Гетероарилзамещенные производные имидазола в качестве антагонистов глутаматных рецепторов

Описывается соединение общей формулы

где R¹ означает галоген, С₁-С₆алкил, CF₃, CF₂H или циано, R² означает C₁-С₆алкил, R³ означает 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С_1-С₆алкилгалоген, C₁-С₆алкокси, NR′R′′, или замещенный группой 1-морфолинил или замещенный группами тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил или 1,1-диоксотиоморфолинил; R′, R′′ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₆алкил, (СН₂)_0,1-(С₃-С₆)циклоалкил, R⁴ означает водород, а также его фармацевтически приемлемые соли и способы их получения. Изобретение также относится к применению указанных производных имидазола для получения лекарственных средств и к содержащим их лекарственным средствам, предназначенным для профилактики или лечения нарушений, опосредованных рецептором mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, прежде всего боль страха, или для лечения хронической и острой боли. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 17 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к производным имидазола общей формулы

где

R¹ означает галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, CF₂, CF₂H, OCF₃, OCF₂H или циано,

R² означает (низш.)алкил,

R³ означает гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкилгалоген, циано, (низш.)алкокси, NR'R′′, или замещенный группой 1-морфолинил или группой 1-пирролидинил, необязательно замещенной группой (СН₂)_0,1OR, или группой пиперидинил, необязательно замещенной группой (СН₂)_0,1OR, или замещенный группами тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил или 1,1-диоксотиоморфолинил, или группой пиперазинил, необязательно замещенной группами (низш.)алкил или (СН₂)_0,1-циклоалкил,

R означает водород, (низш.)алкил или (СН₂)_0,1-циклоалкил,

R', R′′ независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, (СН2)_0,1-циклоалкил или (CH₂)_1,2-OR,

R⁴ означает водород, С(O)Н или CH₂R, где R⁵ означает водород, ОН, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₂циклоалкил,

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

В WO 02/46166, патентовладельцем которого является заявитель, уже описаны производные замещенного имидазола в качестве антагонистов mGluR₅. Однако неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению характеризуются более низким побочным действием по сравнению с соединениями, известными в предшествующем уровне техники.

Неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропного глутаматного рецептора. Соединения формулы I характеризуются ценными терапевтическими свойствами, благодаря которым их можно использовать при лечении или профилактие нарушений, опосредованных mGluR₅.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигнала осуществляется за счет взаимодействия нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором.

Глутамат является главным стимулирующим нейромедиатором в ткани мозга и играет уникальную роль в проявлении многих функций центральной нервной системы (ЦНС). Глутаматзависимые стимулирующие рецепторы подразделяются на две основных группы. Первая главная группа, а именно ионотропные рецепторы, образуют лигандуправляемые ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) относятся ко второй главной группе и, кроме того, принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком.

В настоящее время известно восемь различных членов этих mGluR, причем некоторые из них подразделяются на подвиды. На основании гомологии аминокислотных последовательностей, по механизму передачи сигнала и по агонистической селективности эти восемь рецепторов подразделяются на три подгруппы: mGluR1 и mGluR5 относятся к группе I, mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II, a mGluR4, mGluR6, mGluR7 and mGluR8 относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, относящихся к первой группе, можно использовать для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психозы, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, нарушения познавательных способностей и недостаток памяти, а также таких нарушений, как хроническая и острая боль.

В этой связи другие показания для лечения включают ограниченную функцию мозга, вызванную операцией шунтирования или пересадкой органов, плохим кровоснабжением мозга, повреждениями спинного мозга, травмами головы, гипоксией при беременности, остановкой сердца и гипогликемией. Другими показаниями для лечения являются ишемия, хорея Гентингтона, боковой амиотрофный склероз (ALS), деменция, вызванная заболеванием СПИД, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм, или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также нарушения, которые приводят к состояниям, связанным с глутаматной недостаточностью, таким как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, привыкание к наркотикам, страх, рвота, дискинезия и депрессии.

Нарушениями, которые полностью или частично опосредуются mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в центральной нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческая деменция, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и страх, депрессия, боль и зависимость от лекарственных средств (Expert Opin. Ther. Patents, 12, 12 (2002)).

Селективные антагонисты mGluR5 прежде всего можно использовать при лечении страха и боли.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, к применению вышеуказанных соединений в качестве фармацевтически активных соединений и к их получению.

Изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы I по общим методикам, указанным ниже для получения соединений формулы I.

Кроме того, изобретение относится также к лекарственным средствам, содержащим одно или более соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые эксципиенты, предназначенным для лечения и профилактики нарушений, опосредованных рецепторами mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, прежде всего страх и хроническая или острая боль.

Изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики нарушений, опосредованных рецептором mGluR5, указанных выше.

Термины, используемые в описании изобретения, имеют следующие значения, независимо от того используются они отдельно или в комбинации.

Термин "(низш.)алкил", используемый в настоящем изобретении, означает насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "(низш.)алкокси" означает группу, в которой алкильные остатки имеют значения, указанные выше, причем указанный остаток присоединен через атом кислорода.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод.

Термин "гетероарил " означает ароматический 5- или 6-членный цикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Предпочтительны гетероатомы, выбранные из азота или кислорода. Предпочтительны прежде всего группы пиразинил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или фуранил. Примерами таких прежде всего предпочтительных гетероарильных групп являются пиридин-2,3 или 4-ил, пиримидин-2-ил, пиридазин-3 или 5-ил или фуран-3-ил.

Термин "циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую соль неорганической или органической кислоты или основания.

Соединения общей формулы I включают также соединения общей формулы IA:

где

R¹ означает галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, CF₃ или циано,

R² означает (низш.)алкил,

R³ означает гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкилгалоген, циано, NR'R′′, или замещенный группой 1-морфолинил или группой 1-пирролидинил, необязательно замещенной группой (CH₂)_0,1OR, или замещенный группой пиперидинил, необязательно замещенной группой (CH₂)_0,1OR, или замещенный группой 1,1-диоксотиоморфолинил или группой пиперазинил, необязательно замещенной группами (низш.)алкил или (СН₂)_0,1-циклоалкил,

R означает водород, (низш.)алкил или (СН₂)_0,1-циклоалкил,

R', R′′ независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, (СН₂)_0,1-циклоалкил или (CH₂)_1,2-OR,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых R¹ означает хлор или циано.

Предпочтительны прежде всего такие соединения из этой группы, в которых R³ означает незамещенный или замещенный пиримидин-2-ил, например, следующие соединения

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиримидин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-трифторметилпиримидин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метилпиримидин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-фторпиримидин или 3-[1-(4-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил.

Кроме того, предпочтительны прежде всего такие соединения из этой группы, в которых R³ означает незамещенный или замещенный пиридин-2-ил, например, следующие соединения

3-[2-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил,

3-[2-метил-1-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил,

3-[2-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил,

3-[2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-метилпиридин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-трифторметилпиридин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-метилпиридин,

3-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-фторпиридин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-метилпиридин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метилпиридин,

3-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-фторпиридин, или 4-{6-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридин-2-ил}тиоморфолин.

Кроме того, предпочтительны такие соединения из этой группы, в которых R³ означает незамещенный или замещенный пиридин-3-ил, например, следующие соединения

2-хлор-5-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил] пиридин или 2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метилпиридин.

Предпочтительны также такие соединения из этой группы, в которых R³ означает пиридазинил или пиразинил, незамещенные или замещенные, например, следующие соединения

5-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-3-метилпиридазин,

3-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-метилпиридазин или 2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиразин.

Кроме того, предпочтительны такие соединения из этой группы, в которых R³ означает фуран-3-ил, например, следующее соединение

5-(3-хлорфенилэтинил)-1-фуран-3-ил-2-метил-1Н-имидазол.

Соединения формулы I или IA по изобретению можно получить следующим способом, который включает

(а) взаимодействие соединения формулы II

где R¹, R² и R⁴ имеют значения, указанные выше, с соединением формулы

где R³ имеет значения, указанные выше, a Z означает галоген или В(ОН)₂, или

(б) взаимодействие соединения формулы IV

где R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, с соединением формулы V

где R¹ имеет значения, указанные выше, а Х означает галоген, или

(в) взаимодействие соединения формулы VI

где R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, a hal означает галоген, с соединением формулы VII

где R¹ имеет значения, указанные выше, a Y означает триметилсилин или водород, и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Реакцию (а) проводят по стандартным методикам, например, при арилировании соединения формулы II ароматической бороновой кислотой в присутствии медного катализатора в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (см., например, Colmann и др., Org. Lett., 2,1233 (2000)), или при нагревании соединения формулы II и соединения формулы II, где Z означает галоген, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как диметилформамид, или в присутствии палладиевого катализатора в условиях реакции Бухвальда (см., например, пример 8, Buchwald и др.. Tetrahedron Lett., 40,2657 (1999)). Реакцию (б) проводят в условиях конденсации Соногашира соединения формулы IV с соединением формулы V в присутствии, например, CuI, (Ph₃P)₂PdCl₂, Et₃N, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид (Sonogashira и др., Synthesis, 777 (1977)). В одном из вариантов группа Х в соединениях формулы V означает бром или иод. Реакцию (в) проводят, например, в присутствии CuI, (Ph₃P)₂PdCl₂, Et₃N, n-Bu₄F, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид.

Соли получают по стандартным методикам, известным специалисту в данной области.

Соединения формул II, IV, VI и VII являются новыми и также представляют собой вариант настоящего изобретения.

Соединения формул III и V являются коммерческими препаратами или способ их получения известен специалисту в данной области.

Соединения формулы II получают при взаимодействии соединения формулы VIII

где R² и R⁴ имеют значения, указанные выше, a hal означает галоген, с соединением формулы VII, указанным выше.

Соединения формулы VIII можно получить, как описано, например, в статье Cliff и Pyne, Synthesis, 681-682 (1994).

Соединения формулы IV получают по реакции соединения формулы IX

где R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, с диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонатом, как описано в статье Ohira, Synth. Comm., 19, 561-564 (1989).

Соединения формулы VI получают по реакции соединения формулы VIII, указанного выше, с соединением формулы Х

где R³ имеет значения, указанные выше.

Реакцию проводят при арилировании соединения формулы VIII ароматической бороновой кислотой (соединение формулы X) в присутствии медного катализатора, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в атмосфере кислорода (см., например, статью Colmann и др., Org. Lett, 2,1233 (2000)).

Соединения формулы VII получают по реакции соединения формулы V, указанного выше, с соединением формулы XI

Реакцию проводят в условиях конденсации Соногашира в присутствии, например, CuI, (Ph₃Р)₂PdCl₂, Et₃N, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид (Sonogashira и др.. Synthesis, 777 (1977)).

Соединения формулы IX получают при окислении соединения формулы XII

по известным в данной области методам.

Соединения формулы XII получают при удалении защитной группы в соединении формулы XIII

по известным в данной области методам.

Соединения формулы XIII получают при алкилировании соединения формулы XIV

алкилирующим агентом формулы XVa

по известным в данной области методам.

Исходные соединения формулы XVa являются коммерческими препаратами.

Соединения формулы XIV получают при взаимодействии соединения формулы XV

с трет-бутилдиметилсилихлоридом по известным в данной области методам.

Соединения формулы XV получают при взаимодействии соединения формулы XVI

с восстанавливающим агентом по известным в данной области методам.

Соединения формулы XVI получают при гидролизе соединения формулы XVII

по известным в данной области методам.

Соединения формулы XVII получают при взаимодействии соединения формулы XVIII

например, с триэтилортоформиатом, этилнитроацетатом, ледяной уксусной кислотой и порошкообразным железом по известным в данной области методам.

Соединения формулы XVIII являются коммерческими препаратами.

Соединения общей формулы I, IA и их фармацевтически приемлемые соли можно также получать по общей указанной ниже методике, которая включает:

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

где R³ имеет значения, указанные выше, a Z означает галоген или В(ОН)₂, с образованием соединения формулы

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, Hal предпочтительно означает хлор или фтор, а R⁴ при необходимости не означает водород.

а) взаимодействие соединения формулы IA с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше, и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Методика приводится на схеме 1.

Исходные материалы являются известными соединениями или их можно получить известными методами, например, как описано в примере В (С) С.

Схема 1

Стадия 1

Соединение формулы IV, например, 1-хлор-З-иодбензол растворяли в ТГФ и триэтиламине, смесь вакуумировали и заполняли аргоном для удаления из раствора кислорода. Затем добавляли трифенилфосфин и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Затем добавляли иодид меди (I) и триметилсилилацетилен и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После очистки получали требуемое соединение формулы V.

Стадия 2

Раствор 1: Полученное соединение формулы V, например, (3-хлорфенилэтинил)триметилсилан и 5-иод-2-метил-1Н-имидазол (синтез см.: M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis, 681-682 (1994)) растворяли в сухом ТГФ и сухом ДМФА. Смесь вакуумировали и заполняли аргоном для удаления из раствора кислорода.

Раствор 2: Трифенилфосфин, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), иодид меди (I) и триэтиламин растворяли в сухом ТГФ. Смесь также вакуумировали и заполняли аргоном для удаления из раствора кислорода.

Раствор 2 нагревали до приблизительно 40°С и добавляли по каплям раствор 1. Реакционную смесь нагревали до приблизительно 60°С, добавляли по каплям раствор фторида тетрабутиламмония и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После очистки получали требуемое соединение формулы II. Указанный продукт, содержащий соли тетрабутиламмония, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3

Соединение формулы II, например, 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазол растворяли в диметилформамиде. Затем добавляли карбонат калия и соединение формулы III, например 2-хлорпиримидин, и реакционную смесь при приблизительно 80°С в течение ночи. После обработки и очистки получали требуемое соединение формулы I.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I получают известными методами в соответствии со свойствами соединения. Для получения фармацевтически приемлемых солей оснований формулы I пригодны неорганические или органические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.п. Для получения фармацевтически приемлемых солей кислот (формулы I) пригодны соединения, содержащие щелочные или щелочноземельные металлы, например, натрий, калий, кальций, магний и т.п., амины или основные аминокислоты.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как указано выше, антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов, и их можно использовать для лечения или профилактики нарушений, опосредованных рецептором mGluR5, таких как острые и/или хронически неврологические нарушения, нарушения познавательных способностей и потеря памяти, а также острая и хроническая боль. Неврологические нарушения включают, например, эпилепсию, шизофрению, страх, острые, травматические или хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческая деменция, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), рассеянный склероз, деменция, вызванная заболеванием СПИД, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также нарушения, которые приводят к состояниям, связанным с глутаматной недостаточностью, таким, например, как мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, привыкание к этанолу, привыкание к никотину, психозы, привыкание к наркотикам, страх, рвота, дискинезия и депрессия.

Другие показания для лечения включают ограниченную функцию мозга, вызванную операцией шунтирования или пересадкой органов, плохим кровоснабжением мозга, повреждениями спинного мозга, травмами головы, гипоксией при беременности, остановкой сердца и гипогликемией.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли прежде всего используются в качестве аналгетиков. Подлежащие лечению виды боли включают воспалительную боль, такую как артрит, и ревматоидное заболевание, васкулит, невропатическую боль, такую как невралгия тройничного нерва или герпетическая невралгия, диабетическая невропатическая невралгия, каузалгия, гипералгезия, острая хроническая боль, постоперационная боль и боль, ассоциированная с различными состояниями, такими как рак, стенокардия, почечные или печеночные (желчные) колики, менструация, мигрень и подагра.

Фармакологическую активность соединений определяли следующим методом.

Для анализа связывания клетки EBNA временно трансфектировали кДНК, кодирующей рецептор mGlu5a человека, по методике, описанной в статье Schlaeger и Christensen, Cytotechnology, 15, 1-13 (1998). Гомогенаты клеточных мембран хранили при -80°С до проведения анализа. Перед анализом препараты размораживали, ресуспендировали и обрабатывали на гомогенизаторе Политрон в 15 мМ трис-HCl буферном растворе для связывания (содержащем 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМ CaCl₂, 25 мМ MgCl₂, pH 7,4) до конечной концентрации 20 мкг белка в лунке.

Изотермы насыщения определяли при добавлении к указанным мембранам (в общем объеме 200 мкл) [³Н]МРЕР при двенадцати концентрациях (0,04-100 нМ) при инкубации при 4°С в течение 1 ч. Эксперименты по конкурентному связыванию проводили при фиксированной концентрации [³Н]МРЕР (2 нМ), а величины IC₅₀ анализируемых соединений оценивали с использованием 11 концентраций (0,3-10000 нМ). Инкубацию проводили при 4°С в течение 1 ч.

После инкубации мембраны фильтровали через унифильтр (96-луночный микропланшет белого цвета с фильтром GF/C, предварительно инкубированный в 0,1% растворе PEI в буферном растворе для отмывки в течение 1 ч (фирма Packard BioScience, Meriden, СТ), с использованием сборщика клеток Filtermate 96 (фирма Packard BioScience) и трижды промывали охлажденным 50 мМ трис-HCl буферным раствором, pH 7,4. Неспецифичное связывание измеряли в присутствии 10 мкМ МРЕР. Радиоактивность на фильтре измеряли (3 мин) на сцинтилляционном счетчике для микропланшетов Packard Top-count с поправкой на тушение флуоресценции после добавления 45 мкл реактива microscint 40 (фирма Canberra Packard S.A., Цюрих, Швейцария) и встряхивания в течение 20 мин.

При проведении функционального анализа измеряли [Са²⁺] в клетках НЕК-293, продуцирующих рекомбинантные рецепторы mGlu5a, аналогично тому, как описано в статье Porter и др., Br. J. Pharmacol, 128, 13-20 (1999). Клетки нагружали красителем Fluo 4-AM (фирма FLUKA, конечная концентрация 0,2 мкМ). Внутреннюю концентрацию кальция ([Са²⁺]i) измеряли на планшет-ридере для визуализации флуоресценции (FLIPR, фирма Molecular Devices Corporation, La Jolla, СА, USA). Анализ антагонистов проводили после предварительной инкубации в течение 5 мин с анализируемыми соединениями с последующим добавлением сверхмаксимального количества агониста.

Кривые ингибирования (действие антагонистов) строили по логистическому уравнению с четырьмя переменными, при этом получали значения IC₅₀, а коэффициент Хилла определяли с использованием итеративной нелинейной кривой по программе Xcelfit.

Для экспериментов по связыванию определяли значения Ki анализируемых соединений, которые представлены ниже. Значения Ki определяли по следующему уравнению:

K_i=IC₅₀/[1+L/K_d]

где IC₅₀ означает такие концентрации соединений, при которых достигается 50% ингибирование конкурентного связывания с радиоактивным лигандом ([³Н]МРЕР). L означает концентрацию радиоактивного лиганда, которая используется в экспериментах по связыванию, а К_d радиоактивного лиганда определяли эмпирически для каждого образца мембранного препарата.

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора mGluR5a. Активность соединений формулы I, измеренная вышеуказанным способом, составляет К_i<160 нМ.

Пример №	Ki (нМ)	Пример №	Ki (нМ)	Пример №	Ki (нМ)	Пример №	Ki (нМ)
1	63	9	11	26	94	35	39
2	28	20	11	27	130	38	99
3	31	22	60	31	88	39	9
8	157	25	32	33	66	40	68

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться пероральным способом, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также проводить ректальным способом, например, в форме суппозитория, или парентеральным способом, например, в форме инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно перерабатывать в смеси с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. При получении таблеток, таблеток с покрытием, драже или твердых желатиновых капсул в качестве таких носителей используются, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного соединения в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никаких носителей. Пригодными носителями для растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.п. При получении водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I могут использоваться адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., однако как правило в этом нет необходимости. Пригодными носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, обволакивающие агенты и антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные соединения.

Как указано выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, который включает переработку одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и при необходимости одного или более других терапевтически ценных веществ в готовую галеновую лекарственную форму в смеси с одним или более терапевтически инертных носителей.

Дозировка (соединения по изобретению) варьирует в широком диапазоне и должна очевидно соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем случае при пероральном или парентеральном введении эффективной при всех описанных показаниях является суточная доза 0,01-20 мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг. Для взрослого человека массой 70 кг суточная доза составляет 0,7-1400 мг, предпочтительно от 7 до 700 мг.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиримидин

4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазол (200 мг, 0,92 ммоля) растворяли в 5 мл диметилформамида, добавляли карбонат калия (255 мг, 1,85 ммоля), 2-хлорпиримидин (159 мг, 1,38 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в 70 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из диизопропилового эфира, при этом получали требуемое соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (212 мг, 78%). МС: m/е 295,1 (М+Н⁺).

Пример 2

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-трифторметилпиримидин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 363,1 (М+Н⁺).

Пример 3

3-[2-Метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)бензонитрила и 2-фтор-6-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 299,2 (М+Н⁺).

Пример 4

3-[2-Метил-1-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)бензонитрила и 2-фтор-6-трифторметилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 353,1 (М+Н⁺).

Пример 5

3-[2-Метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил] бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)бензонитрила и 2-фтор-5-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 299,2 (М+Н⁺).

Пример 6

3-[2-Метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)бензонитрила и 2-фтор-4-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 299,2 (М+Н⁺).

Пример 7

2-Хлор-5-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил1пиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-хлор-5-фторпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 328,1 (М⁺).

Пример 8

5-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-3-метилпиридазин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 5-хлор-3-метилпиридазина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 309,2 (М+Н⁺).

Пример 9

4-(3-Хлорфенилэтинил)-1-фуран-3-ил-2-метил-1Н-имидазол

4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазол (200 мг, 0,92 ммоля) растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли порошкообразные молекулярные сита (3 Å, 200 мг), 3-фуранбороновую кислоту (207 мг, 1,85 ммоля) и [Cu(OH)TMEDA]₂Cl₂ (43 мг, 0,093 ммоля). Через реакционную смесь в течение 10 мин пропускали кислород и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через картридж с дикалитом и промывали 50 мл дихлорметана. Фильтрат промывали 50 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: градиент дихлорметан/метанол, от 100:0 до >90:10), при этом получали требуемый продукт в виде масла коричневого цвета (21 мг, 8%). МС: m/е 283,1 (М+Н⁺).

Пример 10

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метилпиримидин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-хлор-4-метилпиримидина (полученного, как описано в статье Harden D. В., Makrosz M.J., Strekowski, L., J. Org. Chem., 53, 4137 (1988)) по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 309,1 (М+Н⁺).

Пример 11

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-фторпиримидин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-хлор-5-фторпиримидина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 313,1 (М+Н⁺).

Пример 12

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-метилпиридазин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 3-хлор-6-метилпиридазина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 309,3 (М+Н⁺).

Пример 13

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-метилпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-фтор-6-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 308,2 (М+Н⁺).

Пример 14

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-трифторметилпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазола и 2-фтор-б-трифторметилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 362,2 (М+Н⁺).

Пример 15

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-метилпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазола и 2-фтор-5-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 308,2 (М+Н⁺).

Пример 16

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метилпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-фтор-4-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 308,2 (М+Н⁺).

Пример 17

3-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-фторпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 3,5-дифторпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 312,1 (М+Н⁺).

Пример 18

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метилпиримидин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-хлор-4-метилпиримидина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 309,1 (М+Н⁺).

Пример 19

3-[2-Метил-1-(4-метилпиримидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-1H-имидазол-4-илэтинил)бензонитрила и 2-хлор-4-метилпиримидина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 300,4 (М+Н⁺).

Пример 20

3-[1-(4-Метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)бензонитрила и 2-хлор-4-метоксипиримидина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 316.1 (М+Н⁺).

Пример 21

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиразин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-хлорпиразина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 295,3 (М+Н⁺).

Пример 22

3-(2-Метил-1-пиразин-2-ил-1Н-имидазол-4-илэтинил)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)бензонитрила и 2-хлорпиразина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 286,1 (М+Н⁺).

Пример 23

4-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]иримидин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 4-хлорпиримидина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 294,1/296,1 (М+Н⁺).

Пример 24

3-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил1-6-метилпиридазин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 3-хлор-6-метилпиразина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 309,3 (М+Н⁺).

Пример 25

3-Хлор-6-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридазин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 3,6-дихлорпиридазина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 329,1 (М⁺).

Пример 26

3-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-метоксипиридазин

3-Хлор-6-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридазин (100 мг, 0,30 ммоля) растворяли в 2 мл метанола, добавляли 1,5 мл раствора метанолята натрия и реакционную смесь кипяли с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, при этом получали требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (53 мг, 53%). МС: m/е 325,3 (М+Н⁺).

Пример 27

{6-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридазин-3-ил}диметиламин

3-Хлор-6-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридазин (100 мг, 0,30 ммоля) растворяли в 2 мл диметилформамида, добавляли гидрохлорид диметиламина (124 мг, 1,5 ммоля) и карбонат цезия (396 мг, 1,2 ммоля). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 60 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: градиент хлористый метилен/метанол от 100:1 до >90:10), при этом получали требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (57 мг, 55%). МС: m/е 338,1 (М+Н⁺).

Пример 28

2-[-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-метилпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-фтор-6-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 308,2 (М⁺).

Пример 29

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-трифторметилпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазола и 2-фтор-6-трифторметилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 362,2 (М⁺).

Пример 30

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-метилпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-фтор-4-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 308,2 (М⁺).

Пример 31

5-Метил-2-[2-метил-4-(3-трифторметилфенилэтинил)имидазол-1-ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-4-(3-трифторметилфенилэтинил)-1Н-имидазола и 2-фтор-5-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 342,1 (М⁺).

Пример 32

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метидпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазола и 2-фтор-4-метилпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 308,2 (М⁺).

Пример 33

2-Хлор-5-[2-метил-4-(3-трифторметилфенилэтинил)имидазол-1-ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-4-(3-трифторметилфенилэтинил)-1Н-имидазола и 2-хлор-5-фторпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 362,3 (М⁺).

Пример 34

3-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-фторпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазола и 3,5-дифторпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 312,1 (М⁺).

Пример 35

3-[1-(5-Фторпиридин-3-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)бензонитрила и 3,5-дифторпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 303,5 (М⁺)

Пример 36

3-Фтор-5-[2-метил-4-(3-трифторметилфенилэтинил)имидазол-1-ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-4-(3-трифторметилфенилэтинил)-1Н-имидазола и 3,5-дифторпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 346,3 (М⁺).

Пример 37

{5-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридин-3-ил}диметиламин

Указанное в заголовке соединение получали из 3-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-фторпиридина и гидрохлорида диметиламина по общему методу, описанному в примере 27. МС: m/е 337,3 (М⁺).

Пример 38

3-[1-(5-Диметиламинопиридин-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-[1-(5-фторпиридин-3-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрила и гидрохлорида диметиламина по общему методу, описанному в примере 27. МС: m/е 328,4 (М⁺).

Пример 39

4-{6-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридин-2-ил}тиоморфолин

Указанное в заголовке соединение получали из 2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-фторпиридина и тиоморфолина по общему методу, описанному в примере 27. МС: m/е 395,1, 397,1 (М+Н⁺).

Пример 40

4-{6-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридин-2-ил}тиоморфолин-1,1-диоксид

4-{6-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридин-2-ил}тиоморфолин (250 мг, 0,63 ммоля) растворяли в 6 мл метанола, добавляли тройную соль моноперсульфата оксона (389 мг, 0,63 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 сут. Затем для завершения реакции добавляли дополнительную порцию тройной соли моноперсульфата оксона (78 мг, 1,3 ммоля). К реакционной смеси добавляли 50 мл воды, насыщенный раствор бикарбоната натрия до рН 9 и экстрагировали хлористым метиленом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией (элюент: гептан/этилацетат, 1:4), при этом получали требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (97 мг, 36%). МС: m/е 427,4, 429,4 (М+Н⁺).

Синтез промежуточных соединений

Пример А

4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазол

Стадия 1

(3-Хлорфенилэтинил)триметилсилан

1-Хлор-3-иодбензол (10,0 г, 41,9 ммоля) растворяли в 100 мл сухого ТГФ и 17,5 мл триэтиламина. Указанную смесь вакуумировали и заполняли аргоном для удаления из раствора кислорода, указанную процедуру проводили несколько раз. Затем добавляли трифенилфосфин (329 мг, 1,25 ммоля), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,47 г, 2,09 моля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли иодид меди (I) (239 мг, 1,25 ммоля) и триметилсилилацетилен (6,28 г, 6,39 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, остаток переносили в 500 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: градиент гептан/этилацетат от 100:0 до >80:20), при этом получали требуемый продукт в виде масла светло-желтого цвета (7,38 г, чистота ˜70%, выход ˜59%).

Стадия 2

4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метил-1Н-имидазол

Раствор 1: (3-хлорфенилэтинил)триметилсилан (7,1 g, чистота 70%, 23,8 ммоля) и 5-иод-2-метил-1Н-имидазол (4,5 г, 21,6 ммоля, синтез см. M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis, 681-682 (1994)) растворяли в 30 мл сухого ТГФ и 5 мл сухого ДМФА. Смесь вакуумировали и заполняли аргоном для удаления из раствора кислорода, указанную процедуру повторяли несколько раз.

Раствор 2: Трифенилфосфин (113 мг, 0,43 ммоля), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (910 мг, 1,30 ммоля), иодид меди (I) (41 мг, 0,22 ммоля) и триэтиламин (4,52 мл, 32 ммоля) растворяли в 50 мл сухого ТГФ. Смесь вакуумировали и заполняли аргоном для удаления из раствора кислорода.

Раствор 2 нагревали до 40°С и добавляли по каплям раствор 1. Реакционную смесь нагревали до 60°С и в течение 45 мин добавляли по каплям раствор фторида тетрабутиламмония (1 М раствор в ТГФ, 28 мл, 28 ммолей). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, остаток переносили в 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: градиент хлористый метилен/метанол от 100:0 до >95:5), при этом получали требуемый продукт в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (6,93 г, чистота ˜50%, выход ˜74%). Указанный продукт, содержащий соли тетрабутиламмония, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример Б

3-(2-Метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получали из 3-иодбензонитрила и 5-иод-2-метил-1H-имидазола по общему методу, описанному в примере А (стадии 1 и 2).

Пример В

5-Хлор-3-метилпиридазин

Стадия 1

3-Метилпиридазин-2-оксид

3-Метилпиридазин (10 г, 106 ммолей) растворяли в 62 мл уксусной кислоты и добавляли пероксид водорода (30% раствор в воде, 58 мл, 568 ммолей). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, растворитель выпаривали, остаток растворяли в 200 мл воды, нейтрализовали добавлением карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали трехкратной перекристаллизацией из толуола, при этом получали требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (800 мг, 6%).

Стадия 2

6-Метил-4-нитропиридазин-1-оксид

3-Метилпиридазин-1-оксид (450 мг, 4,09 ммоля) растворяли в 2 мл конц. серной кислоты, добавляли по каплям азотную кислоту (0,47 мл, 11,4 ммоля) и реакционую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционую смесь осторожно выливали в измельченный лед и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (270 мг, 42%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3

4-Бром-6-метилпиридазин-1-оксид

6-Метил-4-нитропиридазин-1-оксид (270 мг, 1,74 ммоля) растворяли в 2 мл уксусной кислоты, добавляли ацетилбромид (650 мл, 8,7 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционую смесь выливали в измельченный лед, нейтрализовали добавлением гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: градиент гептан/этилацетат от 80:20 до >30:70), при этом получали требуемый продукт в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (150 мг, 45%).

Стадия 4

5-Хлор-3-метилпиридазин

4-Бром-6-метилпиридазин-1-оксид (150 мг, 0,79 ммоля) растворяли в 5 мл хлороформа и при 0°С добавляли трихлорид фосфора (501 мг, 3,65 ммоля, растворенный в 1 мл хлороформа). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч, а затем выливали в измельченный лед. Смесь нейтрализовали добавлением карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: градиент гептан/этилацетат от 80:20 до >30:70), при этом получали требуемый продукт в виде масла коричневого цвета (70 мг, 69%).

Пример Г

5-Хлор-3-метилпиридазин

Стадия 1

3-Метилпиридазин-1-оксид

3-Метилпиридазин (10 г, 106 ммолей) растворяли в 62 мл уксусной кислоты и добавляли пероксид водорода (30% раствор в воде, 58 мл, 568 ммолей). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, растворитель выпаривали, остаток растворяли в 200 мл воды, нейтрализовали добавлением карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали трехкратной перекристаллизацией из толуола, при этом получали требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (800 мг, 6%).

Стадия 2

6-Метил-4-нитропиридазин-1-оксид

3-Метилпиридазин-1-оксид (450 мг, 4,09 ммоля) растворяли в 2 мл конц. серной кислоты, добавляли по каплям азотную кислоту (0,47 мл, 11,4 ммоля) и реакционую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционую смесь осторожно выливали в измельченный лед и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (270 мг, 42%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3

4-Бром-6-метилпиридазин-1-оксид

6-Метил-4-нитропиридазин-1-оксид (270 мг, 1,74 ммоля) растворяли в 2 мл уксусной кислоты, добавляли ацетилбромид (650 мл, 8,7 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционую смесь выливали в измельченный лед, нейтрализовали добавлением гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: градиент гептан/этилацетат от 80:20 до >30:70), при этом получали требуемый продукт в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (150 мг, 45%).

Стадия 4

5-Хлор-3-метилпиридазин

4-Бром-6-метилпиридазин-1-оксид (150 мг, 0,79 ммоля) растворяли в 5 мл хлороформа и при 0°С добавляли трихлорид фосфора (501 мг, 3,65 ммоля, растворенный в 1 мл хлороформа). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч, а затем выливали в измельченный лед. Смесь нейтрализовали добавлением карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: градиент гептан/этилацетат от 80:20 до >30:70), при этом получали требуемый продукт в виде масла коричневого цвета (70 мг, 69%).

Пример Д

2-[4-(3-Хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-фторпиридин

Указанное в заголовке соединение получали из 4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метил-1 Н-имидазола и 2,6-дифторпиридина по общему методу, описанному в примере 1. МС: m/е 312,0, 314,0 (М+Н⁺).

Получение фармацевтических композиций

Пример 1

Таблетки, содержащие следующую композицию, получали обычным способом.

	мг в таблетке
Активный ингредиент	100
Порошкообразная лактоза	95
Белый кукурузный крахмал	35
Поливинилпирролидон	8
Карбоксиметилкрахмал (Na-соль)	10
Стеарат магния	2
Масса таблетки	250

Пример 2

Таблетки, содержащие следующую композицию, получали обычным способом.

	мг в таблетке
Активный ингредиент	200
Порошкообразная лактоза	100
Белый кукурузный крахмал	64
Поливинилпирролидон	12
Карбоксиметилкрахмал (Na-соль)	20
Стеарат магния	4
Масса таблетки	400

Пример 3

Получали капсулы, содержащие следующую композицию

	мг в капсуле
Активный ингредиент	50
Кристаллическая лактоза	60
Белый кукурузный крахмал	64
Микрокристаллическая целлюлоза	34
Тальк	5
Стеарат магния	1
Масса капсулы	150

Активный ингредиент с соответствующим размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивали в однородную смесь, просеивали и добавляли тальк и стеарат магния. Полученной смесью заполняли твердые желатиновые капсулы соответствующего размера.

1. Соединение общей формулы

где

R¹ означает галоген, C₁-С₆алкил, CF₃, CF₂H или циано,

R² означает C₁-С₆алкил,

R³ означает 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-C₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкилгалоген, С₁-С₆алкокси, NR′R′′, или замещенный группой 1-морфолинил или замещенный группами тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил или 1,1- диоксотиоморфолинил;

R′, R′′ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₆алкил, (СН₂)₀,₁(С₃-С₆)циклоалкил,

R⁴ означает водород,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1 общей формулы

где R¹ означает галоген, C₁-С₆алкил, CF₃ или циано,

R² означает С₁-С₆алкил,

R³ означает 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилгалоген, NR′R′′, или замещенный группой 1-морфолинил или замещенный группой 1,1-диоксотиоморфолинил,

R′, R′′ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₆алкил, (СН₂)_0,1(С₃-С₆)циклоалкил,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы I по п.1, где R¹ означает хлор или циано.

4. Соединение формулы I по п.3, где R³ означает незамещенный или замещенный пиримидин-2-ил.

5. Соединение формулы I по п.4, где соединение означает

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиримидин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-трифторметилпиримидин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метилпиримидин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-фторпиримидин, или

3-[1-(4-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил.

6. Соединение формулы I по п.3, где R³ означает незамещенный или замещенный пиридин-2-ил.

7. Соединение формулы I по п.6, где соединения означают 3-[2-метил-1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил,

3-[2-метил-1-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил,

3-[2-метил-1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил,

3-[2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-1H-имидазол-4-илэтинил]бензонитрил,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-метилпиридин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-трифторметилпиридин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-метилпиридин,

2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метилпиридин,

или 4-{6-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридин-2-ил}тиоморфолин.

8. Соединение формулы I по п.3, где R³ означает незамещенный или замещенный пиридин-3-ил.

9. Соединение формулы I по п.8, где соединения означают 2-хлор-5-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиридин или 2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-4-метилпиридин, 3-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-5-фторпиридин.

10. Соединение формулы I по п.3, где R³ означает пиридазинил или пиразинил, который может быть незамещенным или замещенным.

11. Соединение формулы I по п.10, где соединения означают

5-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-3-метилпиридазин, 3-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]-6-метилпиридазин, или 2-[4-(3-хлорфенилэтинил)-2-метилимидазол-1-ил]пиразин.

12. Соединение формулы I по п.3, где R означает фуран-3-ил.

13. Соединение формулы I по п.12, где соединение означает 4-(3-хлорфенилэтинил)-1-фуран-3-ил-2-метил-1Н-имидазол.

14. Способ получения соединения формулы I по пп.1-13, включающий взаимодействие соединения формулы II

где R¹, R² и R⁴ имеют значения, указанные в п.1,

с соединением формулы III

где R³ имеет значения, указанные выше, a Z означает галоген или В(ОН)₂, и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

15. Способ получения соединения формулы I по пп.1-13, включающий

(а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

где R³ имеет значения, указанные выше, a Z означает галоген или В(ОН)₂, с образованием соединения формулы

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в п.1, Hal означает хлор или фтор, а при необходимости R⁴ не означает водород,

б) взаимодействие соединения формулы IA с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

16. Лекарственное средство, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, предназначенное для лечения и профилактики нарушений, опосредованных рецептором mGluR5.

17. Лекарственное средство по п.16 для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, прежде всего страха, или для лечения хронической или острой боли, или для лечения недержания мочи.

18. Соединение по любому из пп.1-13, а также его фармацевтически приемлемая соль для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных рецептором mGluR5.

19. Применение соединения по любому из пп.1-13, а также его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики нарушений, опосредованных рецептором mGluR5.

20. Применение по п.19 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических нарушений, прежде всего страха, или для лечения хронической и острой боли, или для лечения недержания мочи.