Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления

Изобретение относится к новой фармацевтической композиции в виде спрея для орального применения, содержащей водный раствор силденафила цитрата, с содержанием действующего вещества 3-30 масс.%. В качестве стабилизаторов композиция содержит фармацевтически приемлемые соли кальция, взятые в количестве, необходимом для получения рН в интервале от 3,0 до 6,0. Соли кальция выбраны из группы, включающей кальция лактат пентагидрат, кальция лактат тригидрат, кальция глюконат, кальция малат, кальция гликолят, кальция хлорид гексагидрат и кальция хлорид дигидрат. Также описан способ получения композиции путем введения в водный раствор силденафила цитрата фармацевтически приемлемых солей кальция в качестве стабилизаторов. Фармацевтическая композиция не содержит органических растворителей и применима для лечения половой дисфункции в виде орального спрея. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к новой фармацевтической композиции в виде спрея для орального применения, содержащей водный раствор силденафила цитрата.

Уровень техники

Твердые пероральные лекарственные формы, которые всасываются в желудочно-кишечном тракте вследствие обширного метаболизма первого прохождения, обладают более низкой биодоступностью, чем, например, лекарственные формы, осуществляющие доставку действующего вещества через слизистые оболочки (буккально, сублингвально, назально). Например, быстродействующее лекарственное средство, содержащее силденафил цитрат, в форме назального спрея под торговым названием Duromist™. Доза Duromist™ в 20 мг биоэквивалентна таблетке Viagra® в 25 мг, время достижения максимальной концентрации существенно не отличается (1,10 и 1,04 часа соответственно для Duromist™ и Viagra®), но при этом доза Duromist™ в 20 мг обладает практически 100% биодоступностью в сравнении с 25 мг таблеткой Viagra®, для которой данная величина составляет 40%. [Lu НТ, Chen RN Sheu МТ and etc. Rarid-onset sildenafil nasal spray carried by microemulsion systems: in vitro evaluation and in vivo pharmacokinetic studies in rabbits. Xenobiotica. - 2011 - 41(7) - 567-77].

Для приготовления лекарственных форм, пригодных для буккального, сублингвального и назального применения, в частности и на основе силденафила цитрата, широко известно применение поливинилпирролидона. В состав твердой композиции для сублингвального применения, представленной в патенте WO 0054777, опубл. 21.09.2000, поливинилпирролидон входит в качестве водно-дисперсного полимера, как агент, способствующий набуханию; в патенте WO 0135926, опубл. 25.05.2001, раскрыта распыляющаяся композиция для назального применения, в составе которой поливинилпирролидон используется в качестве растворителя, как агент регулирующий вязкость. Так же распространено использование полярных растворителей, таких как пропиленгликоль (RU 2005109909, опубл. 10.10.2006), полиэтиленгликоль (RU 2009145167, опубл. 20.06.2011), этанол (RU 2003108500, опубл. 10.07.2004) и пр. Использование вышеперечисленных растворителей или их смеси в сочетании с водой при приготовлении жидкой лекарственной формы, содержащей силденафил, в виде раствора, эмульсии или суспензии указано и в заявке RU 2009131749, опубл. 27.02.2011 (WO 2008091855, опубл. 31.07.2008).

Заявка WO 2004019909, опубл. 11.03.2004 раскрывает распыляющуюся композицию, для буккального применения, в состав которой входит водный пропиленгликоль или водный полиэтиленгликоль и водный этанол и целевая добавка (пропеллант и вкусовые добавки); содержание действующего вещества, вазодилатора силденафила, в частности, от 0,1 до 25% вес. Но использование пропиленгликоля и полиэтиленгликоля может быть небезопасно. Довольно часто встречаются случаи контаминации пропиленгликоля нефро- и гепатотоксичными дешевыми гликолями (этиленгликолем и диэтиленгликолем), что может привести к фатальному исходу. То есть использование пропиленгликоля и полиэтиленгликоля требует достаточно дорогостоящего анализа каждой упаковки методом ГЖХ. К тому же водно-органические концентрированные растворы имеют высокий коэффициент объемного расширения, что может привести к нарушению герметичности упаковки при повышении температуры; а высокая вязкость затрудняет применение фармкомпозиции в виде спрея.

В заявке RU 2007141868, опубл. 20.05.2009 (WO 2006108556, опубл. 19.10.2006), служащей прототипом, представлена стерильная водная жидкая композиция для введения в виде аэрозоля, не содержащая пропилен-, полиэтиленгликоль и глицерол, для оральной и назальной ингаляции. рН данной композиции преимущественно от 4 до 6, что является несомненным плюсом. Но замена растворителя привела к значительному понижению концентрации действующего вещества (от 0,001 до 1% вес), что, в свою очередь, сильно затрудняет использование фармкомпозиции в виде спрея, так как эффективные дозы требуют большого объема, до 2 мл. и выше. К тому же водные растворы с концентрацией выше 0,35% кристаллизуются при понижении температуры, выводят из строя механический насос.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения являлось получение состава жидкой фармацевтической композиции (ЖФК), лишенной органических растворителей, содержащей водный раствор силденафила цитрата, с приемлемым значением рН не ниже 3, с концентрацией действующего вещества до 30 масс.%.

Задача была решена путем введения в состав ЖФК кальциевых солей в качестве стабилизаторов водного раствора силденафила цитрата.

Известен фармацевтический состав (RU 2009131749, опубл. 27.02.2011; WO 2008091855, опубл. 31.07.2008), содержащий многофазную фармацевтическую композицию как в жидкой, так и в твердой пероральной лекарственной форме. Силденафил как активный фармацевтический ингредиент находится в виде частиц, в растворенной форме или как в виде частиц, так и в растворенной форме; а в качестве растворителей используют пропилен-, полиэтиленгликоль, этанол, N-метилпирролидон и пр. Соли кальция используются при приготовлении твердых пероральных лекарственных форм как дополнительные соединения в качестве адсорбирующих носителей, которые смешивают с эмульгированной смесью активного фармацевтического ингридиента, растворителя, несмешивающейся жидкости и воды. Известно применение кальциевых солей в качестве биоразлагаемых агентов для контроля кристаллизации в составе текучей композиции, пригодной для применения в качестве имплантанта с контролируемым высвобождением (RU 2007115853, опубл. 10.11.2008, WO 2006041942, опубл. 20.04.2006). Биологически активный агент, вазодилатор силденафил, в частности, содержится в количестве, составляющем 0,00001-10% от веса композиции, также в состав композиции входят биоразлагаемый биосовместимый термопластичный полимер и биосовместимая органическая жидкость, в которой растворяется термопластичный полимер. Для имплантируемой текучей полимерной композиции важно поддержание биологически активного агента в твердом мелкодисперсном состоянии с равномерно распределенными частицами в полимере, так как образование концентрированных жидких фаз, не совместимых с полимером, приведет к непредсказуемому выделению этих фаз на поверхность имплантата, что нарушит заданные фармакокинетические параметры и может стать опасным для здоровья. Соли кальция, преимущественно нерастворимые в водно-органических средах, выступают в качестве центров кристаллизации. Ряд солей кальция, а также и натрия, как неорганических, так и органических, растворимых в воде или органических средах, выступают в качестве веществ, обладающих высаливающим действием.

Неожиданно оказалось, что при введении некоторых кальциевых солей в водные суспензии силденафила цитрата можно получить концентрированные водные растворы солей силденафила. Малорастворимый кальция цитрат, образующийся в ходе процедуры приготовления ЖФК, без затруднения отфильтровывается. Очищенные от механических примесей водные растворы солей силденафила имеют невысокую вязкость и не кристаллизуются при охлаждении. Кальций, содержащийся в растворе, улучшает переносимость данной ЖФК, оказывая защитное действие на ткани зубов и ротовой полости. Не представляет затруднений получение ЖФК с концентрацией действующего вещества, в пересчете на силденафил цитрат, от 3 до 30 масс.%. При непосредственном введении кальциевой соли (или смеси солей), изменяя мольное соотношение силденафил цитрат: кальциевая соль (или смесь солей) от 1,0:0,1 до 1,0:2,0, можно получить значение рН от 3 до 6, преимущественно от 4 до 5. В качестве кальциевых солей используют кальция лактат пентагидрат, или(и) кальция лактат тригидрат, или(и) кальция глюконат, или(и) кальция малат, или(и) кальция гликолят, или(и) кальция хлорид гексагидрат, или(и) кальция хлорид дигидрат. При получении кальциевой(ых) соли(ей) in situ используют общедоступный кальция карбонат и соответствующую оксикарбоновую кислоту (или смесь кислот), при мольном соотношении силденафил цитрат: оксикарбоновая кислота (или смесь кислот) 0,1÷2,0:1, при этом кальция карбонат вводится до достижения необходимого значения рН в интервале от 3,0 до 6,0, преимущественно от 4 до 5. В качестве оксикарбоновых кислот используют гликолевую, или(и) молочную, или(и) яблочную, или(и) глюконовую кислоты.

В процессе исследования было обнаружено, что введение в состав ЖФК на этапе ее приготовления неионогенных ПАВ, выбранных из группы оксиэтилированные фенолы, или(и) оксиэтилированные сахара, или(и) оксиэтилированные ацилсахара (ТВИНы), или(и) оксиэтилированные стероидные спирты (в том числе оксиэтилированный ланолин), оказывает ингибирующее действие на кристаллизацию солей силденафила, в том числе при длительном хранении при пониженных температурах. Кроме этого, улучшается фильтрация раствора, содержащего соли силденафила, от кальция цитрата и механических примесей. Например, наличие в составе ЖФК оксиэтилированного токоферола (товарный продукт «Ферол А»), являющегося очень эффективным ПАВ, предполагает снижение побочных эффектов от данной ЖФК. Для оксиэтилированного токоферола in vivo сохраняются все биологические эффекты токоферола, в том числе нормализация фертильных функций, гепатопротекторное и антигипоксическое действия. Минимальное достаточное количество неиногенного ПАВ для ингибирования кристаллизации составляет 0,001 масс.%, добавка более 1 масс.% нецелесообразна, так как эффект ингибирования не усиливается, но ЖФК начинает образовывать стабильную пену, что, естественно, нежелательно.

Поскольку малокислые водные растворы солей силденафила являются хорошим субстратом для микроорганизмов, целесообразно вводить в состав ЖФК консерванты в эффективных дозах. Например, в качестве консерванта может быть использован этанол, предпочтительно в количестве 30 масс.%, но в минимальном эффективном количестве не менее 15 масс.%; ЖФК остается стабильной и приемлемой для применения при содержании этанола до 50 масс.%. Также могут быть использованы и эфиры п-оксибензойной кислоты (парабены), но оптимальным является использование карбоновых кислот бактериостатиков, или(и) их эфиров, или(и) их фармацевтически приемлемых солей в количестве 0,1-0,5 масс.%. В качестве карбоновых кислот бактериостатиков, или(и) их эфиров, или(и) их фармацевтически приемлемых солей используют пропионовую кислоту, или(и) сорбиновую кислоту, или(и) сорбат калия, или(и) бензоат калия, или(и) нипагин, или(и) нипазол.

В качестве модификатора вкуса в состав ЖФК целесообразно вводить глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли (например, глицирризинат аммония) в количестве 0,001-0,1 масс.%, эта добавка придает композиции сладкий специфический вкус, отчасти маскируя сильно горький вкус силденафила цитрата. Также поверхностная активность глицирризинатов дополнительно препятствует возможной кристаллизации компонентов ЖФК при длительном хранении при пониженных температурах.

Таким образом, представлена новая ЖФК, содержащая водный раствор силденафила цитрата, и способ ее приготовления. Данная ЖФК позволяет получить лекарственные формы для лечения половой дисфункции с предельно оптимизированными потребительскими свойствами (быстродействующие, удобные в применении, максимально безопасные).

Осуществление изобретения

Следующие примеры далее описывают и делают возможным для специалиста в данной области техники осуществлять и применять изобретение. Однако, будет понятно, что эти варианты осуществления представлены с целью иллюстрации изобретения и не должны обсуждаться как ограничивающие объем изобретения, который определен в формуле изобретения.

Пример 1 с получением кальциевой соли in situ, при соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновая кислота = 1:0,1.

В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 0,27 г (0,003 моль) молочной кислоты и 60,0 г воды дистиллированной (рН=2,42). К раствору, подогретому до 60°C, при перемешивании небольшими порциями прибавляют 0,30 г (0,003 моль) кальция карбоната (рН=5,78). К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата. Реакционную массу подогревают и перемешивают при постоянной температуре 40±5°C в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора дополнительно добавляют 0,03 г моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты, 0,05 г сорбиновой кислоты и 0,10 г сорбата калия.

Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.

Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 10,40 масс.%.

Фармацевтическая композиция (рН=4,44) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.

Пример 2 с получением кальциевой соли in situ, при соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновая кислота = 1:1.

В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 2,7 г (0,03 моль) молочной кислоты и 60,0 г воды дистиллированной. К раствору, подогретому до 60°C, при перемешивании небольшими порциями прибавляют 3,0 г (0,03 моль) кальция карбоната (рН=5,97). К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата. Реакционную массу подогревают и перемешивают при постоянной температуре 40±5°C в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора добавляют 0,02 г глицирризиновой кислоты, 0,12 г сорбата калия и 0,3 г оксиэтилированного токоферола.

Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.

Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 27,34 масс %.

Фармацевтическая композиция (рН=3,94) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.

Пример 3 с получением кальциевой соли in situ, при соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновая кислота = 1:2.

В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 5,4 г (0,06 моль) молочной кислоты и 60,0 г воды дистиллированной (рН=1,67). К раствору, подогретому до 60°C, при перемешивании небольшими порциями прибавляют 6,0 г (0,06 моль) кальция карбоната (рН=5,30). К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата. Реакционную массу подогревают и перемешивают при постоянной температуре 40±5°C в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора добавляют 30,0 г спирта этилового (95%), выдерживают 6 часов, фильтруют через складчатый фильтр. К 30,0 г фильтрата дополнительно добавляют 0,02 г глицирризиновой кислоты и 0,3 г оксиэтилированного ланолина.

Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.

Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат, составляет 17,28 масс.%.

Фармацевтическая композиция (рН=3,98) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.

Пример 4 с получением кальциевых солей in situ, при соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновые кислоты = 1:1.

В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 1,9 г (0,021 моль) молочной кислоты, 1,2 г (0,009 моль) яблочной кислоты и 60,0 г воды дистиллированной (рН=2,00). К раствору, подогретому до 60°C, при перемешивании небольшими порциями прибавляют 3,9 г (0,039 моль) кальция карбоната (рН=5,55). К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата и, дополнительно, 45,0 г воды дистиллированной. Реакционную массу подогревают и перемешивают при постоянной температуре 40±5°C в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. К продукту добавляют 45,0 г воды дистиллированной, подогревают и перемешивают при постоянной температуре 30±5°C; охладив, фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора дополнительно добавляют 0,03 г глицирризиновой кислоты, 0,05 г сорбиновой кислоты и 0,10 г сорбата калия и 0,3 г оксиэтилированного токоферола.

Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.

Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 4,63 масс.%.

Фармацевтическая композиция стабильна (рН=4,17) при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.

Пример 5 с непосредственным введением кальциевой соли, при соотношении силденафил цитрат : соль кальция = 1:2.

В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата и 60,0 г воды дистиллированной. К суспензии при перемешивании небольшими порциями добавляют 13,1 г (0,06 моль) кальция лактата пентагидрата (рН=4,01). Реакционную массу подогревают до 40±5°C и перемешивают при постоянной температуре в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора дополнительно добавляют 0,03 г моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты, 0,04 г сорбиновой кислоты, 0,12 г сорбата калия и 0,3 г оксиэтилированного токоферола.

Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.

Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 14,02 масс.%.

Фармацевтическая композиция (рН=4,12) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.

Пример 6 с непосредственным введением кальциевой соли, при соотношении силденафил цитрат : соль кальция = 1:0,1.

В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата и 60,0 г воды дистиллированной. К суспензии при перемешивании небольшими порциями добавляют 0,65 г (0,003 моль) кальция лактата пентагидрата (рН=4,18). Реакционную массу подогревают до 40±5°C и перемешивают при постоянной температуре в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора дополнительно добавляют 0,01 г моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты, 0,07 г сорбиновой кислоты и 0,08 г сорбата калия.

Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.

Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 7,72 масс.%.

Фармацевтическая композиция (рН=4,22) стабильна при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.

Пример 7 с непосредственным введением кальциевых солей, при соотношении силденафил цитрат : соли кальция = 1:1,2.

В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 6,5 г (0,015 моль) кальция глюконата, 4,6 г (0,021 моль) кальция лактата пентагидрата и 60,0 г воды дистиллированной. К раствору, при перемешивании добавляют 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата (рН=4,17). Реакционную массу подогревают до 40±5°C и перемешивают при постоянной температуре в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр. К 30,0 г полученного раствора добавляют 6,0 г спирта этилового (95%), выдерживают 6 часов, фильтруют через складчатый фильтр. К 30,0 г фильтрата дополнительно добавляют 0,02 г глицирризиновой кислоты и 0,15 г оксиэтилированного ланолина.

Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.

Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 28,53 масс.%.

Фармацевтическая композиция стабильна (рН=3,93) при выдерживании в течение двух месяцев, действующее вещество не выкристаллизовывается, его содержание не изменяется.

Пример 8 без введения кальциевых солей

В химический стакан, снабженный мешалкой, рН-метром и термометром, загружают 19,0 г (0,03 моль) силденафила цитрата и 60,0 г воды дистиллированной. Суспензию подогревают до 40±5°C и перемешивают при постоянной температуре в течение часа; охладив, оставляют на выдержку на ночь. Фильтруют на фильтре Шотта и, при необходимости, через складчатый фильтр (рН=4,12).

Образец продукта анализируют методом ВЭЖХ. Содержание действующего вещества в масс.% рассчитывают с учетом содержания силденафила цитрата в ФСО силденафила цитрата. Процесс хроматографирования осуществляют на колонке размером 150×4,6 мм, заполненной пористым силикагелем с привитой октадецильной фазой (сорбент С18) с размером частиц 5 мкм. Подвижная фаза: ацетонитрил - 0,01% (об/об) раствор триэтиламина, доведенный кислотой ортофосфорной (85%) до рН=2,0 (70:30, об/об). Скорость подачи элюента составляет 1 мл/мин. Детектор - спектрофотометрический, детектирование при длине волны 215 нм.

Содержание действующего вещества в пересчете на силденафил цитрат составляет 2,67 масс.%.

1. Фармацевтическая композиция для орального применения в виде спрея, содержащая водный раствор силденафила цитрата и целевые добавки (стабилизаторы, ингибиторы кристаллизации, модификаторы вкуса, консерванты), отличающаяся тем, что содержание действующего вещества в фармацевтической композиции составляет от 3 до 30 масс.% и в качестве стабилизаторов композиция содержит фармацевтически приемлемые соли кальция, взятые в количестве, необходимом для получения рН в интервале от 3,0 до 6,0; при этом фармацевтически приемлемые соли кальция выбраны из группы, включающей кальция лактат пентагидрат, или(и) кальция лактат тригидрат, или(и) кальция глюконат, или(и) кальция малат, или(и) кальция гликолят, или(и) кальция хлорид гексагидрат, или(и) кальция хлорид дигидрат.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консерванта используют этанол, в количестве 15-50 масс.%.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консервантов используют карбоновые кислоты бактериостатики, или(и) их эфиры, или(и) их фармацевтически приемлемые соли в количестве 0,1-0,5 масс.%.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве карбоновых кислот бактериостатиков, или(и) их эфиров, или(и) их фармацевтически приемлемых солей используют пропионовую кислоту, или(и) сорбиновую кислоту, или(и) сорбат калия, или(и) бензоат калия, или(и) нипагин, или(и) нипазол.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве модификаторов вкуса используют глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли в количестве 0,001-0,1 масс.%.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли глицирризиновой кислоты используют глицирризинат аммония.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит неионогенные ПАВ в качестве ингибиторов кристаллизации в количестве 0,001-1,0 масс.%.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве неионогенных ПАВ используют оксиэтилированные фенолы, или(и) оксиэтилированные сахара, или(и) оксиэтилированные ацилсахара (ТВИНы), или(и) оксиэтилированные стероидные спирты.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что в качестве оксиэтилированного стероидного спирта используют оксиэтилированный ланолин.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что в качестве оксиэтилированного фенола используют оксиэтилированный токоферол.

11. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые соли кальция, взятые в мольном соотношении к силденафилу цитрату 0,1÷2,0:1, непосредственно вводят в водный раствор силденафила цитрата.

12. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые соли кальция получают in situ путем введения карбоната кальция и дополнительно одной из оксикарбоновых кислот, взятой в мольном соотношении силденафил цитрат : оксикарбоновая кислота, равном 1:0,1÷2,0, при этом карбонат кальция вводят до достижения необходимого значения рН в интервале от 3,0 до 6,0.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве оксикарбоновой кислоты используют гликолевую, или(и) молочную, или(и) яблочную, или(и) глюконовую кислоты.