N,n-бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорид и способ его получения

Авторы патента:

Меркулов Вадим Анатольевич (RU)

Моисеев Сергей Владимирович (RU)

Крылов Владислав Игоревич (RU)

Кутин Александр Аркадьевич (RU)

Яшкир Вадим Анатольевич (RU)

C07C211/19 - содержащего конденсированные циклические системы

C07C209/60 - реакциями конденсации или присоединения, например реакцией Манниха, присоединения аммиака или аминов к алкенам или алкинам или присоединения соединений, содержащих активный атом водорода, к основаниям Шиффа, хинониминам или азиранам

A61P31/12 - противовирусные средства

Владельцы патента RU 2554004:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к новому соединению - гидрохлориду N,N-бис-(1-адамантил-1-этиламина) структурной формулы I и способу его получения. Соединение обладает биологической активностью и может быть использовано как компонент лекарственного средства или как маркер примеси лекарственного средства в качестве стандартного образца в аналитической химии фармацевтических препаратов.

Способ получения соединения формулы I включает а) получение 1-адамантил-1-этиламина из гидрохлорида 1-адамантил-1-этиламина, б) получение основания Шиффа структурной формулы III

обработкой соединения, полученного на стадии а) ацетиладамантаном в) обработкой основания Шиффа формулы III восстанавливающим агентом с получением бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида формулы I. Соединение охарактеризовано температурой плавления, данными ИК, ЯМР и масс. спектра. 2 н.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл., 3 пр.

Заявленное изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения N,N-бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида общей формулы I:

Соединение формулы I может найти применение как компонент противовирусных средств, а также как маркер примеси в образце лекарственного средства.

Известен способ получения 1-аминоэтил-адамантана, формулы II, являющегося биологически активной основой субстанции противогриппозного препарата, широко применяемого в качестве лекарственного средства для борьбы с вирусами гриппа типа А [1, 2].

В результате анализа методики синтеза 1-аминоэтил-адамантана промышленным способом [3] было обнаружено, что в процессе синтеза 1- аминоэтил-адамантана возможно протекание побочной реакции с образованием основания Шиффа, а при дальнейшем воздействии восстанавливающих агентов образуется продукт структурной формулы I. Образование продукта структурной формулы I подтвердилось анализом ряда образцов субстанции 1-аминоэтил-адамантана гидрохлорида, полученных промышленным способом, с помощью методов хромато-масс-спектрометрии и ЯМР.

На хроматограмме субстанции 1-аминоэтил-адамантана гидрохлорида обнаружена примесь с R_t=2.35 (Фиг. 1), в масс-спектре примеси (Фиг. 2) присутствует ион с молекулярной массой 342,34 г/моль, который с погрешностью 0,03 г/моль может быть интерпретирован как квазимолекулярный ион с брутто-формулой C₂₄H₄₁N.

С целью обеспечения возможности количественного определения содержания соединения структурной формулы I в исследуемых образцах была разработана методика синтеза соединения структурной формулы I и проведен его встречный синтез.

Техническим результатом изобретения является способ получения нового соединения N,N-бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида.

Краткое описание чертежей:

Фиг. 1. Хроматограмма субстанции 1-аминоэтил-адамантана гидрохлорида.

Фиг. 2. Масс-спектр примеси, обнаруженной в субстанции 1-аминоэтил адамантана гидрохлорида R_t=2,35.

Фиг. 3. Масс-спектр примеси, обнаруженной в субстанции 1-аминоэтил адамантана в режиме диссоциации активированной соударением (MS-MS по m/z 342⁺).

Фиг. 4. Спектр ЯМР ¹Н бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида в CDCl₃.

Фиг. 5. Спектр ЯМР ¹³С бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида в CDCl₃.

Фиг. 6. Спектр ЯМР ¹Н бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида в D₂O.

Фиг. 7. Спектр ИК бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида.

Фиг. 8. Порядок нумерации атомов углерода в соединении формулы I для идентификации на спектрах ЯМР. Фиг. 8 носит только поясняющий характер для удобства чтения ¹Н-ЯМР спектра.

Заявленное изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение 1-адамантил-1-этиламина (промежуточная стадия)

10 г 1-адамантил-1-этиламина гидрохлорида растворяют в 40 мл воды, затем в полученный раствор вносят раствор 4,07 г едкого натра в 20 мл воды.

Реакционную массу выдерживают в течение 1 ч при температуре 65°С и интенсивном перемешивании на магнитной мешалке. Полученную эмульсию охлаждают в течение 0,5 ч до комнатной температуры. Затем экстрагируют двумя порциями по 30 мл хлористого метилена и отделяют органический слой на делительной воронке. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия в течение 0,5 ч. Для отделения осадка осушителя органический раствор отфильтровывают через фильтр Шотта под вакуумом. Хлористый метилен отгоняют на роторном испарителе. Получают 7,40 г 1-адамантил-1-этиламина, который без очистки вовлекают в следующую стадию.

Пример 2. Получение основания Шиффа структурной формулы III (промежуточная стадия)

Смесь 3,56 г (0,02 моль) ацетиладамантана и 3,58 г (0,02 моль) 1-адамантил-1-этиламина нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Полученный сплав обрабатывают 60 мл метанола и полученный твердый осадок высушивают под вакуумом на фильтре Шотта. Получают 6,21 г основания Шиффа структурной формулы III, которое без очистки вовлекают в следующую стадию.

Пример 3. Получение бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида (финальная стадия)

Полученное на предыдущей стадии основание Шиффа помещают в 100 мл метанола и при интенсивном перемешивании малыми порциями добавляют боргидрид натрия. Для инициации процесса на магнитной мешалке выставляют температуру рабочей поверхности 80°С. Реакционную массу выдерживают при этих условиях в течение 3 ч. Далее реакционную массу переносят в 500 мл воды. Выпавший осадок фильтруют на фильтре Шотта и сушат. Сухой остаток растворяют в 50 мл хлороформа и в течение 1 ч пропускают через хлороформный раствор сухой хлористый водород. Хлороформный раствор соединения формулы I упаривают досуха с получением продукта, который затем перекристаллизовывают из 5 мл хлористого метилена.

В результате получают 4,5 г N,N-бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида. Итоговый выход соединения структурной формулы I, с учетом трех стадий, составляет 59%.

Полученный N,N-бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорид обладает следующими характеристиками:

1. температура плавления 276°C (с разложением);

2. спектр ЯМР ¹Н в CDCl₃ (1,413 (6Н, уш.с, С₍₂₄₎Н₃, С₍₂₅₎Н₃), 1,72 (12Н, уш.с, С₍₄₎Н₂, С₍₆₎Н₂, С₍₁₀₎Н₂, С₍₁₇₎Н₂, С₍₁₉₎Н₂, С₍₂₃₎Н₂), 1,79 (6Н, уш.с, С₍₂₎Н, С₍₈₎Н, С₍₉₎Н, C₍₁₅₎H, C₍₂₁₎H, С₍₂₂₎Н), 2,092 (6Н, уш.с, С₍₃₎Н, С₍₅₎Н, С₍₇₎Н, С₍₁₆₎Н, С₍₁₈₎Н, С₍₂₀₎Н), 2,708 (2Н, м., С₍₁₁₎Н, С₍₁₃₎Н), 7,31 (1Н, c., NH));

3. спектр ЯМР ¹³С в CDCl₃ (11,946 (2С, С₍₂₄₎, С₍₂₅₎), 28,159 (6С, С₍₃₎, С₍₅₎, С₍₇₎, C₍₁₆₎, С₍₁₈₎, С₍₂₀₎), 35,936 (2С, С₍₁₎, С₍₁₄₎), 36,373 (6С, С₍₄₎, С₍₆₎, С₍₁₀₎, С₍₁₇₎, C₍₁₉₎, С₍₂₃₎), 38,496 (6С, С₍₂₎, С₍₈₎, С₍₉₎, С₍₁₅₎, С₍₂₁₎, С₍₂₂₎), 67,421 (2С, С₍₁₁₎, С₍₁₃₎));

4. спектр ЯМР ¹Н в D₂O;

5. масс-спектр с молекулярным ионом массой 342,34 г/моль;

6. ИК спектр.

Таблица пиков к фиг. 7
Положение	Интенсивность
459.17	88.640
600.89	85.889
668.68	87.591
752.06	91.711
812.87	90.802
850.77	90.485
933.64	88.254
970.06	89.506
983.47	89.361
1026.04	84.545
1049.73	81.943
1070.48	59.729
1094.34	84.531
1177.11	80.551
1198.76	86.298
1254.60	88.423
1317.58	81.187
1349.45	73.971
1375.14	70.414
1394.47	60.908
1419.19	67.208
1447.09	51.743
1598.25	58.742
2342.05	76.195
2360.66	70.788
2478.97	78.389
2681.59	64.633
2846.29	27.276
2901.37	17.156
3357.59	72.734

Ссылки на литературу

1. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб.: Наука. 1993. 104 с.

2. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. / М. Медицина. 1983. С. 54-57.

3. Макареев С.М., Калитеевский В.В., Шелудяков В.Д., Лебедев А.В., Лебедева А.Б., Устинова О.Л. Способ получения 1-(1′-адамантил)этиламина. Патент РФ №2118313 по Заявке №97106700 от 6 мая 1997 г.

1. Соединение структурной формулы I

2. Способ получения соединения структурной формулы I по п.1, включающий в себя 3 стадии, а именно: а) получение 1-адамантил-1-этиламина из гидрохлорида 1-адамантил-1-этиламина, б) обработкой соединения, полученного на стадии а) ацетиладамантаном с получением основания Шиффа структурной формулы III

в) обработкой основания Шиффа формулы III восстанавливающим агентом с получением бис(1-адамантил-1-этиламина) гидрохлорида формулы I.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к улучшенному способу получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы (I), которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.

Фармацевтические соли аминобицикло[2.2.1]гептанов как ингибиторы транскрипционного фактора nf-kb с противовирусной активностью (варианты) и их применение // 2448692

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых аминопроизводных бициклогептанов, а именно фармацевтических солей 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана формулы (1), их применения для лечения гриппа А.

Арилсульфонилметильные или арилсульфонамидные производные ароматических соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения расстройств, восприимчивых к лечению лигандами дофаминовых d3 рецепторов, с их помощью // 2442781

Способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов // 2404157

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов общей формулы: Способ заключается во взаимодействи b аминопроизводных адамантана с соответствующими циклическими спиртами (циклопентанолом и циклогексанолом) в присутствии катализатора "Ni-Ренея".

Производные нафтилена как ингибиторы цитохрома р450 // 2363696

Нафтилсодержащие соединения, фармацевтическая композиция, способ смягчения симптомов постклимактерического синдрома и других связанных с эстрогеном физиологических состояний, способы получения нафтилсодержащих соединений // 2165924

Изобретение относится к новым нафтилсодержащим соединениям формулы I, где R1 и R2 - H, -OH, -O(C1-C4алкил), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6алкил), -OSO2(C4-C6алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, 1-гексаметиленимино; промежуточным соединениям, которые пригодны для ослабления симптомов постклимактерического синдрома, включая остеопороз, гиперлипемию и эстрогензависимый рак, и ингибирования фибромы матки, эндометриоза и пролиферации аортальных гладкомышечных клеток.

Способ получения 1-(адамант-1-ил)этиламина и его гомологов // 2152924

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения аминопроизводных адамантана общей формулы где R1=H, R2=H, CH3, C2H5; R1=CH3, R2=CH3, которые являются биологически активными веществами, а соединения R1=H; R2=Me, Et являются субстанциями лекарственных препаратов "Ремантадин" (1-(адамант-1-ил)этиламин) и "Адапромин" (1-(адамант-1-ил)пропиламин).

Арилалкиламины, композиции, способы лечения и диагностики, способы идентификации соединения // 2147574

Способ получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида // 2118313

Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способу получения 1-(1-аминоэтил) адамантана гидрохлорида (ремантадина). .

Способ получения аминопроизводных тетрациклононана или их солей // 1156591

Способ получения 4-аминодифениламина и его алкилированных производных // 2553984

Изобретение относится к вариантам улучшенного способа получения 4-аминодифениламина (АДФА) или его алкилированных производных общей формулы (1) где R1 представляет собой Н и R2 представляет собой Н или низший алкил.

Способ получения n,n-диэтилокта-2,7-диен-1-амина // 2500663

Изобретение относится к улучшенному способу получения N,N-диэтилокта-2,7-диен-1-амина, который может быть использован для синтеза ПАВ и антиоксидантов резины. Способ заключается в каталитической теломеризации бутадиена с диэтиламином в присутствии катализатора на основе катионных комплексов палладия (II) общей формулы [(acac)Pd(L)2]BF4 (где асас-ацетилацетонатный лиганд, L=PPh3, PiPr3, PnBu3 P(p-Tol)3 или (L)2 = дифосфиновые лиганды, выбранные из бис(дифенилфосфино)метана(dppm), бис(дифенилфосфино)пропана(dppp), бис(дифенилфосфино)бутана(dppb), бис(дифенилфосфино)ферроцена(dppf)).

Катализаторы и способ гидроаминирования олефинов // 2490064

Изобретение относится к катализаторам гидроаминирования олефинов, их получению и применению. .

Способ получения n-алкил-3-метил-4-нитрозоанилинов // 2470911

Изобретение относится к способу получения ранее неизвестных N-алкил-3-метил-4-нитрозоанилинов формулы где R=i-Pr, циклогексил. .

Способ получения n1,n1,n4,n4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина // 2448951

Изобретение относится к улучшенному способу получения N1,N1,N4,N4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина, который может найти применение в тонком органическом синтезе, в частности, для получения труднодоступных полициклических соединений, а также в синтезе веществ с биологической активностью.

Способ получения, по меньшей мере, одного целевого продукта путем частичного окисления и/или окисления в аммиачной среде пропилена // 2448946

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения, по меньшей мере, одного из продуктов акролеина и акриловой кислоты путем частичного окисления пропилена, при котором а) предварительно очищенный пропан превращают на первой стадии реакции в присутствии и/или при исключении молекулярного кислорода, по меньшей мере, одного дегидрирования из группы, включающей гомогенное дегидрирование, гетерогенное каталитическое дегидрирование, гомогенное оксидегидрирование и гетерогенное каталитическое оксидегидрирование, причем получают газовую смесь 1, содержащую не превращенный пропан и образованный пропилен, и b) при необходимости, из общего количества или из частичного количества газовой смеси 1 отделяют частичное количество содержащихся в ней отличных от пропана и пропилена составляющих, например, таких как водород, моноокись углерода, водяной, пар, и/или, при необходимости, превращают его в другие соединения, например, такие как вода и двуокись углерода, и причем получают газовую смесь 1', содержащую пропан и пропилен, и на, по меньшей мере, одной следующей стадии реакции, с) газовую смесь 1, или газовую смесь 1', или смесь из образованной газовой смеси 1' и оставшейся газовой смеси 1 в качестве составляющей газовой смеси 2 подвергают гетерогенному каталитическому газофазному частичному окислению пропилена, содержащегося в газовой смеси 1 и/или газовой смеси 1', причем получают газовую смесь 3, содержащую, по меньшей мере, один продукт, d) на, по меньшей мере, одной стадии отделения из газовой смеси 3 отделяют продукт и от при этом оставшегося остаточного газа, по меньшей мере, пропан возвращают на первую стадию реакции, где предварительно очищенный пропан из сырого пропана, который содержит 90% масс.

Способ очистки // 2444511

Способ получения n1,n1,n4,n4-тетраметил-2-бутен-1,4-диамина // 2440329

Изобретение относится к улучшенному способу получения N1,N1,N4,N4-тетраметил-2-бутен-1,4-диамина. .

Способ получения n1,n1,n4,n4-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина // 2408572

Способ получения n, n, n, n-тетраметилалкадииндиаминов // 2373189

Изобретение относится к улучшенному способу получения N,N,N,N-тетраметилалкадииндиаминов, которые могут найти применение в тонком органическом синтезе, в частности для получения труднодоступных полициклических соединений, а также в синтезе веществ с биологической активностью.

N-адамантилбензотриазолы, проявляющие активность против вируса гриппа а, и способ их получения // 2553987

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным N-адамантилбензотриазола 1 и 2, где R1 и R2 являются водород или нитрогруппа. Также изобретение относится к способу получения соединения формул 1 и 2.