(, 172, 0-173, 5

О

II сн20ССН, 10

140, 0-144, 5

С(«г "0z0(«з

129-131

12 аC ã (:Д З

119-121

Cl

СЪСЪС р

148-151

Cl С(« С(zC((3

159-160 г!

C(z(3

1 75-176

НО

uw НО

О

С(16

" «АСЬ СНЗ

199-200

О С(17

С(«гУС «з

173,5-177,0

НО

Н(ОСН )

НО

СИ СО С (151-153

0 ОСН (Н) ЯИР (200 мГц, С()С1 ).! Я: 9,48 (нирокий с, . 1Н), 7,87-7,61 (м, 2,(), 7,5-7,04 (м, 8К), б, 69 (д„ 2Н Л=9 Гц), 4,98 (с, 2H), 3,45 (с, 311), 3,4 (с, 2Н), 2„56 (м; 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1, 26 (м, 21(), О, 72 (т, 3Н, 3=7 Гц) .

1694062

123

124

Таблица 5

Пр ме

22

23

24

ДНЯО СГ

ЯЬО Ы

Ын ЫОЯ С1 3

NH 80, Cl н-Бутнл

11

С\ ?

С1

С1

С

СН,ОП

СН ОСИ,.

2 2 (3)Я

CHgCOzH

Масло

2Н, 3=10 Гц), 2 56 (т, 2Н, J=7 Гц).

6,64 (д. 2Н, m=7 Гц), HN (2ОО мГц, CDC1q), о : 7,29 (д, .Х=10 Гц), 5, 11 (с, 2Н), 3,4> (с, 2Н), 1 6 (м, 2Н), 1 3 (пг, 2Н), 0185 (т„3Н

Таблица 6

Х.(При мер

Масло н Бутил С

СН СО Сн>

С СН СО СН

226-228

Cl СП СОСН

36 (Я СН СО СП

153«156 (разл.) 37

Cl СН«,Н

38 н-Гексил Н

СН СО СП Н 0гс

С1

CF380гН

СГОВОР

Н г

СFç802Ì т

Н Сн . в

CF SON

ИИ0 СГ„ жНЬ0 eF н-Пропил С1 СН 0Н

1694062

125

126

Продолжение табл.б

СН, С(:,СП, н-Бутил Сl

41 н-Бутил Cl СН 0Н

СНЗСН СН= Сl

=СН(1е 01е

2 э

3HHSO2 "э

СН2 (ipC0CH 3 н-Бутил Cl

44 ее

Cl СИ 0СОСП, 45 ее

46 (.П С П (.1 ее

МНЬО Сг

CF $023

Н ее

Сl н-Бутил е!

С,СС,П Cl

3HSO2СР

50 н-Гексил Cl СИ С() П

CFэ$02М

CHSOp

4-Бутил Сl СП СО СП

74, 0-79, 5

52 ее

200,5-205,0

53 н-Пропил Cl н-Бутил Сl СН ОН

5ЗА

Аморфное твердое вещество +

СГ,ЗО2Ы

Н ее

53В

Сl СП 0П

Аморфное твердое е % вещество

ЯМР (200 мГц, CDC1 р, Р: 8,69 (c, 1H), 7,82 (с, 1П), 7,75 (д, 1П, I ц) ° 7е 5" (де 2Н 1=1(1 I ц) е 7,55 (Л, 1H, J=j Гц), 7,45 (rn, 1И, J=

=7 Гц), 6,87 (д, 2Н, -1=10 Гц), 5,(16 (с, 2H), 3,60 (с, ЗН), 3,46 (с, 2П), .й

CFý$ÎÔ Т

HСН

Н qyPus

CCFF$0

Н МН$02СРэ эЫ2

Н э 2

Н

СГ$0М

Н гг

СР$0М

Э 2н

tII

CH 1

Н

Ж вЂ” 1

1694062

127

128

2,54 (m, 2Н, J=-7 Гц), 1,55 (тр.из. ш, 2Н, J=7, 7 Гц), 1, 24 (тр. -.из кв., 2Н, J=7,7 Гьф 0,78 (m, 3H, T=7 Гц).

++ ЯБР (200 мГц), jqN00;dt-, ) Я!12,23 (широкий с, 1И), 8,92 (д, 1И, J=9 Гц), 8,67, (д, 2Н, J=9 Гц), 8,45 (м, 2?!) 8,15 (м, ЗН), 5,27 (с, 2И), 4,70 (!! 0, M) 4,37 (с, 2Нг„2,58 (т, 2Н, 3=7 Гц), 1,47 (тр. квинтет, 2Н, .!=7,7 Гц), 1,23 (тр. квартет, 2!!, д=7,7 Гц), 0,78 (т, 3!!, 3=7 Гц), « ЯИР (200 МГц, /ДСО Mg ), о : 14,14 (широкии с, 1И), 13,12 (широкии с9

1Н), 7,98 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,65 (д, 2Н, J=9 Гц), 7,62 (с, 1И), 7,48 (д, 1Нь 3=9 Гц), ?,31 (T; 1И, J=9 Гц), 7, 17 (qq. 2II, 3=9 Гц), 6,98 (т, 1И, 3=9,Гц), 5,43 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 2,88 (т, 2И, J=7 Гц), 1,46 (тр.т., 2Н, J=7, 7 Гц), 1, 23 (тр. квартет, 2И, 3=7, 7 Гц), О, 77 (т, 3I!, J=7 Гц) °

Таблица 7

БАНСОВ

Этил

Аморфное вещество

Изопропил н-Бутил

60 н-Пентил т

CF SO M - Я-С!!

НОС

Этил

63 н-!!ро пил

Я

ЦО7.С

188,5-189,5 (! а -соль) н-Бутил!

ОС

170,5-171,5 н-Пентил

Я

CF SO!!

Н

Х3

СГОВОР

Н

Я

CF SO3

3 2н

Я

CF SON

3 2

188-189,5 (свободная кислота)

181, 5-183 (свободная кислота) 129

1694062

130

Продолжение табл. 7

) а

Hole

171-171,5 н-Гексил о но,с

Г

181-182 н-Гептил нос а-С1{

НО нос сн,О-Я-СН, 150-152

70 о) но,с

Q-CH

175-177

Примечание. По примеру 57

ЯМР а 8,05 (д, 1Н), 7)f62 (д, 2Н), 7,52 (д, .1П), 7,3 (т, 1Н), 7, 17 (м, ЗН), 6,93 (м, 2Н), 5, 13 (с, 2H), 2,61 (квартет, 2Н), 1, 15 (т, ÇH), по примеру 58

ЯМР, g: 8, 04 (д, 1Н), 7, 63 (д, 2Н), 7, 51 (д, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,13 (м, ЗН), 6,89 (м, 2П), 5,14 (с, 2Н), 3, 11 (септет, 1Н), 1, 11 (д, бн) ° по примеру 59

ЯМР, У: 8,05 (д, 1Н), 7,64 (д, 2Н), 7,52 (д, IH) 7,30 (т, 1Н), 7,17 (м, ÇH), 6,92 (м, 2Н), 5 15 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,53 (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2Н), 0,83 (т, ÇH), по примеру 60

ЯМР, 8: 8,07 (д, 1Н, 7,68 (д, 2П), 7,52 (м, 2Н), 7,30 (м, 4Н), 6,93 (т, 1H) 5,29 (с, 2Н), 2,83 (т, 2П), 1,56 (м, 2H), 1, 24 (м, 4Н), 0,82 (т, ÇH) . по примеру 61

ЯМР, 8: 8,03 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,1 (м, ÇH), 6,91 (т, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 2,46 (д, 2Н), 1,62 (м, áH), 0,99 (м, 5Н) ..

132

131

1694062

Таблица 8

« Д

-N но 3, „"1

О СН

79 н-Бутил С1 СЕ 0СН >

300

СН <> " э

Стекло

СТ СН ОСН

Белое твердое вещество

HN СООН

1 г

149-1 52

1;из омер

СТ СН,ОСН

134,5-.136 0

1;из омер

СТ Сн 0СН

СООН

84

С1 СН,ОСН

Пр им еч а ни е. Попримеру 79

ЯМР (200 мГц, ДМСО -й ), 2: 8,01 (д, 2Н, J=7 Гц), 7,17 (д, 2Н, J=

=7 Гц) „5, 31 (с, 2Н), 4, 27 (с, 2Н), 3, 18 (с, ЗН), 2, 50 (т, 2Н, J=

=7 Гц), 1,50 (трт, 2Н, J=7,7 Гц), 1,21 (тр. квартет, 2Н, J= . 7,7 Гц), 0 80 (т, 3Н, J=7 Гц), по примеру 80

ЯМР (200 мГц, СП(1, У: 11,52 (с, 1П), 8 55 (д, 1Н, 7 Гц), 8 {д, 2Н, 1=7 Гц), 7,4 1 (т, 1Н, Х=7 Гц), 7, 14 (д, 2Н, J=7 Гц), 7; 04 (д, 1Н, Х=7 Гц), 5,3 (с, 2H), 4, 25 (с, 2Н, 3,3 (с, ЗН), 2, 73 (т, 2Н, J=7 Гц), 2,6 (с, ЗН), 1,68 (тр.r (широкий), 2Н), 1, 29 (тр.квартет, 2Н, J=7, 7 1 ц), 0„81 (т, ÇH, T=7 Гц), по примеру 81

ЯМР (200 мГцу С13013 ) у д 1 2у 05 (су 1Н) у 8 у 88 (ду 1Н сТ=7 Гц)

8, 23 (q, 2H, 1=8 Гц), 8, 1 1 (p, 1 Н,,З =7 Гц), 7, 5 1 (т, 1Н, 1=7 Гц)

7, 25-7, 11 (и, 3H), 5, 29 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,29 (с, ÇH), 2,62 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,63 (тр ° т, 2Н, J=7, 7 Гц), 1,26 (тр. квартет, 2Н, J=7„7 Гц), 1, 75 (т, ÇH, J=7 Гц) .

ИК. 1 621, 153

134

133

1694062

Таолица9

Д .

13 СО,СН, 4 () Cl

162-163

С1 н н-Бутил з З

Масло

СН 0Н

СО,СНз

СО,Ме

139-141

СН 0Н

C02t8!!

-Д

125-126

СН 0Н

4-() 116-118 сн 0н cl

СОМе, 4- ) 122-124

СН 0Н С .

СОД Ви

ЪО

4-(!

Масло

g ° !9 н-Бутил

f 1

Масло

c l сн (:сн!

ЯХР (200 мГц, С1)С1 ), 8: 7,82 (дв.д, 1П), 7,58 (тр.д, 1Н), 7,44 (тр.д,.1Н) 7,35 (дв.д, 1Н), 7,11 (А К, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 2, 59 (т, 2Н), 1, 6 (квантет, 2f!), 1, 29 (секстет, 2Н), 0,82 (т, ЗН).

Таблица10

1694062

136

135

Продолжение табл. 10

4 5

СН сн;о-(СН, о2ссН

44(- Н=%

Масло

cl

Таблица 11

Н

Hg

Q-х-д

СО Н а

168-169,5

94 н-Бутил

СОН, ) 19 7-198

С,((И (1

СОН

154-155

С1((П1

Сн 0Н

Аморфное твердое вещество

166,5-169,0

СН,(Сн ((ЯМР (20((мГЦ, САКСО.g), 8: /,82 (p, 1П, J=7 ГЦ), 7,5 (т, IH, .1=/ Гц), /,38 (т, 1Н, .1=7 Гц), 7,3 (д, 1Н, J=10 Гц), 7,26 (д, 2Н, .1=1(1 Гц), 7,00 (д, 2EI, 3=10 Гц), 5,14 (с, 2Н), 4,32 (с, ZH), 3,63 (с, ЗП), 3,28 (с, ЗП), 2,6 (т, 2Н, Х=? Гц), 1,7 (тр.т, 2Н, J=?,7 Гц), 1,36 (тр ° квартетн 2H,, J. 7, 7 ГЦ) f>ó89 (тн ÇH н J=7 ГЦ) 4

ЯМР (2(4(1 мГЦО (1)С13 и 8 : / 88 (Лв ° Дн 1П) и 7н63 (Tp4pó 1Н), ? 4451 (Tp едн 1Н) н ?н41 (Двндн 1П) н /и 1 7 (А В, 4Н, 5,20 (с, 2Н), 4,30 (с, 2H), 3,27 (с, ЗН), 2,59 (т, 2Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,35. (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗП) . ((((Я(;Р (20(4 мГц, (;I)(. 1 g), 8.: 7,84 (д, 1П), 7,53 (т, 1Н), 7,4(1 (т, 1Н), /э 29 (м, ЗН), 7,04 (д 2П), 5,22 (с9

2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,65 (с, ЗП), 3,61 (секстет, 1H), 2,59 (т, 2Н), 1,68 (квинтет, 2Н), t,33 (септет, 2П), 1, 14 (д, ЬН), (1,88 (т, ÇH).

138

1694062

137

Продолжение табл. 11 О Н

Cl

150-158

100

1 75-1 78 сн (н.со н .а

101 (н2(и сон

4-

102

СН2ОН сон а

СН ОН со,н

СН 0Н

106

C) «Н (:1

185-186

С02н

107 Зтил

Сг(ОН

1 53-156 соя

198-200

СН ОН

109

СН ОН (:Н2 ()H

СОН

Cl.СН БН

СО Н

Щ.О -а

112 с

112А -"Cl

СН ОН

GHK(H

То же

114

СН0

Cl

СНЯ СОУП

221-222

103 О)-сн с1

104 О

1 05 н-Бутил

108 н-Пропил

110 н-Гексил

Iff н-Бутил

113 н-Пропил

115 н-Бутил

et<2(:CH(c 3)2

СН ОН .т со,н

4 о,н сн сон

4- ) сон

165 (разложение) 205 (разложение) АморФное твердое вещество

84-88

Аморфное твердое вещество

139

140

1694062

Продолжение табл.1 1

5 (б 7 г

CH(CH>)С0 И

118-120

СОН

117

CH 0Н Ю

154-157

hl)

М %Н

N@IJ . 5N

4@NB

СОН

118

СН )H С1

Белый порошок

119

C1 fp ()H

М вЂ” И сн, н"

Cl

1 20 - 1121

СН ОСОСН

157.-159

COACH - )

Я

СО,Н а

122

СН.,О С ОСН,СН,(1, I

190-191

СН (л/Н

194у5-195 5

1 24 -СН,8

CI- - 0Н О Н нн

229-230, 5

СИ ОН

1 24А н-Пропил

Аморфное твердое вещество

То же

С%ОН

124С н-Нутил

СН 0Н

C1-

124Д н-Пропил

П р и м е ч а н и е, По примеру 97

ЯМР (200 мГц, Ц1С0 -dg ), g : 7у69 (дв.д, 1Н), 7,54 (д. из ш, 1И), 7,43 (д из m, 1Н), 7, 33 (д, 1Н), 7, 16 (А В у 4Н), 6, 76 (с, 1Н), 5, 24 (су 2Н)у 4 34 (су 2И)у 2 50 (ту 2Н)у 1 49 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2Н), 0у80 (ту ЗН),. по примеру 109

ЯИР (200 мГц, Д1С0- d6), 0:1у/0 (д, 1H), 7,55 (т, 1И), 7,42 (т, 1И), 7,28 (м, ЗН), 7у.10 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 1, 18 (м, 4H), О, 79 (т, ЗИ), по примеру 112А

ЯМР (200 мГц, QlCO - d< ), 3 : 1у68-7,47 (м, 4Н), 7,02 (А Руу 4И), 5,43 (широкий.с, 1H), 5,27 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,47 (квинтет, 2Н), 1,22 (секстет„ 2Н); 0,77 (т, ЗН), по примеру 113

ЯМР (200 мГц. С1)С1 /Ы) 01)), о"; 7у82-Ьу93 (м, 8Н), 5у21 (с, 2И), 4,47 (с, 2Н), 2.55 (т, З-.7,5 Гц, 2Н), 1,70-1,59 (м, 2Н), 0,92 (т, ÇH, 5=7у5 Гц), по примеру 114

ЯМР (200 мГц, С1)01 ) у3 ".9,65 (с, 1H), 7,95-6,96 (м, 8Н), 5,51 (с, 2Н), 142

1694062

Таблица 12

130 н-Бутил сон

СНО

Аморфное твердое вещество

СОН

131

1 32-134

Ck СНО

132

C I kIO

82,7

133

Аморфное твердое вещество

Твердое вещество сон а со,„н

134

С1 C0NIICII

135

С""(СН34

То же

СОН

136 СН СН=СН- Cl со,н

217-219

137 Сну СН СН=СН- СУ Ж 0Н

СОН

138 CH3СН СН=СН- С1

2,59 (т, 2Н, J 7,5 Гц), 1,70-1,63 (м, 2H), 0,92 (т, ЗН, д=7,5 Гц), по примеру 118

ЯИР (2/0 мГц, С1)С1 ), g: 7,76 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,57 (т, 1Н,,1=7 Гц)

7,49 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,40 (д» 1Н 1=7 Гц) э 7э02 (д, 2Н, J=8 Гц), 6,81 (д, 2Н, 2=8 Гц), 5,03 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 2,46 (т, 2Н, 3=7 Гц), 147 (т, иэ т, 2Н, J7 7Ãö), 1,17 (т, из кв., 2Н, J77Гц), 0 73 (т, ЗН, J=7 Гц), по примеру 124С

ЯИР (200 мГц, ДИСΠ— dg) э g: 7 71 7 50 (м 4Н), 7,04 ((+I g), 4Н), 5,26 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 1,45 (квинтет, ill), 1,24 (секстет, 2Н), 0,81 (т, ЗН), по примеру 124Д

ЯИР (200 мГц ДИСО - dg ), 8: 16,25 (широкий с, ill) 7,27-7,50 (м, 4H) 7 05 (А и В, 4H), 5 44 (широкий с, 1Н), 5 30 (с, 2II), 4 46 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,52 (секстет, 2Н), <1,83 (т, ЗН). !

143

144

1694062

Продолжение табл.12 со,н

М

0@m

139 СНЗСН СН=СН- С1 СНОН

Аморфное твердое вещество

140 СН СН СН=CH- Cl СНО

3 2

140А н-Пропил CYg CH0

Аморфное твердое вещество

140С

То же сон

4(,,,>

)+йxнH

1400 н-Бутил

Br СНО

169,5-171

81 СНО

1 4ОЕ !1

Аморфное твердое вещество со,н

14ОР СН С!1, СН=С!1- С!"

134-135,5

1 40Н H-Бутил

С! 3 СО СИ 3

Аморфное твердое вещество

Прим е ч а н и е. По примеру 130

ЯМР (200 мГц, j@ICA — и ), 3: 12 76 (широкий с, 1H), 9,67 (с, 1Н)

7,93 (с, 1Н), 7,71 (д; 1Н), 7,5S (т, 1H), 7,43 (т, 1И), 7,30 (м, 3H}, 7,06 (д, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,57 (квинтет, 2И), 2,27 (секстет, 2Н), 0,81 (т, ЗН), по примеру 133

ЯМР (200 мГц, !(МСΠ— dg ),8 : 9 87 (с, 1Н), 7,67-7,47 (м, 4И), 7,01 (А В, 4Н), 5,63 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,53 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2H), 0,78 (т, ЗН), по примеру 134

ЯМР (200 мГцу / !СО - d 6) 12,75 (пжрокии с, 1Н), 8,10 (широкии, квартет, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,57 (т, 1H), 7,45 (т, 1II), 7,32 (м, 3H), 7,10 (д, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 2,75 (д, ЗИ), 2,58 (т, 2И), 1,52 (квинтет, 2Н), 1,27 (секстет, 2Н), !!,81 (т, ÇH), по примеру 135

ЯМР (200 МГцр j_#_C0 - d< ) у О . е12у77 (широкииу с,,1Н), 7,73 (д, 1Н),, 57 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7, 33 (м, ЗН), 7, 09 (д, 2Н), 5, 20 (широкий, с, 2Н), 2,83 (с, ÇH), 2, 73 (Т, 2Н), 2, 66 (с, ЗН}, 1, 63 (квинтет

2Н), 1 36 (секстет, 2Н), (!,89 (т, ÇH), по примеру 139.

ЯМР (200 мГц, ДМСО ". dg ), ц : 7,51-7,71 (м, 4II), 6,94-7,23 (м, 4Н), 6,53-6, 76 (м, 1Н), 6,32 (д, 1Н, J =7 Гц), 5,34 (с, 2H), 4,34 (с, 2Н), 2,10-2,30 (N, 2Н), О,98 (т, ÇH), J =7 IzI), по примеру 140А

ЯМР (200 м1 ц, ДМСО - dg ), 8 : 12 79 (широкии с, 1Н), 9 95 (с, 1Н), 7,69 (д, 1H), 7,57 (т, 1Н), 7,45 (т, 1H), 7,3S (м, ЗН), 7,12 (д, 2H), 5,72 (с, 2Н), 2,72 (т, 2Н): 1,64 (секстет, 2Н), О, 88 (т, ЗИ), 145

146

1694062

Таблица 13

Т.пл., С

При- К g мер

7 8

2 3

4.

142 н-Вутил

Н (Н2((H9

NHS0 CF

-b

< Н О"Нз

143 н-Гексил

NNHHSS0 0CCFF

4- ) 171-172

144 н-Бутил

СН2 Н

МН $0 СР

145 FCHg CH C+CH С1 СН, ОН

2 з

Ъ

1 46 НО ССН СН СН СН - С1 СКЛОН

NNHHss02ccFF

14/ СН О ССН СН - С1 СП ОН о по примеру 140С

ЯМР (200 мГц, ДМСΠ— d 6), E : 9,90 (с, 1Н), 7,72-7,50 (м, 4H), 7,04 (А В, 4Н), 5,64 (с, 2Н), 2,66 (т, 2H) 1,59 (секстет, 2Н), 0,84 (т, ÇH), по примеру 140Е

ЯМР (200 мГц, ДАССО - dg ), о : 9,57 (с, 1Н), 7,69-7,47 (м, 4Н), 7,01 (A B, 4Н), 5,56 (с, 2Н) 2,59 (т, 2Н), 1 5((квинтет, 2Н) 1,24 (секстет, 2Н), 0,78 (т:, ЗН), по примеру 140Н

ЯМР (200 мГц, )PlC0 - d 1, о : 16,35 (широкий с, 1Н), 7,73-7,51 (м, 4Н), 7,03 А В, 4Н), 5,56 (с, 2Н), 3, 78 (с, ЗИ), 2,67 (т, 2Н), 1,56 (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2Н), 0,83 (т, ЗП).

148

Таблица 14

1694062

8 NHCOR

В6 N

О

Т.пл., С

С Н

СНу ,,(Нг.СНг (Hg

",CH2(CH>), Снг Сня СнеСН

1 Адамянтил

СН

c(: и

СОгН

СО и

СО,НСО,Н

СО Н

C(

N Х

149 н-Бутил

150 !

151

1 53 -I!

154

155 н-Пропил

-У

?02,0=204,5

156 н Бутил cl

СН

157 (С1(, СН

Н

N N

Я!

158 н-Пропил Cl СН

159 (НгСНз

О

II

;— - 1(- NHCOP, В Я н

200-.205 (:П

Сн СН, CHг"Нг""з

СН z(:HгСН СН, СН(С Z

166,5-169,5

161

162

163

164 н-Бутил ! !! !! !!

01

С1

Сl

cl

Сl

cl

Сl

cl

Сl

Сl

Сl

С1

СООН

СИОН 00H

СООН

С(>ОН

198,0-200,0

151,0-155,0

115,5-117 0

135,5-138,0

123,0-125 0

170,0-172,0

Таблица 15

149

1694062

150

Таблица 16.,НОН сог н

163-166

171 Cl

172

Cl 1 Адамантил

Таблица 1?

М ЗН

177В -!!снгон с1

То же снгон

177С -"О,СН, 1770 -"curioÍ с}. со сн

Н. СГ

17/Е -"Cl сн оН

CVi ОН Cl

} //l -!!П р и м е ч а н и е. По примеру 17?А. ЯМР (200 мГц, СНС1 ); 8: 7,66-7,44 (м, 4Н), -7,15 (д, 2Н), J=9 Гц), 6,95 (д, 2Н !3=9 Гц), 5,25 (с, 2Н), 4,50 (с, 2И), 2,55 (т, 2Н, J=

7 Гц), 1,55 (тр.т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,27 (тр. квартет, 2Н,. J=

=7,7 Гц), 0,80 (т, ЗН, J=7 Гц), 166

167

168

169

170 н-Бутил

„Ф! !! !! !

, с1

Cl с1 с1

Cl си снгснз

СНг Сне СН у

С!»г С! »г <"Нг Сн 3 сн(с}»з4 со н

СОг Н сог н со и со,и

187-193 !! !! !! !!

1694062

152 по примеру 177В

ЯМР (200 мГц, CBCly,), 8: 7,62-7,38 (м, 4Н), 7, 11 (д, 2!!, J=9 Гц), 6» 97 (p» 2Н» J=9 Гц), 5» 09 (e» 2Н), 1, 52 (с» 2Н), 2» 57 (т» 211»

J=7 Гц), 1,60 (трат» 2Н» .Т=7»7 Гц, 1,34 (тр. квартет, 2Н, J=

=7» 7 ц)» 0»85 (T» ЗН» -Т-7 I zz)» по примеру 177С

ЯМР (200 мГц, CI)Cly) » ц : 7,57 7,37 {м, 4Н} » 7,00 (д, 2И, J=

=9 Гц), 6,33 (д, 2Н, J=9 Гц), 5»15 (с, 2Н), 4,45 (с, 2II), 3,65 (с, ЗН), 2,50 (т, ЗН, J=7 Гц), 1,55 (тр.т, 2Н, J=7,9 Гц), 1,26 (тр.квартет, 2Н, J=7,7 Гц), 0,8О (т, ЗН, J=7 Гц), по примеру 177D

ЯМР (200 мГц, CDClq i* "ДМСО - dg ), g : 7,44 (д. 2Н, .Т=б Гц), 7,42 (д, 2Н» Т=б Гц)» 5»05 (с» 2Н)» 4»48 (с» 2Н)» 3»58 (с» ЗН)» 2»56 (т ° 2Н»

J=7 Гц}, 1,62 (тр.т» 2Н, J=7,7 Гц), 1 33 (тр.квартет. 2Н, J=7,7 Гц), 0,85 (т, ЗН, 1=7 1ц) по примеру 177E

ЯМР (200 мГц, CDClg)» : 12.Ь7 (широкий с, 1Н), 7,88 (д, 1Н, J=

=9 Гц)» 7»55 (т» 1Н» J=9 Гц)» 7»47 (т» 1I!» J=9 Гц)» 7»37 (де 1Т!» . Т=9 Гц}, 7,10 (д, 2Н, Ту9 Гц), 6,92 (ц, 2Н, .Т=9 Гц), 5,16 (с. 2Н), 4»39 (с» 2Н), 2» Ф5 (к» 2Н, .Т=7 Г ),, 1,53 (тр,т» 2Н, .Т=7,7 Гц), 1 25 (тр . квартет, 2Н, Т=7, 7 Гц), О, 82 (т, ЗН, Я=7 Гц) по примеру 177Р:

ЯМР (200 мГц, СТТС1 )» Я: 7,68 (д, 1Н, .Т=9 Гц), 7,59 7,39 (м, ЗН), 7,13 {д» 2Н, J=9 Гц), 6,97 (д, 2Н, J=9 Гц), 5,08 (с, 2Т!)». 4,48 (с, 2Н), 2,57 (т, 2Н» J=7 Гц), 1,57 (тр. т, 2Н, J=7,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н,,У=7,7 Гц), 0,83 (т, ЗН, J=7 Гц).

Таблица 18

СО,Н

4-$

185 н-Бутил

СН ОН

166-167

СО2Н

4 — М

Н

COzH

4-Я сн

186

С1 СНОН

187

СН <)Н О,Н

4-$ "

188 нтПропил

СН ОИ

153

1694062. 154

Продолжение табл. 18

4-S о н

4 — 8 >

189

СН ОН

190 СН «СН СН СН rl

СН ОН со,н

4-Х

1 сн, I с,н, 191 н-Бутил с1 сн он

Т а б л и ц а 19

Масло со,н

4-ОСН, 195 н-Бутил

СН,ОН з-ос со,н со,н

4-ОСН 01н

4-ЮСН« н

4-ОСН

196 с1

197

CI42OCH2CH3

198 с1

СН ОСН Сбн

0 и

СН ОССН

«%

Масло

199

op.

4-ОСНД) 200 СН ОСН СН скан с1 сон

4-ОСН

СУ, С!4 ОН

201 н-Пропил

ЯМР (2ОО мГц, ИМСΠ— d +), У: 7,91 (д. 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,42 (|п, 1Н), 6,98 (А В2, 4И), 5,42 (с, 2Н); 5,15, (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н),,2,48 (т, 2Н), 1,44 (квинтет, 2К), 1,23 (секстет, 2H), О,79 (т, ЗИ). (ЯМР .(2ДО мГц, CIKlg), о : 8,13 (д, 1И), 7,75 (д, 1Н), 7,58 (т, 1H), 7 39 (т, 1Н), 6 88 (A 8» 4Н), 5 51 (с, 2Н), 5 04 (с, 2Н), 4,95 (c, 2И), 2,60 (m, 2Н), 1,83 (с, ÇH), 1 65 (квинтет, 2Н), 1,32 (секстет, 2H), 0,85 (т, ЗН);

t56

1694062

155

Таблица 20 о

Т.пл., С

1 6

М"

Масло н Ьутил

СО СН

1 27 0-,1 29 5

CHm, (. М

Масло

СН СИ

СО»СН

) СН ОСН

Твердое

ФКФ вещество

Sn

% ЯМР (200 мГц, CDClj ), g: " 05 (д, 1Н, J=7 Гц), 7 ° 72 (A ° 2Н, J=

) 765 (т 1Н» Х?Гц) ?,5 х 7 Гц) 7 33 (широки@ с, 1H) 7,00 (в Рокий < "H)» 6»89 (д

78.((ироки 1 с, 1H) 4,91 (c» 2H) 4

ЗН) 2,54 (т, 2Н, J=? 1ц), 1,65 (тр.т, 2Н» J=7,7 Гц) ° 1,53- (тр.

КВВрТеТ» 2Н» J=7» 7 Гц)» 0,85 (т» ЗН» .Х=? Г")), +Я1р (200 мГц, С1)013) 8: 8,.05 (д, IH, J=7 Гц), 7,76 (д» 2Н» .Х

=10 Гц), 7,64 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,56 (т, 1Н.» Х=7 Гц)» 7»36 (д» 1Н»

Х? Г ) 7»06 (д 2Н, .1=10 Гц), 5 24 (с, 2Н), 3 66 (с, ЗН), 3»47 (, 2Н), 2,63 (т, 2Н, .1=7 Гц), 1,70 (тр.т, 2Н, Х=7»7 Гц), 1,37 (тр.квартет» 2Н, Х=?, 7 Гц) » (),89 (т, ЗН, Х=7 Гц), » ЯМР (200 мГцр С1)С )» 8»05 (д» 111» .1=8 Гц)» 7»72 (д» 211» ,Х=8 Гц) 7,61 (м, 2Н), 7 38 (д 1Н> J=7 Гц), 7,04 (д» 2Н»,Х=

=7 рц) » 20 (с, 2Н)» 4»26 (C» 2Н)» З»63 (с, ЗН)» 3» 21 (c» ЗН), 2,50 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,65 (м, 2Н)» 1»29 (M» 2И) ° 0,84 (т, ЗН»

Х=7 Гц) °

157

158

1694062

Таблица 21

С

«О

Масло

4205 н-Бутил Cl

С(г Н

206

188э0 19010

СО Н

Снги 9

207

210, 0-211, 5

СН ОСН

Таблица 22

СНО

СН МНСОСН СЯ

СН

СК МНСОСН.

СН3 н-Иутнл

Cl

С% 2

CH NÍÑÎÑÍ ÑÍ ÑÍ СН

СНБО С

SIMP (200 мГц, СВС1у/I)<0 обмен), У:9,67 (с, 7 Гц), 7,63 (т, 1Н, J=7 Гц), 7,55 (т, 2Н, Л=?

=10 Гц), 7,41 (д, 1Н, Л=? Гц), 7,09 (с, 1Н), 7

J=10 Гц), 5,65 (с, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 2,59 (т, из т. 2Н, J=7,? Гц), 1,36 (т. из кв. 2Н, J=7,7

=7 Гц) °

1И), 7,98 (д, 1Н, J=

Гц), 7,41 (д, 2Н, J= ,08 (с, 1Н), 6,70 (д, 2II, 2II, J=7 Гц), 1,71 (т, Гц), 0,87 (т, ЗИ, 159

1694062

160

Продолжение табл. 22

СНРНСОС,Н, Cl

СН О

СН МНСОСН С Н5

СНО

СН2МН . gO СНз 1 63 1 0 1 68 ф

СН 0

Таблица 23

I

CH MHCOCQCH

О

СН МНСОСН СН СН .

ГСНЗ

СН МНС-ОСН

СН3

О

1 . 1

СН МНСОСН СН СН СН

О

I снрнсОС6Н, .

СН, НЗСНЭ !

210 СО:.Н н-Бутил

211 СО Н

212 СО К

213 СН Н

214 СО Н

Масло

215 СО Н о

CR 3HCOCH2C685

216 СО2Н щр (200 мГц, С1)С1 ), 8: 7,97 (д, 1Н, J=7 Гц), 7,71-7 50 (м, 4Н) 7,45 (д, 1Н, 1=7 Гц), 6,95 (д, 2Н, J=8 Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,15 (g, 2H), 2,57 (m, 2H, J=7 Гц), 1,67 (m из кв, 2Н, 5=7,7 Гц), 1,36 (m иэ кв квартет, 2Н, Д=7 в 7 Гц) 1 Оэ87 (та, ЗН,,7=7 Гц), 161

1694062

162

Таблица 24

Ю

Т.пл., С

R8 7

R19

Н8

СНР-".И н-Бутил C l

С(2и! 9

СНСОСН СОСН

Со СН3

СН— г

С02-0

ХНБО СР

СнгNHSO CFy

СН2

СО СН

ИНЗ0 СР снф н-Пропил Н

И!!802 ср3

СО СН С Н

%ВО Cl >

ЯМР (200 мГц, СВС1 ), О : показывает смесь двух региоизомеров:

Ф 8,08 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,80-7,55 (м, 4!!), 7,44-7,34 (м, 1Н), 7, 28 (с, 1Н), 7,00-6,88 (м, 2Н), 5,40 (с, 0,5 х 2Н), 5,32 (с; 0,5 х 4Н), 5,29 (с, 0,5 х 2Н), 3,71 (с, 0,5 х ЗН), 3,69 (c, 0,5 х ЗН), 2,75Р,48 (м, 4Н), 1,80-1,21 (м, ЗН), 1,00-0,81 (м, 6Н).

СН;

1о,с,Н, +

Иасло (смесь 2 региоизомеров) 1694062

163

164

Таблица 25 сн; м

С0 П

Масло сн,—

ССУ

220

СООН СООН

NHSO Cl

221 -ФФCl

CH— со

%1802 CP 3

ЯМР (200 мГцр С1>С1 ), Р и 8,03 (м, 1Н), 7, 77-7,42 (м, 5Н), 7, 33 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,26 (с, 2H), 2,68-2,45 (м, 4Н), 1,82-1,48 (ир 4Н) р 1 р42-1 р 20 (м, 4Н) р 1 р00-0р80 (мр 6Н) ° !

Та бли.ца 26

Н

Н С61ЧЭS

Н-04Н

СН;

СООН

Со СН,СН

СО (.1 СП

1694062

165

166

ОН нн

4 ОСН2 О н-с нцяск он

Н-С41Н4, Яи снгон

H-c6 H,„8

Н-С4 Н Sк к., Н

Таблица 27 сн он 2.,Таблица 28 сн ()и

C1VOH

Таблица 29

CN

4-ОСН4-

1694062

167

168

Таблица 30

i Х- "а

Пример

Таблица31

Н«,„С

НОН

171, 5-172, 5

242

4 МНС«

НОС

160162

243

4-МНС

244 (СН24 " Н 3

164 162

123-125

225 Н"С Н 8- Н СН ОН

6 9 z

226 Н-СН, Н 8- H СН ОН

СН

Cl

ОН

245 . н-ПРопил Cl СН СНгСИ СНЗ

246 и-Бубнил Cl СН СН (CII> ) С(> СН (СН )

op4-0СН.-Я

Щн

4-ОСН

4-КНСЮ-»

Н«ф. Н«С

4-МНСО

С,з«ф

4- NHCO

HO,С

1694062

170

169

4-NHCO (HO С

4NHCO

CF,,SO N

247 (СН )3

124-", 27

248

Сl (С" ЭОАс

64-6 7

СН,СН,С NQ) О

249

142-144

250

63-64,5

252

Cl СГ. Н

СОН

COH а

СОН

4-

255

СМ OH

Сl СЮЗОН

256

4-УНСО-<

НО,С

4-NHCO-О

Н

СГ,БО,М

258

4-NHCO

CF FSS$

259 сн сн рЕ -сн, 26О

СН -Н,С

262

СН СН СХ Н 6

263

264

Сl СН2(Ы()2

75-76,5

С l СН СН С-NQ0

СН ОСХНСН

253 н-Пентил Н СИ2"

254 н-Пропил Н СН1СН2С-i

О.

257 н-Бутил С l C Q

Cl уССН (/ i>

1 ) 0

Сl (СН) СКНсбн5

С l,Н СН C QN-С,Н

Продолжение табл. 3 1

4-ХНСО

НОС

4 NHC ,S0 NN

Н

-NHCO

НОС

4 NHCO

НОС

g.

НОС

С 3 02

CF3SORNH

СЮ,Н;

172

1694062.

171

Продолжение табл. 31

83-85

cl сн сн.сн со, н

265

Аморфное твердое вещество

То же

240А -"СГ СООН

251А н-Пропил С1 СО Н

252 н Бутил С1 СО Н

QA»

265А н Пропил CF СО Н

2650 н-Пропил СУ СО Н со, 4

Аморфное твердое вещество

П р и м е ч а н и е. По примеру 240А ЯМР (200 мГц» СИС1 » С1)у(П), TNC), о $7 88-6,90 (м, 8Н), 5,52 (с, 2Н), 2,63 (т, 2Н, Х=?,5 Гц), 1,7?т1,66 (м,. 2Н), 0,95 (т, ЗН, J=7 Гц), по примеру 251А

ЯМР (200 мГц, WACO -dg )» о : 7,46 7,63 (м, 4Н), 7,05 (д, 2Н, J=8 Гц), 6 93 (д, 2Н» J=8 Гц), 5 ° 56 (c, 2Н), 4»10 (с, 12Н), 2 55 (т, 2Н, J=

=7,5 Гц), 1,44-1,52 (м, 2Н), 1,17-1,28 (м, 2Н), 0,78 (т, ЗН, J=7 Гц), по примеру 252

ЯМР (200 мГц, ДИСО - dg )» 8г 7,71-7,50 (м, 4Н)-, 7,02 (А В, 4Н), 5,60 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,57 (секстет, 2Н), 0,84 -(т, ЗН), по примеру 265А.

ЯМР (200 мГц, ДИСО - и ), о : 13,78 (широкий с» 1H), 12,82 (широкий с, 1Н)ъ ? ° 75 (д1 1Н)э 7 ° 59 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,61 (секстет, 2Н), .0,86 (т, ЗН), по примеру 265Ý

ЯИР (200 мГц, Р1СО W6), 8: 7,70-7,48 (м, 4Н)» 7,00 (А 8, 4Н), 5,58 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2Н), О, 79 (т, 3H).

1694062

174

173 ь 8

СН2

0S0 Н

SSOO

4-

О оьн -ганс- с(с, он сщ,он

27;5

Cl СН оН

1 н сн он

276о -"279

cl сн ()н

ХН$0,С ;

267 н-Бутил С1 СН ОН

268 н-Пропил Н СН OH

269 н-Бут Cl СН,C()z СН

270 н-Пентил Cl CH<()H

О

271 н-Бутил Cl СН,МНСОС,H, 273 н-Пропил Н СН ()Н

274 н-Бутил C) - СН ОН

276 н-Гексил Cl СН УНСО СН

278 н-Бутил Cl СН ОН

281 н-Пропил Cl CHz()H

СИЧНОСН

4 ()

О

NHP-QH

Цон

H0,C >>

° 1, зон, 4-

ОН О

I I сн-Р-Он

О сон

4-) ) сон

СО CH

4-

Таблица 32

175

Т I

1694062

1 2 3 4 н-Бутил Сl СН ОН

Сl СН 0Н

283

284. н-Гексил Н СН ОН

285 н Бутил Cl СК OH

286 н-Пропил н СН оН

,н

СОН со,н

288

Cl

289

CH NlCOCH2CH2CHв

СН2ННааСН, сон

4- со,н

4-

СОН

181-182, 5

292 н-Вутил Сl (СИ ) у У

293

Cl СН,ОКО

293

СО2Н

Cl С

295

Cl СН Он

296

Cl СН,ОН

297

Cl СН OH

4-SCB Q

„cl сн с>н

298

287 н Нутил Сl

290 я Пропил Н

291 н-Нентил Н (сн.2)г l"

СН OCHHCH

3 сн20смнснз

176

Продолжение табл. 32

МН$02СГз

4 )

ЯНЗО CF

СО2Н СО-NHOCH

4 с HCl

Cl н кн

4 ф2Н

4-ЖСН,)со-Я

CO2Н

4-СН,О

XHSOgF

4 — $СН2

177

1694062

178 сон

4-СаНЯ со,н

-MICK+

co,н

4-МНС

СНз СзНз

4-$ОзНН (300

Cl СН «Н

Cl СН ОН

301 сю,н

4-Снзнн

NHSO2СРз .4-СР=CF

МН$02срз

4-СН=СР "

МН$о CF

<-сн,с

306

Н СН ОН хнвю сг

307

С1 СН ОН

308

С1 СН ОН

СН ОН

309

С1 СН ОН

310

311

Q СН ОН

1 03-104, 5

299 н-БУтил Cl СН ОН

302 н-Пропил Cl СН ОН

303 н Пентил С1 СН ОН

304 н-Гексил Cl СН ОН

305 н-Бутил Cl СН OH

312 н-Пропил Н СН OH

313 н-Пентил С1 ° СН ОН

3 l4 н-Бутил С1 CH=CHCl! ОН

Продолжение табл. 32 он сон

4-СН- > ососн

4-CH сор

NNOOCHH !

4-С

СГЗЗ 02М

ММН$0зсзн4-4-CHç

4-С

CF,$ОУ

Й сн,о у созн

4 — С сон

4-с — сон

4-

180

179

1694062

1,80

0,140

ИА +»

1

0,420

0,280

0,190

5,70

Оэ 420

О, 790

4

77

NA

NA

NT % %»»

NA

NT

ИТ

NA

NT

NA

NA

NA

0,018

0,042

NA

ЛА

16 1 7

0,08

1,70

5,30

2,10

3,90

3 80

18

19

21

26,NA

1,20

8,00

3,10

NT

0,39

0,64

0,43

NT

0 940

3,40

« II

NA

+

33А

NT

NT

NA

NA

9

11

t2

13

14

1 5

27

28

29

31

33

33 .I

36

51 .52

53А

533

54

56

57.

Натриевая соль

II

II

Натриевая соль и»

«It

»!1,.

1 и

«и»

Иатриевая соль

Натриевая соль

tl

Il

II

Натри евая соль

Натриевая соль

Натриевая соль

Натр.иевая соль

5,80

О, 1.90

0;380

0,030

6 ° 90 3,20

9,4

0,19

2,30

1,10

0,36

0,21

7,20

0,930

4,40

4,90

8,3О

Таблица 33

181

1694062

182

3,00

1,20

5,ОО

9,20

NA .А NA

NT

59

61

62

63 ьи

66 67, 70.

71 72

Натриевая соль

3,/О

0,620

0,240

0,350

1,10

2,50

2,80

6,50

3,90

NA

NA

NA

NA

NA

NT

NA

74

4,50

МА нение

Натриевая

7,60 соль

11

11

11

11

fl

2,70

5,70

8,00

0,50

0,50

0,57

6,10

6,40

0,49

2,90

2,50

1,30

0,039

0,020

NA

NA

+

NA ътА

NТ

+

NT

Натриевая соль

Иатриевая соль

0,26

О, 062

0,89

О ° 280

1,20

1,10

О, 270

03099

NA

NA

О, 090

О, 090

Оэ(-б!

0,680

1,90

1,70

NT +

76

77.

78

79

81

82

83

86

87

88

89

91

92

93

94

96

97

98

99

102

105 !

06

107

Транс-Соединение

Цис-соедиПродолжение табл. 33

183 1694062

184

ТГРМолжеже табл. 33

+

NT

+

NA

NT. NT

NT

ГТТ

МТ

ГТТ

ГТТ

NT

149

151

152

153

154

156

160

162

166

NA

108

109 110

112А

113

114

116

117

118

121

123

124

124А

124С

126

127

128

129

132 .1 33

134

137

139

140А

140С

1403

140Е

140F

140Н

141

144

148

Иатриевая соль

II

ll

11

1t !

1 !

Натриевая соль

II

11

О, 168

0,98

1,30

0,012

0,020

0.050

0,43

0,26

0,89

О, 089

О, 330

5 60

1,80

0,13

0,002

0,006 О, 650

0 340

0, 150

0,08

0,330

0,470

0,020

0,036

0,180

1,30

0,053

0,011

0i 39

0,02

0,40

0,033

0,20

0,076

О, 190

0,083

03200

О, 200

О, 560

0, 250

О, 20(.1

0,60 (.),060

О, 120

0i140

3,00

О,?40

185

1694062

186

Продолжение табл, 33

0,600

0,700

171

173

174

176

177

NA

NA

Я

0,300

1. ° 50

0,200

9 ° 60

0,28 йT

NT

NT

NT

NT

177А

0 ° 76

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA

NA ъту

NA

NA

NT

NA

NA

NT.

NT

NT

NT

NT

+

ХА ИА

1773

177С

177D

177Е

177F

178

179

181

182

183

184

192

193

194

199

202

203

204

206

207

208

209

217

218

219

223

224

227

228

229

231

232

233

234

236

Натриевая соль

11

11

Соль с Д1ТА

Натриевая соль

Il

11

It

«11»

II

It н

11

It

0,26

1,70

0,37

0,27

4,20

4,40

2,90

4,90

4,10

6,30

0,40

0,400

2,30

0,31

1,20

0,92

1, 8()

О, 160

0,340

1,90

2,50 1,40

0,15

0,330

0,27

0,200

2,70

2,0

0,68

5,40

5,90

0,110

0,530

2,10

1,60

0, О/6

0,510

0,600 .0,064

О, 160

0,110

18?

188

1694062

Продолжение табл. 33

NA

NA .

NT

NA

NT

NA

Значительное уменьшение кровяного давления при дозировке 10 мг/кг или меньше.

«" Значительное уменьшение кровяного давления при дозировке 100 мг/кг или меньше.

««"ЙА - не активно при введении в дозировке 100 мг/кг.

NT - не испытывались.

««М-Р

Таблица 34

13

-25

-25 н-Бутил Cl CH

2-01

Ф

ИК О (мкмоль) для ингибирования связывания Н-ангнотенсина II

3 ,к препарату адренального рецептора крыс, 237

238

239

240А

241

242

243

244

246

247

248

249

251А

252

264

265D

265А

2653

266

292

314

0,120

0,110

О, 092

0,15

0,170

0,2?О

0,200

0,088

0,120

0,110

0,250

0,072

0,120

0,045

0,011 . 0,250

0,270

1,1

1 1

2,30

0,700

О, 630