Способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием

Авторы патента:

Любаева Екатерина Владимировна (RU)

Марков Игорь Иванович (RU)

Марков Алексей Игоревич (RU)

Белоусова Зоя Петровна (RU)

C07C22/08 - содержащие фтор

A61P31/12 - противовирусные средства

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/137 - арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

Владельцы патента RU 2529790:

Марков Игорь Иванович (RU)

Изобретение относится к способу получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием. Заявленный способ заключается во взаимодействии смеси 1,5 М алкилиодида формулы RJ, где R представляет собой алкил C₈H₁₇-C₁₈H₃₇, в абсолютном спирте с диметилбензиламином при кипении, с последующей последовательной отгонкой этанола в вакууме, растворением остатка в этилацетате, высушиванием в диэтиловом эфире, отделением осевшего в виде масла полученного промежуточного продукта с отгонкой оставшегося эфира. Затем растворяют промежуточный продукт в смеси этанол - вода в объемном соотношении 1:1, с последующим титрованием его 10% водным раствором AgF до исчезновения иодид-ионов из раствора, после чего раствор фильтруют, а фильтрат упаривают и кристаллизуют из смеси метанол - гексан. Способ обеспечивает получение эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью. 2 пр.

Предлагаемое изобретение к медицине и может быть использовано для лечения вирусных и других инфекционных заболеваний, в том числе и туберкулёза.

Цель изобретения - синтез эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью.

Известна композиция, созданная на основе бензальконийфторида, обладающая достаточно широким спектром действия и способная подавлять активность ретровирусов, особенно вируса простого герпеса и вируса LVA, ответственного за развитие СПИДа [1].

Предлагаемый способ отличается от способа получения указанной композиции тем, что при взаимодействии с алкилподидом в условиях, указанных в формуле изобретения, получают диметилбензиламмонийалкидиодит, из которого затем при титровании раствором AgF получают соответствующий диметилбензиламмонийалкидфторид.

Кроме того, недостатком композиции [1] является её сложный химический синтез и высокая токсичность, в том числе и гемолитическая, трудности в подборе индивидуальной дозы вводимого препарата.

Известен способ получения диметилбензиламмонийалкилиодита, в частности, диметилбензиламмонийнонилиодита путём взаимодействия бензилнониламина с MeJ [2]. Известны способы получения аммонийфторидов реакцией обмена в четвертичных аммонийных солях одного галоида на другой [3, 4, 5].

Так, при добавлении к лаурилбензилдиметиламмоний бромиду в водной среде AgF, с последующим отделением AgBr и конденсацией фильтрата в вакууме получают лаурилбензилдиметиламмонийфторид.

Известные способы получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов [2] не обладает совокупностью отличительных признаков предлагаемого способа их получения - создания нового эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью, обладающего противовирусным и антибактериальным действием.

Таким образом, предлагаемое техническое решение не следует из уровня современной техники и соответствует критериям «новизны» и «изобретательского уровня» изобретения.

Поставленная цель достигается путём синтеза соединений, исходными продуктами которого являются алкилиодид и диметилбензиламин смесь, 1,5 M алкилиодида и диметилбензиламина кипятят в абсолютном спирте (I). Затем отгоняют этанол в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и высушивают (II) диэтиловым эфиром. Осевшее масло отделяют, а остатки эфира отгоняют в вакууме. Далее точную навеску (II) растворяют в смеси (этанол-вода) в объёмном соотношении I : I и титруют 10 % водным раствором AgF до исчезновения иодид-ионов из раствора. Раствор фильтруют, а фильтрат упаривают и кристаллизуют из смеси метанол-гексан.

где R-CH₈H₁₇-CH₁₈H_37.

Получены и испытаны соединения со всеми значениями алкила - от C₈H₁₇ до C₁₈H₃₇.

Синтезированное соединение со значением алкила C₉H₁₉ имеет формулу:

, Mc 281,3-бензилдиметил-н-нониламмония фторид. Температура плавления - 119,5-121,5°C.

В воде хорошо растворим.

Элементарный анализ синтезированного соединения:

C - 76,81%; H - 11,45%; F - 6,73%; N - 5,01%.

Спектр ПМР, (б, ш, д): 3,01 C (6Н, N (CH₃)₂;

4,72^C(2Н, CH₂Ph), 6·99^T(1Н, Н_аром - 4);

7,21т(2H, Hаром - 3,5), 7,72д(2Н, Наром - 2,6);

3,37^д(2H,H-1), 0-87^д(3H,H-9), 1,25-1,39 м (12H,H-2/8).

ИК спектр снят на приборе ИКС-29 (в таблицах КВЧ)

3063^CM-1 (СНаром)

2920^CM-1 (CH₂)

2872^CM-1 (CH₃)

1678^CM-1 (^-C=C, аром).

Пример 1.

Противовирусная активность бензилдиметил-нониламмония фторида была испытана в отношении вируса простого герпеса на 30 беспородных белых крысах, массой 180-200 г, в возрасте 14-16 месяцев. Работа проводилась в Государственном учреждении «Самарская областная ветеринарная лаборатория».

Эксперименты проводились в соответствии с «Правилами использования экспериментальных животных» (Приказ Минвуза от 13.11.84 г. №724). Животным внутрикожно вводился вирус герпеса (штамм ВПГ-1 Ту1ог-0,2^мл (10⁴ ТЦПД₅₀). Известно, что этот штамм вызывает герпетическую вирусемию.

Перед проведением эксперимента острую токсичность бензил-диметил-н-нониламмония фторида определяли при однократном введении мышам (n=15) и морским свинкам (n=15) по методу Behrers-Karbel. Введение раствора в концентрации 3 г/л в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида осуществляли мышам внутривенно, внутриперитонеально. Морским свинкам - внутриперитонеально и внутриперикардиально.

Животных наблюдали в течение 14-ти суток. Ежедневно проводилось взвешивание и термометрия. Определялась ЛД₅₀. Синтезированное соединение - малотоксично: ЛД₅₀ составляла для мышей от 54,7 до 56,9 мг/кг массы, для морских свинок - от 28,6 до 37,9 мг/кг массы.

В экспериментах на белых крысах (n=17), заражённых вирусом простого герпеса, использовалась концентрация раствора бензилдиметил-н-нониламмония фторида от 10 до 20 мг/кг.

Все животные экспериментальной группы, которым бензилдиметил-н-нониламмоний фторид вводился однократно на 7-е сутки после заражения, при наличии клинической симптоматики герпетической вирусемии остались живые. Их состояние быстро нормализовалось, и через 5-ть суток после инъекции они становились практически здоровыми: были активны, с удовольствием поедали корм.

Крысы контрольной группы (n=9), инфицированные вирусом простого герпеса, но не леченные бензилдиметил-н-нониламмоний фторидом погибли на 14, 21, 30, 32, 36 сутки.

Пример 2.

Синтезированное соединение использовано для лечения морских свинок, заражённых микобактериями туберкулёза человеческого типа, выделенными от больного туберкулёзом лёгких. Животным (n=25) мико-бактерии вводились внутрибрюшинно (0,001 мг в 1,0 мл физиологического раствора). Через 15-20 суток у всех инфицированных животных появились клинические признаки туберкулёзного процесса: вялость, потеря веса, частичное облысение. Животным трижды с интервалом 5-ть суток внутриплеврально вводился бензил-н-нониламмоний фторид в дозе 20 мг/кг массы тела в 5,0 мл изотонического раствора хлорида натрия. Все животные остались живы и наблюдались в течение года после клинического выздоровления. Животные контрольной группы (n=15), которым бензилдиметил-н-нониламмоний фторид не вводился, погибли на 38-е сутки (n=7), 45-е сутки (n=5) и на 48-е сутки (n=3) после инфицирования их микобактериями человеческого типа.

Таким образом, синтезировано эффективное средство с низкой токсичностью, обладающее противовирусным и антибактериальным действием.

Цитированные документы

1. Арофарм Лимитед, Пьер Бурбон, Пьер Лагни. Раствор для васкулярного введения, способ борьбы с вирусными и инфекционными заболеваниями, способ борьбы со СПИДом, способ борьбы с туберкулёзом // Патент РФ, №2128507 от 24.01.94.

2. King Н. Antiplasmodial action and chemical constitution. V.Carbinolamines derived from 6-methooxyguinoline // J. Chemical soc. 1942, v.79, p.401-404.

3. Вейганд-Хильгемаг К. Методы эксперимента в органической химии / М. Химия, 1969, с.192-194.

4. Патент US 164744 A. 18.11.1965.

5. Патент BE 621086. 30.11.1962.

Способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием, отличающийся тем, что с целью синтеза эффективного лекарственного средства с низкой токсичностью, путем взаимодействия смеси 1,5 М алкилиодида формулы RJ, где R-C₈H₁₇-C₁₈H₃₇ алкил, в абсолютном спирте с диметилбензиламином при кипении, с последующей последовательной отгонкой этанола в вакууме, растворением остатка в этилацетате, высушиванием в диэтиловом эфире, отделением осевшего в виде масла полученного промежуточного продукта с отгонкой оставшегося эфира, растворением промежуточного продукта в смеси этанол - вода в объемном соотношении 1:1, с последующим титрованием его 10% водным раствором AgF до исчезновения иодид - ионов из раствора, после чего раствор фильтруют, а фильтрат упаривают и кристаллизуют из смеси метанол - гексан.

Реактив и способ для введения замещенной дифторметильной группы в соединения, имеющие по меньшей мере одну электрофильную функцию // 2204545

Способ получения трифторметил-3,4-дихлорбензола // 2083544

Изобретение относится к синтезу органических соединений, конкретно к способам получения трифторметил-3,4-дихлорбензола. .

Способ получения трифтормезилзамещенных ароматических соединений // 449904

Способ получения перфторизопропильныхпроизводных алифатических илиароматических соединений // 401127

Л. м. я гу польски иинститут органической химии ан украинской сср // 360334

Способ получения дифторалкилбензолов // 355139

Способ получения а,а-дифтортолуолавс^оо;озн.ая пат?нтно'\а; шнгбиблиотека // 334209

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат // 2529487

Изобретение относится к новому 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрату формулы (1) Соединение обладает противовирусной активностью в отношении вирусов штаммов гриппа А и В в системах in vitro и in vivo.

Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в // 2528406

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A означает морфолинил, 1,4-оксазепамил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, который связан по N; R1 означает C1-C6-алкильную группу; R2 означает бициклическую арильную группу, выбранную из 1H-индолила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридила, хинолила, нафтила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридила, 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинила, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинила, бензо[b]тиофенила, имидазо[1,2-а]пиридила, бензо[b]тиазолила, 5Н-пирроло[2,3-b]пиразинила и хиноксалинила, которая может быть замещена R4; R3 означает водород или атом галогена; R4 означает C1-C6-алкильную группу, C1-C6-галогеналкильную группу, OR1A, галоген, -(CH2)aOH, CN, NHCOR1A, SO2R1A или NHSO2R1A; R5 означает C1-C6-алкильную группу, -(CH2)aOH, -(CH2)aOR1B, галоген или CONH2; когда p является множественным числом, R5 может быть одинаковым или различным, или R5 может быть объединен с другим R5; каждый из R1A и R1B независимо означает C1-C6-алкильную группу; a равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; p равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Фармацевтическая композиция и способ получения противовирусных фракций (антивирус-с) // 2526799

(57) Группа изобретений относится к области медицины и предназначено для защиты клеток от цитопатогенного действия вируса гепатита С. Заявлена фармацевтическая композиция, обладающая противовирусным действием в отношении вируса гепатита C и способ ее получения.

Средство для снижения репродукции вируса гепатита с // 2526179

Изобретение относится к противовирусным средствам и представляет собой средство для снижения репродукции вируса гепатита С, содержащее хотя бы один полипренилфосфат или полипренилпирофосфат с количеством изопреновых звеньев от 9 до 20, преимущественно - от 13 до 18, либо смесь различных полипренилфосфатов или различных полипренилпирофосфатов, либо смесь различных полипренилфосфатов и полипренилпирофосфатов с указанным количеством изопреновых звеньев в массовом соотношении от 5:1 до 20:1.

Применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций // 2524304

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии и вирусологии, и может быть использована для профилактики и лечения вирусных инфекций, вызываемых РНКвыми вирусами с отрицательной цепью, предпочтительно вирусами гриппа, прежде всего вирусами типа H5 или H7.

Пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие // 2524216

Изобретение относится к новым биологически активным производным 1-(1-адамантил)этиламина (ремантадина), представляющим собой адамантил-пептиды, обладающие противовирусным действием.

Способ получения противовирусного средства и противовирусное средство // 2522880

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно противовирусному средству. Способ получения противовирусного средства проводят путем приготовления посевного мицелия базидиомицета опенок зимний Flammulina velutipes (Curtis) Singer, приготовления жидкой питательной среды, содержащей воду, в качестве источников углерода - растительное масло и мелассу, в качестве источника азота - кукурузную муку, в качестве минеральных солей дигидрофосфат калия и сульфат магния, ее стерилизации, засева приготовленным посевным мицелием стерильной жидкой питательной среды, культивирование в ней базидиомицета в аэробных условиях, полученную погруженную культуру разделяют на биомассу базидиомицета и культуральную жидкость, из которой выделяют сгусток посредством добавления к последней этилового спирта, который отжимают, высушивают и измельчают с получением противовирусного средства, при определенных условиях.

Способ изготовления вакцины против ящура // 2522868

Изобретение относится к ветеринарной вирусологии и биотехнологии и может быть использовано при изготовлении вакцины против ящура. Способ изготовления вакцины против ящура включает культивирование вирусного антигена в суспензионной культуре клеток ВНК-21 при температуре 36-37 °С, очистку вирусной суспензии от балластных примесей, инактивацию, концентрирование полученного антигена вируса ящура и соединение концентрата антигена с адъювантом, при этом очистку вирусной суспензии от балластных примесей проводят добавлением производных полигуанидинов в конечной концентрации 0,005-0,01% или смеси хлороформа и производных полигуанидинов, взятых в весовых соотношениях (40-160):1, соответственно, в конечной концентрации 0,4-0,8.

Способ получения антирабической вакцины // 2522866

Изобретение относится к ветеринарной микробиологии и биотехнологии, может быть использовано при разработке средств специфической профилактики и, в частности, для получения вакцины против бешенства животных.

Способ оценки активности лечебно-профилактических препаратов против вируса натуральной оспы // 2522483

Изобретение относится к медицинской вирусологии и микробиологии. Способ оценки активности лечебно-профилактических препаратов против вируса натуральной оспы включает введение в организм модельных животных контрольной и испытуемой групп по заданной схеме суспензии исследуемого противовирусного препарата, интраназальное заражение их штаммом вируса натуральной оспы, инкубацию вируса в организме животных и определение концентрации вируса в легких животных с последующим вычислением оценочных показателей снижения концентрации вируса в легких.

Вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов // 2528066

Изобретение относится к биохимии и представляет собой набор для профилактики или лечения бактериального менингита, содержащий: (а) конъюгированный капсулярный сахарид, происходящий из N.

Производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний // 2527769

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где А обозначает N или СН; и n равен 0 или 1; или их фармацевтически приемлемым солям для профилактики или лечения кишечных заболеваний, вызываемых бактерией, выбранной из Clostridium difficile, Clostridium perfringens или Staphylococcus aureus.

Способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста // 2527348

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста.