Способ получения алкил-(не)замещенных 2-[4-(1-оксо-2- изоиндолинил)фенил]уксусных кислот или их нитрилов



 

Использование: в качестве веществ, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью. Сущность изобретения - продукт: алкил-(не)замещенные 2-/4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил/уксусные кислоты или их нитрилы общей формулы , где R - H, CH3 или C2H5 ; R1 - COOH или -CN. Реагент 1: o-бромметилбензойная кислота. Реагент 2: алкил-(не)замещенные 4-аминофенилуксусные кислоты или их нитрилы. Условия реакции: в среде апротонных полярных растворителей или сплавлением исходных веществ в течение 30 - 60 мин при 85°С.

Изобретение относится к новому способу получения алкил(не)замещенных 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенилуксусных кислот или их нитрилов общей формулы 1, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью "Индопрофен" (синонимы "Изиндон", "Флозинт")-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил] пропионо-вая кислота - нашел практическое применение как анальгетический и противовоспалительный препарат [1] H-R1 где R-H, CH3, C2H5, R1 - -COOH или -СN.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения соединений формулы 1, заключающийся в конденсации этилового эфира о-бромметилбензойной кислоты с алкил-(не)замещенными 4-аминофенилуксусными кислотами или их эфирами (выход 95%).

Исходное вещество по данному способу-прототипу - этиловый эфир о-бромметилбензойной кислоты - получают в две стадии из о-толуиловой кислоты ее этерификацией с последующим бромированием промежуточного этил о-толуата. Он является небезопасным в работе веществом (например, его очистка перегонкой в вакууме невозможна, так как уже при незначительном нагревании происходит нежелательное образование фталида и, кроме того, оно является сильным лакриматором). Таким образом, данный способ, основанный на использовании труднодоступного эфира о-бромметилбензойной кислоты, является технологически неудобным и относительно дорогостоящим методом.

Целью изобретения является разработка нового, технологически более простого способа получения, основанного на использовании дешевого и легкодоступного исходного вещества.

Поставленная цель достигается проведением конденсации эквимолекулярных количеств о-бромметилбензойной кислоты с алкил-(не)замещенными 4-аминоуксусными кислотами и их нитрилами. Реакцию проводят в апротонных полярных растворителях или сплавлением исходных веществ в течение 30-60 мин при 85оС. Выход чистых алкил-(не)замещенных 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил] уксус-ных кислот и их нитрилов формулы 1 составляет 98%. Нитрилы в условиях кислотного гидролиза легко превращаются в соответствующие кислоты общей формулы 1 с выходом 95-97%. Используемая в качестве исходного соединения о-бромметилбензойная кислота легко получается из о-толуиловой кислоты прямым бромированием о-толуиловой кислоты в виде, не требующем дополнительной очистки.

Отличительными признаками данного способа являются: 1) использование доступного и более дешевого реагента - о-бромметилбензойной кислоты, не использовавшегося ранее для получения индопрофена и его структурных аналогов, 2) сокращение количества стадий получения целевых продуктов, 3) исключение из технологического процесса стадии работы с сильным лакриматором. Осуществление реакции данным способом приводит к сокращению одной стадии технологического процесса при увеличении выхода целевого продукта до 98%.

П р и м е р 1. Получение нитрила 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты (1а).

2,15 г (0,01 моль) о-бромметилбензойной кислоты, полученной по методике [17] , 1,32 г (0,01 моль) нитрила 4-аминофенилуксусной кислоты и 3 мл N,N-диметилацетамида выдерживают при 85оС на протяжении 30 мин. Полученный после охлаждения остаток обрабатывают спиртом, выпавший осадок отфильтровывают. Получают 2,43 г (98%) чистого бесцветного вещества с т.пл. 202оС.

Найдено, %: N 11,32.

C16H12N2O.

Вычислено, %: N 11,29.

ИК-спектр: C=0 1617,CN 2240 см-1.

П р и м е р 2. Получение нитрила 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

2,15 г (0,01 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 1,46 г (0,01 моль) нитрила 4-аминофенилпропионовой кислоты и 3 мл N,N-диметилацетамида выдерживают при 85оС на протяжении 40 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают эфиром, твердое вещество отфильтровывают. Получают 2,56 г (98% ) бесцветного вещества с температурой плавления 200оС.

Найдено, %: N 10,62.

C17H14N2O.

Вычислено, -: N 10,68.

ИК-спектр: C=0 1670, CN 2245 см-1.

П р и м е р 3. Получение нитрила -этил-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил]уксусной кислоты 1в.

Смесь 2,15 г (0,01 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 1,6 г (0,01 моль) нитрила -этил-4-аминофенилуксусной кислоты и 3 мл N,N-диметилацетамида выдерживают в течение 30 мин при 85оС. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают спиртом, твердый осадок отфильтровывают. Получают 2,7 г (98%) чистого бесцветного вещества с т.пл. 190оС.

Найдено, %: N 10,14.

C18H16N2O.

Вычислено, %: N 10,14.

ИК-спектр С=0 1670, СN 2250 см-1.

П р и м е р 4. Получение нитрила 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил] пропионовой кислоты 1б.

Смесь 4,30 г (0,02 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 2,92 г (0,02 моль) нитрила 4-аминофенилпропионовой кислоты и 5 мл диметилсульфоксида выдерживают при 85оС в течение 60 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают спиртом, твердый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 5 г (96%) бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 200оС и тождественными спектральными характеристиками с веществом, полученным согласно примеру 2.

П р и м е р 5. Получение нитрила 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

Смесь 4,30 г (0,02 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 2,92 г (0,02 моль) нитрила 4-аминофенилпропионовой кислоты и 2 мл ацетонитрила кипятят 60 мин, охлажденную реакционную смесь обрабатывают пропанолом-2. Получают 5,2 г (97%) чистого вещества с т.пл. 200оС и тождественными спектральными характеристиками с веществом, полученным согласно примеру 2.

П р и м е р 6. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

Смесь 2,15 г (0,01 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 1,65 г (0,01 моль) 4-аминофенилпропионовой кислоты и 1 мл N,N-диметилацетамида выдерживают 45 мин при 80-85оС. К охлажденной реакционной смеси добавляют пропанол-2, твердый осадок отфильтровывают. Получают 2,6 г (98%) чистого продукта с т.пл. 215оС.

Найдено, %: N 5,12.

C17H15NO3.

Вычислено, %: N 4,98.

ИК-спектр: O-H 2960 см-1, сильная уширенная полоса с мах. в области 1680 см-1 (наложение полос С= 0 карбонильной в цикле и карбоксильной групп).

П р и м е р 7. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

Смесь 4,30 г (0,02 моль) о-бромметилбензойной кислоты 3,30 г (0,02 моль) 4-аминофенилпропионовой кислоты кипятят в 10 мл ацетонитрила в течение 60 мин, охлажденную реакционную смесь обрабатывают пропанолом-2. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 5,2 г (98%) чистого бесцветного вещества, идентичного образцу, полученному согласно примера 6.

П р и м е р 8. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

Смесь 4,30 г (0,02 моль) о-бромметилбензойной кислоты 3,30 г (0,02 моль) 4-аминофенилпропионовой кислоты сплавляют на масляной бане при 85оС в течение 30-40 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают пропанолом-2, твердый осадок отфильтровывают. Получают 5,2 г (98%) чистого вещества, тождественного по т.пл. и спектральным характеристикам с веществом, полученным согласно примеру 6.

П р и м е р 9. Получение -этил-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты 1в.

Соединение 1в получают аналогично соединению 1б согласно методикам, описанным в примерах 6, 7 и 8 с выходами индивидуального целевого продукта 96, 96 и 97% соответственно. Т.пл. 195оС.

Найдено, %: N 4,70.

C18H17NO3.

Вычислено, %: N 4,74.

ИК-спектр: O-H 2960, C=О 1680 см-1 (наложение полос карбонильной в цикле и карбоксильной групп).

П р и м е р 10. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты 1а.

Соединение 1а получают аналогично соединению 1б согласно методикам, описанным в примерах 6, 7 и 8 с выходами 98, 97 и 98% соответственно. Т.пл. 208оС.

Найдено, %: N 5,11.

C16H13NO3.

Вычислено, %: N 5,24.

ИК-спектр: O-H 2960, C=О 1680 см-1 (наложение полос карбонильной в цикле и карбоксильной групп).

П р и м е р 11. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

2,62 г (0,01 моль) нитрила 1б, 15 мл уксусной кислоты и 10 мл концентрированной бромистоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 10-15 ч. Растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой, твердое вещество отфильтровывают. Получают 2,70 г (97%) чистого вещества с т. пл. и спектральными характеристиками, приведенными в примере 6.

П р и м е р 12. Получение -этил-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты 1в.

Кислоту 1в получают из нитрила 1в по методике, описанной в примере 11. Выход 95% бесцветного чистого вещества, идентичного с образцом, полученным согласно примеру 9.

П р и м е р 13. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты 1а.

Кислоту 1а получают гидролизом нитрила 1а по методике, описанной в примере 11. Выход 96% чистого вещества, идентичного по температуре плавления и спектральным характеристикам с образцом, полученным согласно примеру 10.

Количество растворителя определяется растворимостью в нем исходных веществ и целевого продукта, и определялось экспериментально. Наработка соединений 1 может быть также осуществлена в количествах до 1 моля исходных веществ за одну загрузку. Уменьшение выходов целевых продуктов при этом не наблюдается.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛ-(НЕ)ЗАМЕЩЕННЫХ 2-[4-(1-ОКСО-2-ИЗОИНДОЛИНИЛ)ФЕНИЛ]УКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ НИТРИЛОВ общей формулы H-R1 где R - H, CH3 или C2H5, R1 - COOH или CN, конденсацией алкил-(не)замещенных 4-аминофенилуксусных кислот или их нитрилов с замещенным бензолом при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода, в качестве замещенного бензола используют о-бромметилбензойную кислоту.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что конденсацию проводят в среде апротонного полярного растворителя или сплавлением исходных веществ.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспври ментальной фармакологии и биохимии, и может быть использовано при изучении монооксигеназной системы печени

Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола общей формулыО N-Гет 0-R где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновоеядро, Гетнафтиридил, замещенный галогеном или С1-С4-алкоксигруппой R - нили изо-С1-С -алкил, возможно замещенный алкилкарбонилом алкил(диалкил)карбамоилом или 4-(Ci- С4-алкил)пиперидинилом, обладающих анксиолитическим, гипнотическим, антиконвульсивчым, антиэпилептическим и миорелаксантным действием, что может быть использовано в медицине Цель изобретения - создание новых низкотоксичных и активных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соответствующего спирта с диэтилхлорфосфатом в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла при 0°С с последующей обработкой соединением ф-пы R-OMe, где Me - щелочной металл, R имеет указанные значения , в среде органического растворителя приО-20°С

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - 4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-(4-фторфенил)-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-фенил-1-пиперазинил, фенильное кольцо которого замещено в положении 4 атомом галогена или оксигруппой R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">2</SB> - алкоксильный радикал, или их солей, обладающих антигонистическими свойствами серотонина

Изобретение относится к способу получения новых производных изоиндолинона общей формулы О возможно замещен низшим алкокси-, низшим диалкиламино или низшим алкилкарбониламино-, или R - 3- или 4-пиперидил, замещенный алкилом или низшим алкилкарбонилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих анксиолитической, гипнотической , антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями , что может быть использовано в медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы г-г

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы -Гет о-сн7сом Rt R; где Гет - нафтириднльный радикал, замещенный атомом галогена или С коксигруппой; R( и RЈ (каждый в отдельности ) - Н или С -С -алкил или вместе с атомом N, к которому они присоединены , образуют незамещенный пиперидинил или 4-(С -С -алкил), замещенные пиперазинилили пиперидинилрадикал, обладающих фармакологическими свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола ф-лы I @ где А - вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро Гет - нафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена R -C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-алкил, незамещенный или замещенный алкилкарбониламино-,алкилкарбамоильным или (4-метил-1-пиперидино)-карбонильным радикалом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих фармакологическими свойствами

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным N-замещенного азабициклогептана

Изобретение относится к способу снижения уроня ФНОКа (фактор некроза опухолевых клеток) у млекопитающих и к соединениям и композициям, применяемым по этому способу

Изобретение относится к классу веществ, которые ингибируют действие фосфодиэстераз, в частности ФДЭ III и ФДЭ IV и образование фактора некроза опухоли А (или ФHO, а также ядерного фактора кВ (или ЯФкВ)

Изобретение относится к 1,2-бис-аддуктам стабильных нитроксидов с замещенными этиленами формулы (I), где R1-R2 обозначают алкил с 1-4 атомами углерода, Е обозначает фенил или фенил, замещенный галогеном, или Е обозначает СООН или COOR6, где R6 обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, Т обозначает группу, необходимую для завершения пиперидинового кольца или 1,1,3,3-тетраметилизоиндолина, причем Т может быть замещен гидроксилом, оксо-, ацетамидогруппой или группой OCOR9, где R9 обозначает фенил, при условии, что соединение формулы (I) не является 1-фенил-1,2-бис(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-илокси)этаном или 1 -фенил-1,2-бис( 1,1,3,3-тетраметилизоиндолин-2-илокси)этаном

Изобретение относится к замещенным диаминокарбоновым кислотам формулы I и/или стереоизомерной форме соединения формулы (I), и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), где 1 - фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный линейным или разветвленным (С1-С7)-алкилом, гидроксилом, группой (С1-С6)-алкил-С(O)-O-, группой (С1-С6)-алкил-О-, галогеном, CN-группой, метилендиоксогруппой; группой R4 - (R5)N-, R2, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают атом водорода, (С1-С6)-алкил-; R3 и G являются одинаковыми или разными и означают: 1

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), где R1 и R2 - водород или R1 и R2 соединены друг с другом и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой о-фенилен или о-нафтилен, которые могут быть замещены; R3 - замещенный фенил; R4 - водород, алкил, фенил или бензил, R4' - водород или алкил; R5 - -СН2-, -СН2-СО-, -СО-; n = 0, 1 или 2, полученным присоединением кислоты солям указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-26T00:10:24
Наверх