Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms



Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms
Соединения замещенного n-(1н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида как ингибиторы cfms

 


Владельцы патента RU 2562977:

ЭРРЭЙ БИОФАРМА ИНК. (US)

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами cFMS и полезны при лечении костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и обезболивании. Изобретение относится к вариантам способа получения указанных соединений, фармацевтической композиции и способу лечения костных заболеваний на их основе. В общей формуле I

R1 является hetAr1CH2-, hetAr2CH2-, (3-6Сциклоалкил)-СН2-, бензил, который необязательно замещен (1-4С)алкокси, или N-(1-3Салкил)пиридинонил-СН2-, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила; hetAr1 является пиридилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc1, hetCyc1-СН2-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Салкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc2O-, hetCyc2a(l-2C)алкокси и ОН; hetCyc1 является 6-членным гетероциклом, имеющим 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенным NH2; hetCyc2 и hetCyc2a независимо являются 5-6-членнными гетероциклами, имеющими 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, ОН и галогена; hetAr2 является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим 2-3 гетероатома в кольце, независимо выбранные из N, S и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является N, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (2-4С)гидроксиалкила, (3-4С)дигидроксиалкила, (3-6Сциклоалкил)СН2-, hetCyc3, hetCyc3a(1-2C)алкила и бензила, необязательно замещенного (1-4С)алкокси; hetCyc3 и hetCyc3a независимо являются 6-членными гетероциклическими кольцами, имеющими 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенными галогеном; R2 является (2-4С)алкилом, циклопропилом, ОМе, I или Br; R3 является H или Cl; R4 является Н или CN; R5 является Н, галогеном, ОН, hetAr3, hetAr4, hetAr5, hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4Салкил)-, hetCyc7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(l-4C)алкокси, (1-3Салкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [(1-4Салкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, (1-4Салкил)С(=O)NH[(2-4С)алкилтио-, (1-4Салкил)ОС(=O)-, [ди(1-4Салкил)амино](1-4С)алкилом, R′R″NC(=O)-, 1-6Салкилтио, бензилокси, [гидрокси(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси или [(2-4Салкенилокси)(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси. Значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения. 6 н. и 29 з.п. ф-лы, 3 табл., 162 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, включающим соединения, к способам получения соединений, и к применению соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к определенным соединениям замещенного N-(1Н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, являющимися ингибиторами cFMS, рецепторными тирозинкиназами III типа, которые являются полезными при лечении костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и обезболивании.

Уровень техники

Рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R), рецепторная тирозинкиназа, также известная как cFMS, представляет собой рецептор колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1), также известный как M-CSF. CSF-1 является важным фактором роста костных клеток-предшественников, моноцитов, макрофагов и клеток макрофагальной линии, таких как остеокласты и дендритные клетки. Связывание CSF-1 с внеклеточным доменом cFMS способствует димеризации и транс-автофосфореляции внутриклеточного домена киназы cFMS. После фосфореляции cFMS служит в качестве позиции установки для нескольких цитоплазматических сигнальных молекул, активация которых ведет к новой экспрессии и пролиферации гена. Устойчивая экспрессия cFMS ограничивается моноцитами, тканевыми макрофагами и остеокластами, и поэтому ингибиторы cFMS могут быть полезными при лечении заболеваний, при которых остеокласты, дендритные клетки и макрографы являются патогенными, таких как аутоиммунные/воспалительные заболевания, раковые и костные заболевания.

Кость является динамичной тканью, подвергающейся непрерывному процессу ремодулирования для поддержания прочности и жизнеспособности скелетной структуры. Процесс ремоделирования включает две фазы: фазу остеолиза и фазу остеогенеза. В фазе остеолиза остеокласты распространяются в кости и разрушают ее, выделяя кислоты и энзимы, растворяющие коллаген и минералы. Вследствие этого в кости возникает небольшая каверна. В фазе остеогенеза остеобласты откладывают новый коллаген и новые минералы в каверне. При наличии баланса между фазами остеолиза и остеогенеза изменение массы кости в результате отсутствует. Однако при некоторых заболеваниях фаза остеолиза более активная, чем фаза остеогенеза, что приводит в результате к потере массы кости.

Одной особенно серьезной причиной локального избыточного остеолиза является раковый метастаз кости. Раковые клетки часто выделяют факторы, такие как M-CSF, которые способствуют развитию и активности остеокластов. Когда такие раковые клетки укореняются в кости, они способствуют обширному остеолитическому повреждению, что может привести, например, к разрушению кости и спинальной компрессии. Такой связанный с опухолью остеолиз совпадает со многими типами злокачественных новообразований, включая гемобластозы (например, миелома и лимфома) и солидные опухоли (например, груди, простаты, легких, почек и щитовидной железы). Соответственно, остается необходимость в терапии, которая ослабляет или задерживает осложнения, возникающие при распространении рака в кости.

При распространении избыточного остеолиза в обширной зоне скелетной системы он попадает под общее описание остеопороза. Общие типы остеопороза включают возрастное, постменопаузное, ятрогенное разрежение кости (например, как результат лечения глюкокортикоидами, ароматическими ингибиторами или антиандрогенной терапии), диабет-ассоциированный или дисфункциональный остеопороз. Только в США миллионы людей страдают от заболевания и боли, уродства и слабости, сопровождающих его.

Остеокласты представляют собой многоядерные клетки, происходящие из моноцитарных предшественников и функционирующие под управлением многочисленных цитокинов и факторов роста. Преобразование моноцитарных предшественников в остеокласты является комплексным процессом, требующим присутствия как M-CSF, так и ЛРАЯФ (лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа В). Угнетение развития и функционирования остеокластов является требуемым подходом к лечению избыточного остеолиза. Однако доступные в настоящие время препараты для осуществления этого подхода имеют ограниченное применение, и часто вызывают значительные побочные эффекты. Таким образом, остается необходимость эффективного практического лечения состояния избыточного остеолиза.

Макрофаги, относящиеся к остеокластам, играют важную роль в воспалительном заболевании, раковых опухолях и поражении кости. Например, макрофаги, относящиеся к остеокластам, являются основным компонентом реакции клеток-хозяев на раковые клетки и могут способствовать росту опухоли. В частности, макрофаги, так же, как и опухолевые клетки, выделяют M-CSF, ключевой цитокин для развития остеокластов из моноцитарных предшественников. Макрофаги, так же, как и моноциты, и некоторые опухолевые клетки, также выражают рецепторы M-CSF.

Солидные опухоли включают ряд типов клеток, включая макрографы. Эти опухоль-ассоциированные макрофаги (ОАМ), как предполагается, играют ряд ролей, способствуя развитию опухоли и метастазу (Pollard, J.W., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4: 71; Lewis, C.E. and Pollard, J.W., Cancer Res., 2006, 66: 605). При попадании в опухолевую среду макрофаги выделяют факторы, способствующие росту и подвижности опухолевых клеток. Развитие и пролиферация моноцитов /макрофагов зависит от сигнального пути CSF-1R и его лиганда CSF-1. Недавние исследования продуктов организма в раковых моделях показали роль М-CSF в способствовании росту опухоли и появлению метастаз (Chitu, V. and Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol., 2006, 18: 39-48; Pollard., J.W., Nature Rev. Cancer, 2004, 80: 59-65; Paulus, P., et al., Cancer Res. 2006, 66: 4349-4356). Поэтому угнетение этого пути могло бы снизить уровни ОАМ, приводя к множественным воздействиям на типы опухолей, в которых макрофаги присутствуют в значительном количестве.

Макрофаги являются также доминирующим источником фактора некроза опухолей (ФНО) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) в деструктивном паннусе ревматоидного артрита. ФНО и ИЛ-1 активируют стромальную экспрессию гематопоэтических факторов, включая CSF-1. В свою очередь, CSF-1 привлекает моноциты и способствует выживанию, функциональной активации и, в некоторых случаях, пролиферации макрофагов. Таким образом, ФНО и CSF-1 взаимодействуют в цикле сохранения, что приводит к воспалению и разрушению суставов.

Количество макрофагов также повышается в атеросклеротической бляшке (Arch. Pathol. Lab. Med. 1985, 109: 445-449), где они, как предполагается, способствуют прогрессированию заболевания.

Также предполагается, что механизмы воспаления играют важную роль в гипералгезии, возникающей в результате травмы нерва. Повреждение нерва может стимулировать инфильтрацию макрофагов и повысить количество активированных Т-клеток (Abbadie, С., 2005, Trends Immunol. 26 (1): 529-534). При этих условиях нейровоспалительная и иммунная реакции способствуют развитию и сохранению болевых приступов, указывающих на первоначальное повреждение. Роль циркулирующих моноцитов/макрофагов в развитии нейропатической гиперальгезии и уоллеровского перерождения нерва вследствие частичного повреждения нерва была подтверждена на животной модели (Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32), в которой макрофаги были исключены после лигирования седалищного нерва. В этом исследовании лечение крыс с поврежденным нервом посредством включенного в липосомы Cl2MDP (ДХМДФ) (дихлорметилена дифосфонат), который, как сообщалось, эффективно снизил количество макрофагов на участке транзакции нерва, смягчило термическую гипералгезию и снизило перерождение как миелинизированных. так и немиелинизированных аксонов. Кроме того, во многих случаях нейропатическая боль ассоциируется с воспалением нерва (неврит) при отсутствии травмы нерва. Основываясь на животной модели неврита (Tal M., Curr. Rev. Pain 1999, 3 (6): 440-446), было предположено, что некоторые цитокины играют определенную роль в ноцицепции и гипералгезии, вызывая периферийную сенсибилизацию, при которой травмы и классическое воспаление тканей не наблюдаются. Таким образом, исключение макрофагов при введении ингибитора cFMS могло бы иметь клинический потенциал в лечении или предотвращении нейропатической боли, являющейся результатом травмы нерва или при отсутствии травмы нерва.

Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов cFMS, которые являются полезными при лечении раковых, аутоиммунных и воспалительных заболеваний (Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099; Scott, DA. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700).

Раскрытие изобретения

Было выявлено, что определенные соединения замещенного N-(1Н-индазол-4-ил)имидазол[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида являются ингибиторами cFMS и полезны при лечении заболеваний, чувствительных к рецепторным тирозинкиназам III типа, таким как cFMS.

Соответственно, в одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с общей формулой I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где R1, R2, R3, R4 и R5 определяются в этом описании.

В другом аспекте изобретения предложены фармацевтические композиции, включающие соединения в соответствии с формулой I и носитель, разбавитель или наполнитель.

В другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования рецепторных тирозинкиназ типа III, таких как cFMS, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с формулой I.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или обезболивания у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения предложено применение соединения в соответствии с формулой I в производстве медикаментов для лечения костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или обезболивания у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретения предложено применение соединения в соответствии с формулой I для лечения костных заболеваний, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или обезболивания у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте предложены промежуточные продукты для получения соединений в соответствии с формулой I. В одном варианте воплощения определенные соединения в соответствии с формулой I могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений в соответствии с формулой I.

Другой аспект включает способы получения, способы выделения и способы очистки соединений, рассматриваемых в этом описании.

Осуществление изобретения

Соответственно, в одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с общей формулой I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

R1 представляет собой hetAr1CH2, hetAr2CH2, (3-6Cциклоалкил)-СН2-, тетрагидропиранил CH2-, бензил, который необязательно замещается (1-4С)алкокси или N-(1-3Cалкил)пиридинонил-СН2-, который необязательно замещается одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc1, hetCyc'-CH2-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc2O-hetCyc2a(1-2C)алкокси и ОН;

hetCyc1 представляет собой 6-членный гетероцикл, имеющий 1-2 атома N в кольце и замещаемый необязательно NH2;

hetCyc2 и hetCyc2a представляют собой независимо 5-6-членные гетероциклы, имеющие 1-2 атома N в кольце и замещаемые необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, ОН, и галогена;

hetAr2 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2-3 гетероатома, выбранные независимо из N, S и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (2-4С)гидроксиалкила, (3-4С)дигидроксиалкила, (3-6Cциклоалкила)CH2-, hetCyc3, hetCyc3a(1-2C)алкила, и бензила, замещаемого необязательно (1-4С)алкокси;

hetCyc3 и hetCyc3a представляют собой независимо 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно галогеном;

R2 представляет собой (2-4С)алкил, циклопропил, OMe, I или Br;

R3 представляет собой Н или Cl;

R4 представляет собой Н или CN;

R5 представляет собой Н, галоген, ОН, hetAr3, hetAr4, N-(1-3C алкил)пиридинон, hetAr5, hetCyc4, hetCyc5C(=О)-, hetCyc6(1-4Cалкил)-, hetCyc7(1-4C)алкокси, (hetCyc8)-О-, hetCyc9(1-4C)алкокси, (1-3Cалкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](1-4С)алкокси, [(1-4Cалкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, (1-4Cалкил)C(=О)NH(2-4С)алкилтио-, (1-4Cалкил)OC(=O)-, (1-4Cалкил)С(=O)-, гидрокси(1-4С)алкил, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкил, [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, [ди(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, R'R”NC(=O)-, 1-6Cалкилтио, бензилокси, [гидрокси(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси или [(2-4Cалкенилокси)(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси;

hetAr3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранные независимо из N, S и О, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино] CH2-;

hetAr4 представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetAr5 представляет собой 9-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 3 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetCyc4 представляет собой 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранные из N и О, и, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, ОН и оксо;

hetCyc5 представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetCyc6 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси и галогена;

hetCyc7 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, О и S, где один из атомов азота указанного кольца необязательно окислен до N(O), и где атом S указанного кольца необязательно окислен до SO или SO2, где hetCyc7 замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкилOC(=O)-, (1-4C)алкокси, OH и галогена;

hetCyc8 представляет собой 4-6-членный гетероцикл, имеющий один или два атома N в кольце и замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и ОН;

hetCyc9 представляет собой мостиковое 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 2 гетероатома в кольце, выбранные из атомов N и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно (1-6С)алкилом;

R' представляет собой Н или (1-4С)алкил;

R” представляет собой (1-4С)алкил, hetCyc10-, амино(1-4С)алкил или [ди(1-4Cалкил)амино](1-4Cалкил); и

hetCyc10 представляет собой 5-членный гетероцикл, имеющий атомы N в кольце и замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила.

В одном варианте воплощения формула I соединения включает соединения, где:

R1 представляет собой hetAr1CH2-, hetAr2H2-, (3-6Cциклоалкил)-СН2-, тетрагидропиранилCH2-, бензил, который замещается необязательно (1-4С)алкокси, или N-(1-3Cалкил)пиридинонил-СН2-, который замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc1, hеtCyc1-CH2-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc2O- и hetCyc2a(1-2С)алкокси;

hetCyc1 представляет собой 6-членный гетероцикл, имеющий 1-2 атома N в кольце и замещаемый необязательно NH2;

hetCyc2 и hetCyc2a представляют собой независимо 5-6 членные гетероциклы, имеющие 1-2 атома N в кольце и замещаемые необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, ОН и галогена;

hetAr2 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2-3 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, S и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (2-4С)гидроксиалкила, (3-4С)дигидроксиалкила, (3-6Cциклоалкил)CH2-, hetCyc3, hetCyc3a(1-2C)алкила, и бензила, замещаемого необязательно (1-4С)алкокси;

hetCyc3 и hetCyc3a представляют собой независимо 6-членные гетероциклы, имеющие 1-2 атома N в кольце и замещаемые необязательно галогеном;

R2 представляет собой (2-4С)алкил, циклопропил, ОМе, I или Br;

R3 представляет собой Н или Cl;

R4 представляет собой Н или CN;

R5 представляет собой Н, F, ОН, hetAr3, hetAr4, N-(1-3Cалкил)пиридинон, hetAr5, hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4Cалкил)-, hetCyc7(1-4C)алкокси, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(1-4С)алкокси, (1-3Cалкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](1-4С)алкокси, [(1-4Cалкокси)карбониламид]дифторо(1-4С)алкокси, (1-4Cалкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-, (1-4Cалкил)OC(=O)-, (1-4Cалкил)С(=O)-, гидрокси(1-4С)алкил, [гидрокси(2-4С)алкил)амино]-(1-4С)алкил, [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, [ди(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, или R'R”NC(=O)-;

hetAr3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, О и S, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино]CH2-;

hetAr4 представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetAr5 представляет собой 9-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, имеющее 3 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetCyc4 представляет собой 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из N и О, и, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, ОН и оксо;

hetCyc5 представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила;

hetCyc6 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 атома N в кольце и замещаемое необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси и галогена;

hetCyc7 представляет собой 4-6-членный гетероцикл, имеющий 1-2 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, О и S, где один из атомов азота указанного кольца необязательно окислен до N(O), и где атом S указанного кольца необязательно окислен до SO или SO2, где hetCyc7 замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкилOC(=O)-, (1-4С)алкокси, OH и F;

hetCyc8 представляет собой 4-6-членный гетероцикл, имеющий один или два атома N в кольце и замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и ОН;

hetCyc9 представляет собой мостиковое 8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два гетероатома в кольце, выбранные из N или О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно (1-6С)алкилом;

R' представляет собой Н или (1-4С)алкил;

R” представляет собой (1-4С)алкил, hetCyc10-, амино(1-4С)алкил, или [ди(1-4Cалкил)амино](1-4Cалкил); и

hetCyc10 представляет собой 5-членный гетероцикл, имеющий атом N в кольце и замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила.

Соединения в соответствии с формулой I представляют собой ингибиторы рецепторных тирозинкиназ типа III, таких как cFMS, и являются полезными при лечении костных заболеваний, включая ресорбцию кости, рак, аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания.

В одном варианте воплощения R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr1CH2-.

В одном варианте воплощения R1 представляет собой hetAr1CH2-, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc1, hetCyc1-CH2-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc2O-, hetCyc2(1-2C)алкокси и OH.

В одном варианте воплощения R1 представляет собой hetAr1CH2-, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc1, hetCyc1-CH2-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc2O- и hetCyc2(1-2C)алкокси.

Конкретные примеры замещающих групп (1-6С)алкил для hetAr1 включают (1-4С)алкиловые замещающие группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил.

Конкретные примеры замещающих групп (1-4С)алкокси для hetAr1 включают метоксильные и этоксильные группы.

Конкретный пример замещающего галогена для hetAr1 включает фтор.

Примеры замещающих групп hetCyc1 и hetCyc1CH2- для hetAr1 включают пиперидинил, пиперазинил, пиперидинилметил и пиперазинилметил, которые замещаются необязательно NH2. Конкретные примеры включают пиперазин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил-метил.

Примеры замещающих групп амино(2-4С)алкокси для hetAr1 включают группы, где один из атомов углерода части (2-4С)алкокси замещается аминогруппой. Конкретные примеры включают NH2CH2CH2O- и NH2CH2CH2CH2O-.

Примеры замещающих групп [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси для hetAr1 включают группы, где один из атомов углерода части (2-4С)алкокси замещается группой ди(1-3Cалкил)амино, такой как диметиламиногруппа. Примеры включают Me2NCH2CH2O- и Me2NCH2CH2CH2O-.

Примеры замещающих групп дигидрокси(3-4С)алкокси для hetAr1 включают насыщенные линейные или с разветвленной цепью одновалентные алкоксильные радикалы от трех до четырех атомов углерода, соответственно, где два из атомов водорода замещаются группой ОН, при условии, что две группы ОН не присоединены к одному атому углерода. Конкретный пример включает HOCH2CH(OH)CH2O-.

Примеры замещающих групп hetCyc2O- и hetCyC2a(1-2C)алкокси для hetAr1 включают группы пирролидинокси, пиперидинилокси, пирролидинилметокси, пиперидинилметокси, пиперазинилметокси, пирролидинилэтокси, пиперидинилэтокси, пиперазинилэтокси, где части hetCyc2 и hetCyc2a замещаются необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, галогена и ОН. В определенных вариантах воплощения hetCyc2 и hetCyc2a замещаются необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, фтора и ОН, например, одной или двумя из указанных замещающих групп. Конкретные примеры hetCyc2O- и hetCyc2a(1-2C)алкокси включают пиперидин-4-илокси, (4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, пирролидин-3-илокси, (N-метил-3-гидрокси-пирролидин-2-ил)метокси, (3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси и 3-фторпиперидин-4-илокси.

В определенных вариантах воплощения R1 представляет собой hetAr1CH2-, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, метокси, этокси, фторовых групп, пиперазинила, пиперазинилметила, аминопиперидинила, аминопропокси, аминоэтокси, диметиламинопропокси, 2,3-дигидроксипропокси, пиперидин-4-илокси, (4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, пирролидин-3-илокси, (N-метил-3-гидрокси-пирролидин-2-ил)метокси, (3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси, 3-фторпиперидин-4-илокси и гидрокси. В определенных вариантах воплощения hetAr1 замещается необязательно одной или двумя из указанных замещающих групп.

В определенных вариантах воплощения R1 представляет собой hetAr1CH2-, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, метокси, этокси, фторовых групп, пиперазинила, пиперазинилметила, аминопиперидинула, аминопропокси, аминоэтокси, диметиламинопропокси, 2,3-дигидроксипропокси, пиперидин-4-илокси, (4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси, пирролидин-3-илокси, (N-метил-3-гидрокси-пиролидин-2-ил)метокси, (3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси и 3-фторпиперидин-4-илокси. В определенных вариантах воплощения hetAr1 замещается необязательно одной или двумя из указанных замещающих групп.

Конкретные примеры R1, представленной hetAr1CH2-, включают структуры:

В одном варианте воплощения R1 представляет собой hetAr2CH2-, где hetAr2 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 2-3 гетероатома в кольце, выбранные независимо из N, S и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом N, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (2-4С)гидроксиалкила, (3-4С)дигидроксиалкила, (3-6Cциклоалкил)CH2-, hetCyc3, hetCyc3(1-2С)алкила и бензила, замещаемого необязательно (1-4С)алкокси.

Конкретные примеры колец hetAr2 включают тиазолил, пиразолил, тиадиазолил и оксазолил.

Примеры замещающих групп (1-6С)алкила для hetAr2 включают группы (1-4С)алкила, например, метил, этил, пропил и изопропил.

Примером замещающей группы (2-4С)гидроксиалкила для hetAr2 является HOCH2CH2-.

Примером замещающей группы (3-4С)дигидроксиалкила для hetAr2 является HOCH2CH(OH)CH2-.

Примером замещающей группы (3-6Сциклоалкил)CH2- для hetAr2 является циклопропилметил.

Примеры замещающих групп hetCyc3 и hetCyc3a(1-2C)алкила для hetAr2 включают пиперидинил, пиперидинилэтил и пиперазинилэтил, где гетероциклическая часть замещается необязательно галогеном, например, фотором. Конкретные примеры включают 2-пиперазинилэтил и 3-фторпиперидин-4-ил.

Примеры бензиловых замещающих групп, замещаемых необязательно (1-4С)алкокси включают метокси-замещенные бензиловые группы, такие как 4-метоксибензил.

В одном варианте воплощения hetAr2 замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, 2-гидроксиэтила, 2,3-дигидроксипропила, 2-пиперазинилэтила, циклопропилметила, 2-гидроксиэтила, 3-фторпиперидин- 4-ил и 4-метоксибензила.

Конкретные примеры R1, представленной hetAr2CH2-, включают структуры:

В одном варианте воплощения R1 представляет собой (3-6Cциклоалкил)-CH2-, тетрагидропиранилСН2- или бензил, замещаемый необязательно (1-4С)алкокси.

В одном варианте воплощения R1 представляет собой (3-6Cциклоалкил)-CH2-. Конкретный пример включает циклопропилметил.

В одном варианте воплощения R1 представляет собой тетрагидропиранил-CH2-. Примеры включают структуры:

.

В одном варианте воплощения R1 представляет собой бензил, замещаемый необязательно (1-4Cалкокси). Примеры групп алкокси включают метокси и этокси.

Конкретные примеры R1 включают бензил и 4-метоксибензил.

В одном варианте воплощения R1 представляет собой N-(1-3Cалкил)пиридинонил-CH2-, замещаемый необязательно замещающей группой, выбранной из (1-6С)алкила. Примеры замещаемых групп включают группы (1-4С)алкила, такие как метил и этил. Конкретные примеры R1 включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой галоген.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой F, Cl или Br.

В одном варианте воплощения R5 выбирается из Н, F, Cl, Br и ОН.

В одном варианте воплощения R5 выбирается из Н, F и ОН.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой Н.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой F.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой ОН.

В одном варианте воплощения R5 выбирается из hetAr3, hetAr4, N-(1-3Cалкил)пиридинона и hetAr.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetAr3, где hetAr3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранные независимо из N, О и S, где указанное кольцо замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино]CH2. В одном варианте воплощения, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является атомом азота. В вариантах воплощения, где, по меньшей мере, один из гетероатомов указанного кольца является атомом азота, hetAr3 может быть азотосодержащим радикалом (где hetAr3 связан с кольцом имидазопиридина в формуле I через атом азота hetAr3) или с углеродным радикалом (где hetAr3 связан с кольцом имидазопиридина в формуле I через атом углерода hetAr3). Примеры hetAr3 включают кольца пиразолила, триазолила, тиадиазолила, оксадиазолила и фуранила, замещаемые необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино]CH2. В определенных вариантах воплощения hetCyc3 замещается необязательно одной или двумя из указанных групп. В определенных вариантах воплощения hetAr3 замещается необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила и Me2NCH2. Конкретные примеры R5, представленной hetAr3, включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetAr4. Пример hetAr4 включает кольца пиримидила и пиридила, замещаемые необязательно замещающей группой, выбранной из (1-6Cалкил), например, (1-4С)алкила, например, метила или этила. Конкретные примеры R5, представленной hetAr4, включает структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой N-(1-3Cалкил)пиридинон. Конкретный пример включает собой N-метилпиридинон, который может быть представлен структурой:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetAr5. Примеры hetAr5 включают 5-членное гетероарильное кольцо, связанное с 6-членным гетероциклическим кольцом, где одно или оба из указанных колец замещаются необязательно группой, выбранной независимо из (1-6С алкил). Конкретные примеры включают кольца 5,6,7,8-тетрагидроимидазопиразина, замещаемые необязательно замещаемой группой, выбранной из (1-6Cалкил), например, (1-4С)алкила, например, метила или этила. Конкретные примеры R5, представленной hetAr5, включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил и фуранил, замещаемые необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино]CH2-; пиримидил или пиридил замещается необязательно замещаемой группой, выбранной из (1-6Cалкил); N-метилпиридинона; или 5,6,7,8-тетрагидроимидазопиразинила, замещаемого необязательно замещающей группой, выбранной из (1-6Cалкил).

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetCyc4. Примеры hetCyc4 включают кольца пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, диазепанила, морфолинила и тетрагидропиридинила, замещаемые необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, OH и оксо (при условии, что оксо связана с атомом углерода кольца). В определенных вариантах воплощения hetCyc4 замещается одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, ОН, HOCH2CH2- и оксо. В одном варианте воплощения hetCyc4 замещается необязательно одной или двумя из указанных замещающих групп. В одном варианте воплощения hetCyc4 представляет собой азотосодержащий радикал, т.е. hetCyc4 связан с кольцом имидазопиридина в соответствии с формулой I через атом азота кольца hetCyc4. В одном варианте воплощения hetCyc4 представляет собой углеродный радикал, т.е. hetCyc4 связан с кольцом имидазопиридина в соответствии с формулой I через атом углерода кольца hetCyc4.

Конкретные примеры R5, представленной hetCyc4, включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetCyc5C(=O)-. Примеры hetCyc5 включают кольца пиперидинила и пиперазинила, замещаемые необязательно (1-6С)алкилом, например, (1-4С)алкилом, например, метилом или этилом. Конкретные примеры R5, представленной hetCyc5C(=O)-, включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetCyc6(1-4Cалкил)-. Примеры hetCyc6 включают кольца азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила, замещаемые необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси и галогена. В определенных вариантах воплощения hetCyc6 замещается необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, фтора и метокси. В определенных вариантах воплощения hetCyc6 замещается необязательно одной или двумя из указанных замещающих групп. В определенных вариантах воплощения R5 представляет собой hetCyc6(1-3C)алкил. Конкретные примеры R5, представленной hetCyc6(1-4Cалкил)-, включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetCyc7(1-4C)алкокси. Примеры групп hetCyc7 включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1-метил-пиперазинил-1,1-оксид и тиоморфолинил-1,1-диоксид, каждая из которых замещается необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкилOC(=O)-, (1-4С)алкокси, ОН и галогена. В определенных вариантах воплощения hetCyc7 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1-метил-пиперазинил-1-оксид или тиоморфолинил-1,1-диоксид, каждый из которых замещается необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкилOC(=O)-, (1-4С)алкокси, ОН и F. В определенных вариантах воплощения hetCyc7 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1-метил-пиперазинил-1-оксид или тиоморфолинил-1,1-диоксид, каждый из которых замещается необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, фтора, метокси, ОН и (CH3)3OC(=O)-. В определенных вариантах воплощения hetCyc7 замещается необязательно одной или двумя из указанных замещающих групп. В определенных вариантах воплощения, R5 представляет собой hetCyc7(1-2C)алкокси.

Конкретные примеры R5, представленной hetCyc7(1-4C)алкокси, включают структуры:

.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetCyc8O-. Примеры hetCyc8O-включают кольца азетидинилокси, пирролидинилокси, пиперидинилокси, пиперазинилокси, замещаемые необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и ОН. В определенных вариантах воплощения hetCyc8O- представляет собой азетидинилокси, пирролидинилокси или пиперидинилокси, замещаемые необязательно одной или двумя замещающими группами, выбранными независимо из метила и ОН, например, одной или двумя из указанных замещающих групп. Конкретные примеры R5, представленной (hetCyc8)-O-, включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetCyc9 (1-4C)алкокси. Примеры колец hetCyc9 включают кольца 3,8-диазабицикло[3.2.1]октана и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, замещаемые необязательно (1-6С)алкилом. Конкретные примеры R5, представленной hetCyc9(1-4C)алкокси, включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 выбирается из hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4Cалкил)-, hetCyc7(1-4C)алкокси, (hetCyc8)-O- и hetCyc9(1-4C)алкокси.

В одном варианте воплощения R5 выбирается из hetCyc7(1-4C)алкокси, (hetCyc8)-O- и hetCyc9(1-4С)алкокси.

В одном варианте воплощения R5 выбирается из hetCyc7(1-4С)алкокси и hetCyc8(1-4С)алкокси.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой (1-3Cалкокси)(1-4С)алкокси, т.е. группу (1-4С)алкокси, где один из атомов углерода замещается (1-3Cалкокси), например, метоксильной группой. Конкретный пример R5, представленной (1-3Cалкокси)(1-4С)алкокси, включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой гидрокси(1-4С)алкокси, т.е. группу (1-4С)алкокси, где один из атомов углерода замещается гидроксильной группой. Конкретный пример R5, представленной гидрокси(1-4С)алкокси, включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой дигидрокси(2-4С)алкокси, т.е. группу (2-4С)алкокси, где два из атомов углерода замещаются гидроксильной группой, при условии, что гидроксильные группы не связаны с одним атомом углерода. Конкретный пример R5, представленной дигидрокси(2-4С)алкокси, включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой дифторамино(1-4С)алкокси, т.е. группу (1-4С)алкокси, где один из атомов водорода части алкокси, как определяется в этом описании, замещается аминогруппой, и каждый из двух атомов водорода части алкокси, как определяется в этом описании, замещается атомом фтора. Конкретный пример R5, представленной дифторамино(1-4С)алкокси, включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой [ди(1-3Cалкил)амино](1-4С)алкокси, т.е. группу (1-4С)алкокси, где один из атомов углерода замещается ди(1-3Cалкил)амино, например, диметиламиногруппой. Конкретный пример R5, представленной [ди(1-3Cалкил)амино](1-4С)алкокси, включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой [(1-4Cалкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, т.е. группу (1-4С)алкокси, где два из атомов углерода замещаются атомом фтора и один из атомов углерода замещается (1-4Cалкокси) карбониламидом, например, группой (CH3)3OC(=O)NH-. Конкретный пример R5, представленной [(1-4Cалкокси) карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой (1-4Cалкил)C(=O)NH(2-4С)алкилтио-, т.е. группу (2-4С)алкилтио, в которой радикал представляет собой атом серы, где один из атомов углерода замещается группой (1-4Салкил)C(=O)NH-. Конкретный пример R5, представленной (1-4Cалкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио, включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой (1-4Cалкил)ОС(=O)-. Конкретный пример R5 включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой (1-4Cалкил)C(=O)-. Конкретный пример R5 включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой гидрокси(1-4С)алкил. Конкретные примеры R5 включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой [(2-4С)гидроксиалкил)амино]-(1-4С)алкил, т.е. группу (1-4С)алкил, где один из атомов углерода замещается группой [гидрокси(2-4С алкил)]амино, например, группой HOCH2CH2NH-. Конкретный пример R5 включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой [(1-4С алкокси)(1-4С алкил)амино](1-4С)алкил, т.е. группу (1-4С)алкил, где один из атомов углерода замещается группой [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)]амино, например, группой метокси(1-4Cалкил)NH-.

Конкретный пример R5, представленной [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)] амино(1-4С)алкил, включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой [ди(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, т.е. группу (1-4С)алкил, где один из атомов углерода замещается ди(1-4Cалкил)амино. В одном варианте воплощения R5 представляет собой диметиламино(1-4Cалкил). Конкретные примеры, когда R5 представляет собой [ди(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил, включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 выбирается из (1-3Cалкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкоксил, дигидрокси(1-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](1-4С)алкокси, [(1-4Салкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси и (1-4Cалкил)C(=O)-NH(2-4С)алкилтио-.

В одном варианте воплощения R5 выбирается из (1-4Салкил)ОС(=O)- и (1-4Cалкил)С(=O)-.

В одном варианте воплощения R5 выбирается из гидрокси(1-4С)алкил, [(2-4С)гидроксиалкил)]амино-(1-4С)алкил, [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)] амино(1-4С)алкил и [ди(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкил.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой R'R”NC(=O)-, где R' представляет собой Н или метил, и R” представляет собой (1-4С)алкил, hetCyc10-, [амино(1-4С)алкил)] или [ди(1-4Cалкил)амино](1-4С алкил). В одном варианте воплощения R' представляет собой Н. В одном варианте воплощения R' представляет собой метил.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой hetCyc10-NR'C(=O). Примеры групп hetCyc10 включают кольца пирролидинила, замещаемые необязательно (1-6Cалкил), например, (1-4Cалкил), например, метилом или этилом. Конкретные примеры R5, представляемой hetCyc10-NR'C(=O), включают структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой [амино(1-4С)алкил)]NR'C(=O)-. Конкретный пример R5 включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой [ди(1-4С алкил)амино](1-4Cалкил)NHC(=O)-. В одном варианте воплощения R5 представляет собой диметиламино(1-4Cалкил)NR'C(=O)-. Конкретный пример R5 включает структуру:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой (1-4Cалкил)NR'C(=O). Конкретный пример R5 включает структуры:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой 1-6Cалкилтио. В одном варианте воплощения R5 представляет собой CH3S-.

В одном варианте воплощения R5 выбирается из бензилокси, [гидрокси(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси и [(2-4Cалкенилокси)(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси.

В одном варианте воплощения R5 представляет собой группу бензилокси, которая может быть представлена структурой:

В одном варианте воплощения R5 представляет собой [гидрокси(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси, т.е. группу (1-4С)алкокси, где один из атомов углерода замещается группой гидрокси(1-4С)алкокси, такой как группа гидроксиэтокси. Конкретным примером является структура:

В одном варианте воплощения R представляет собой [(2-4Салкенилокси)(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси, т.е. группу (1-4С)алкокси, где один из атомов углерода замещается группой [(2-4Салкенилокси)(1-4С)алкокси]. Конкретным примером является структура:

В определенных вариантах воплощения R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил.

В определенных вариантах воплощения R2 представляет собой (2-4С)алкил. Примеры включают этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R2 представляет собой этил. В определенных вариантах воплощения формулы I, R2 представляет собой циклопропил.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R2 представляет собой ОМе, I или Br.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R2 представляет собой ОМе.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R2 представляет собой I или Br.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R3 представляет собой Н.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R3 представляет собой Cl.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R4 представляет собой Н.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R4 представляет собой CN.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R2 представляет собой этил, циклопропил, ОМе, I или Br.

В определенных вариантах воплощения формулы I, R2 представляет собой этил или циклопропил.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой hetCyc4, hetCyc5(=O)-, netCyc6(1-4Cалкил)-, hetCyc7(1-4C)алокси, (hetCyc8)-O- и hetCyc9(1-4C)алкокси.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой hetCyс7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O- или hetCyc9(1-4C)алкокси.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2-; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой hetCyс7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O- или hetCyc9(1-4C)алкокси.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2-; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой hetCyc7(1-4С)алкокси.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2-; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1-метил-пиперазинил-1-оксид, или тиоморфолинил-1,1-диоксид, каждый из которых замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, (1-4С)алкилOC(=O)-, (1-4С)алкокси, ОН и F.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2-; R2 представляет собой циклопропил или этил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1-метил-пиперазинил-1-оксид, или тиоморфолинил-1,1-диоксид, каждый из которых замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, фторовых групп, метокси, OH и (CH3)3OC(=O)-.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой пиридил, замещаемый необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, метокси, этокси, фтора, пиперазинила, пиперазинилметила, аминопиперидинила, аминопропокси, аминоэтокси, диметиламинопропокси, 2,3-дигидроксипропокси, пиперидин-4-илокси, (4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 2-(пиперазин-л-ил)этокси, пирролидин-3-илокси, (N-метил-3-гидрокси-пирролидин-2-ил)метокси, (3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси, 3-фторпиперидин-4-илокси и гидрокси; R2 представляет собой циклопропил или этил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1-метил-пиперазинил-1-оксид или тиоморфолинил-1,1-диоксид, каждый из которых замещается необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, фтора, метокси, OH и (CH3)3OC(=O)-.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой (3-6Cциклоалкил)-CH2-, тетрагидропиранилСН2-, или бензил, замещаемые необязательно (1-4С)алкокси; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 выбирается из hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4Салкил)-, hetCyc7(1-4C)алокси, (hetCyc8)-O- и hetCyc9(1-4С)алкокси.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой (3-6Сциклоалкил)-CH2-, тетрагидропиранилСН2-, или бензил, замещаемые необязательно (1-4С)алкокси; R2 представляет собой циклопропил или этил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R представляет собой hetCyc7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O- или hetCyc9(1-4С)алкокси.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой (3-6Cциклоалкил)-CH2-, тетрагидропиранилСН2-, или бензил, замещаемые необязательно (1-4С)алкокси; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой hetCyc7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O- или hetCyc9(1-4С)алкокси.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой (3-6Cциклоалкил)-CH2-, тетрагидропиранилСН2-, или бензил, замещаемый необязательно (1-4С)алкокси; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой hetCyc7(1-4C)алкокси.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой (3-6Cциклоалкил)-CH2-, тетрагидропиранилСН2-, или бензил, замещаемые необязательно (1-4С)алкокси; R2 представляет собой циклопропил или этил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой hetCyc7(1-4C)алкокси.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой hetAr3, hetAr4, N-(1-3Cалкил)пиридинон или hetAr5.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или этил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил или фуранил, замещаемые необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила и [ди(1-3Cалкил)амино]CH2-; пиримидил или пиридил, замещаемые необязательно замещающей группой, выбранной из (1-6Cалкил); N-метилпиридинона; или 5,6,7,8-тетрагидроимидазопиразинил, замещаемый необязательно замещаемой группой, выбранной из (1-6Cалкил).

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой (1-3Cалкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкоксил, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](1-4С)алкокси, [(1-4Cалкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси или (1-4С алкил)C(=O)NH(2-4С)алкилтио-.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или этил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой (1-3Cалкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкоксил, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](1-4С)алкокси, [(1-4Cалкокси) карбониламид] дифтор(1-4С)алкокси или (1-4С алкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой (1-4Салкил)OC(=O)-или (1-4Cалкил)C(O)-.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или этил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 представляет собой (1-4Салкил)ОС(=O)- или (1-4Cалкил)С(=O)-.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или (2-4С)алкил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 выбирается из гидрокси(1-4С)алкила, [(2-4С)гидроксиалкил)]амино-(1-4С)алкила, [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)]амино(1-4С)алкила и [ди(1-4Cалкил)амино](1-4С)алкила.

В одном варианте воплощения формулы I, R1 представляет собой hetAr1CH2- или hetAr2CH2-; R2 представляет собой циклопропил или этил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород; и R5 выбирается из гидрокси(1-4С)алкила, [(2-4С)гидроксиалкил)]амино-(1-4С)алкила, [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)] амино(1- 4С)алкила и [ди(1-4С алкил)амино](1-4С)алкила.

Термины "(1-6С)алкил" и "(1-4С)алкил", при использовании в этом описании, относятся к насыщенным линейным или с разветвленной цепью одновалентным радикалам углеводорода, содержащим от одного до шести атомов углерода, или от одного до четырех атомов углерода, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, 1-пропил, изопропил, 1-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метил-2-пропил, пентил и гексил.

Термины "(1-4С)алкокси" и "(2-4С)алкокси", при использовании в этом описании, относятся к насыщенным линейным или с разветвленной цепью одновалентным алкоксильным радикалам, содержащим от одного до четырех атомов углерода, или от двух до четырех атомов углерода, соответственно, где радикал связан с атомом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.

Термин "гидрокси(1-4С)алкил", при использовании в этом описании, относится к насыщенным линейным или с разветвленной цепью одновалентным радикалам, содержащим от одного до четырех атомов углерода, где один из атомов углерода замещается гидроксильной группой.

Термин "(3-4С)дигидроксиалкил", при использовании в этом описании, относится к насыщенным линейным или с разветвленной цепью одновалентным радикалам, содержащим от трех до четырех атомов углерода, где два из атомов углерода замещаются гидроксильной группой, при условии, что обе гидроксильные группы не связаны с одним атомом углерода.

Термин "амино(1-4С)алкил", при использовании в этом описании, относится к насыщенным линейным или с разветвленной цепью одновалентным радикалам, содержащим от одного до четырех атомов углерода, где один из атомов углерода замещается аминогруппой (NH2).

Термин "галоген" включает фтор-, хлор-, бром- и йод- группы.

Когда химическая формула используется для описания замещающей группы, штрих с правой стороны формулы указывает на часть замещающей группы, имеющей свободную валентность.

Когда термины используются для описания многокомпонентной замещающей группы, правая крайняя часть замещающей группы имеет свободную валентность. Для иллюстрации: термин [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)амино](14С)алкил содержит три компонента: (1-4Cалкокси), (1-4Cалкил)амино и (1-4С)алкил. Как указано выше, свободной валентностью обладает часть (1-4С)алкил этой замещающей группы.

Префикс перед многокомпонентной замещающей группой применяется только к первому компоненту. Для иллюстрации: термин "алкилциклоалкил" содержит два компонента: алкил и циклоалкил. Таким образом, префикс "гало" в термине "галоалкоксиалкил" указывает, что только алкоксильный компонент алкоксиалкильной замещающей группы замещается одним или более радикалами галогена. Альтернативно, если замещение галогеном может иметь место только для алкильного компонента, замещающая группа описывается как "алкоксигалоалкил."

Следует понимать, что определенные соединения в соответствии с изобретением могут содержать один или более центров асимметрии и, поэтому, могут быть получены и выделены как смесь изомеров, такая как рацемическая или диастереоизомерная смесь, или в энантиомерно или диастереомерно чистой форме. Здесь подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений в соответствии с изобретением, включая, но не ограничиваясь ими, диастереоизомеры, энатиомеры и атропоизомеры, также как и их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.

В показанных в этом описании структурах, где стереохимия какого-либо хирального атома не указывается, все стереоизомеры рассматриваются и включаются, как соединения в соответствии с изобретением. Там, где стереохимия указывается посредством сплошного клина или пунктирной линии, представляя конкретную конфигурацию, этот стереоизомер указывается и определяется таким образом.

Также следует понимать, что определенные соединения в соответствии с формулой I могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения дополнительных соединений в соответствии с формулой I.

Соединения в соответствии с формулой I включают их соли. В определенных вариантах воплощения соли представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения в соответствии с формулой I включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут быть полезными в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений в соответствии с формулой I и/или разделения энантиомеров соединений в соответствии с формулой I.

Также следует понимать, что соединения в соответствии с формулой I и их соли могут быть выделены в виде сольватов, и, соответственно, любой такой сольват включается в объем настоящего изобретения. Например, соединения в соответствии с формулой I могут существовать в несольватированном, так же, как и сольватированном виде, с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобными. Использование осушителя для удаления ничтожных количеств растворителя в препарате соединения в соответствии с формулой I не исключает существование сольватированной формы соединения в соответствии с формулой I, полученного посредством этого способа.

Соединения в соответствии с изобретением могут также содержать неестественные доли атомных изотопов, относящихся к одному или более атомам, составляющим такие соединения. Т.е. атом, конкретно указанный относительно соединения в соответствии с формулой I, включает все изотопы или смеси изотопов, присутствующих естественным образом или полученных искусственно, в соответствии с распространенностью элементов в природе или в изотопически обогащенной форме. Например, при указании водорода понятно, что необходимо рассматривать 1Н, 2H, 3H или их смеси; при указании углерода понятно, что необходимо 11С, 12С, 13С, 14С или их смеси; при указании азота понятно, что необходимо рассматривать 13N, 14N, 15N или их смеси; при указании кислорода понятно, что необходимо рассматривать 14O, 15О, 16О, l7O, 18О или их смеси; и при указании фтора понятно, что необходимо рассматривать 18F, 19F или их смеси. Поэтому соединения в соответствии с изобретением также включают соединения с одним или более изотопами одного или более атомов и их смесей, включая радиоактивные соединения, где один или более нерадиоактивных атомов были замещены одним или более его радиоактивными обогащенными изотопами. Соединения с радиоактивной меткой являются полезными в качестве терапевтических веществ, например, препаратов для лечения рака, исследовательских реактивов, например, аналитических реактивов, и диагностических веществ, например, веществ для наблюдения процессов в организме. Все изотопические вариации соединений в соответствии с настоящим изобретением, радиоактивные или нерадиоактивные, подразумеваются как включаемые в объем настоящего изобретения.

Настоящим изобретением дополнительно предложен способ получения соединения в соответствии с формулой I или его соли, как определяется в этом описании, который включает:

(а) сочетание соответствующего соединения в соответствии с формулой II

где Z1 представляет собой группу -СООН или ее реакционно-способное производное, с соответствующим соединением в соответствии с формулой III

в присутствии агента сочетания; или

(б) сочетание соответствующего соединения в соответствии с формулой IV

с соединением в соответствии с формулой III

в присутствии основания; или

(в) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой hetCyc7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(1-4C)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси или [(1-4С алкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, взаимодействие соответствующего соединения в соответствии с формулой V

где X1 представляет собой F или Сl, с соединением, имеющим формулу R5a-O-, где R5a представляет собой hetCyc7(1-4C)алкил-OH, hetCyc8-OH, hetCyc9(1-4С)алкил-OH, P1O-(1-4С)алкил-OH, дифторамино(1-4С)алкил-OH или [(1-4Салкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкил-OH, соответственно, в присутствии основания, где Р1 является защитной группой для гидроксила; или

(г) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой hetCyc4, где hetCyc4 представляет собой азотосодержащий радикал, взаимодействие соответствующего соединения в соответствии с формулой V-a

с соединением, имеющим формулу hetCyc4-H; или

(д) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой hetAr3, и hetAr3 представляет собой азотосодержащий радикал, взаимодействие соответствующего соединения в соответствии с формулой V-a

с соединением, имеющим формулу hetAr3-H, в присутствии основания; или

(е) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой заместитель, связанный через углерод, выбранный из hetAr3, hetAr4, и N-(1-3Cалкил)пиридинона, взаимодействие соответствующего соединения в соответствии с формулой V-b

с соединением, имеющим формулу VI

где кольцо Е представляет собой связанный через углерод радикал, выбранный из hetAr3-, hetAr4-, и N-(1-3Cалкил)пиридинонила, соответственно, в присутствии палладиевого катализатора и основания; или

(ж) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой hetAr3- или hetAr5-, где hetAr3 и hetAr5 представляют собой углеродные радикалы, взаимодействие соответствующего соединения в соответствии с формулой V-b

с соединением, имеющим формулу hetAr3-H или hetAr5-H, соответственно, в присутствии палладиевого катализатора и основания и необязательно в присутствии лиганда; или

(з) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой группу hetCyc5C(=O)-, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу VII

с соединением, имеющим формулу hetCyc5-H, в присутствии основания; или

(и) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 имеет структуру:

или

взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу VIII

где R имеет структуру

или

соответственно, с формальдегидом, в присутствии восстановителя; или

(к) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой группу R'R”NC(=O)-, взаимодействие соответствующего соединения формулы IX

с соединением, имеющим формулу R'R”NH, в присутствии агента сочетания; или

(л) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой оксадиазольный заместитель, имеющий формулу:

где R8 представляет собой Н или Me, циклизацию соответствующего соединения формулы Х

в присутствии триметоксиметана или триэтоксиэтана, соответственно; или

(м) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой группу 1,3,4-тиадиазол-2-ил, циклизацию соответствующего соединения формулы XI

в присутствии P2S5; или

(н) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой hetCyc6(1-2Салкил)- (где hetCyc6 представляет собой азотосодержащий радикал), [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)]амино(1-2С)алкил или[гидрокси(2-4С)алкил)]амино-(1-2С)алкил, взаимодействие соответствующего соединения формулы XII

где n равно 0 или 1, и Z представляет собой Н или Me, с hetCyc6-H, [(1-4Cалкокси)(1-4Cалкил)]NH2 или [гидрокси(2-4С)алкил)]NH2, соответственно, в присутствии основания;

или

(о) для соединения в соответствии с формулой I, где R1 представляет собой hetAr1CH2-, где hetAr1 замещается hetCyc1, где hetCyc1 представляет собой азотосодержащий радикал, взаимодействие соответствующего соединения формулы XIII

с соединением, имеющим формулу hetCyc1-H, в присутствии восстановителя; или

(п) для соединения в соответствии с формулой I, где R2 представляет собой этил, сочетание соответствующего соединения формулы XIV

с соединением, имеющим формулу (CH2=CH)BF3K, в присутствии палладиевого катализатора и основания, с последующим восстановлением 3-винил-lH-индазолильного интермедиата; или

(р) для соединения в соответствии с формулой I, где R1 представляет собой hetAr2CH2- и hetAr2 представляет собой пиразолильное кольцо, содержащее атом N, замещаемый замещающей группой, выбранной из hetCyc3(1-2Салкил)- или (1-6С)алкил-, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу XV

с соединением, имеющим формулу hetCyc3(1-2Cалкил)-X2 или (1-6С)алкил-X2, соответственно, где X2 представляет собой уходящую группу или уходящий атом, в присутствии основания; или

(с) для соединения в соответствии с формулой I, где R1 представляет собой hetAr1CH2, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый группой амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Cалкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc2O- или hetCyc2a(1-2C)алкокси, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу XVI

с соединением, имеющим формулу амино(2-4С)-Х3, [ди(1-3Салкил)амино](2-4С)-Х3, дигидрокси(3-4С)-Х3, hetCyc2-X3 или hetCyc2a(2-4C)-X3, соответственно, где X3 представляет собой уходящий атом или уходящую группу в присутствии основания; или

(т) для соединения в соответствии с формулой I, где R1 представляет собой hetAr1CH2, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый -CH2NMe2 или этил, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу XVI-a

где L1 представляет собой уходящую группу или уходящий атом, с соединением, имеющим формулу Me2NCH2BF3K или (СН2=СН)BF3K, соответственно, в присутствии палладиевого катализатора (и основания при сочетании с (СН2=СН)BF3K), с последующим восстановлением виниловой группы, когда соединение XVI-a сочетается с (СН2=СН)BF3K; или

(у) для соединения в соответствии с формулой I, где R1 представляет собой группу N-(1-3Cалкил)пиридинонил-СН2-, замещаемую необязательно одной или более замещающими группами, выбранными независимо из (1-6С)алкила, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу XVI

с (1-6Cалкил)-L2, где L2 представляет собой уходящую группу или уходящий атом, в присутствии основания; или

(ф) для соединения в соответствии с формулой I, где R1 представляет собой hetAr1CH2-, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый группой hetCyc2a(1-2С)алкокси, связывающей соответствующее соединение, имеющее формулу XVI

с соединением, имеющим формулу hetCyc2a(1-2C)OH, в присутствии агента сочетания;

или

(х) для соединения в соответствии с формулой I, где R1 представляет собой hetAr1CH2-, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый hetCyc1-, где hetCyc1- представляет собой азотосодержащий радикал, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу XVI-a

где L1 представляет собой уходящую группу или уходящий атом, с соответствующим соединением, имеющим формулу hetCyc1-H, в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания; или

(ц) для соединения в соответствии с формулой I, где R1 представляет собой hetAr1CH2-, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый диметиламино(2-4С)алкоксильной группой, взаимодействие соединения, имеющего формулу XVI-b

где m равно 1, 2 или 3, с формальдегидом, в присутствии основания; или

(ч) для соединения в соответствии с формулой I, где R1 представляет собой hetAr1CH2-, где hetAr1 представляет собой пиридил, замещаемый hetCyc2a(1-2C)алкокси, и hetCyc2a содержит атом N в кольце, замещенный N-метилом, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу XVI-c

где n равно 1 или 2, и Y представляет собой hetCyc2a, содержащую группу NH в кольце, с формальдегидом, в присутствии восстановителя; или

(ш) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой hetCyc6CH2-, где hetCyc6 представляет собой азотосодержащий радикал, сочетание соответствующего соединения, имеющее формулу XVII

где L2 представляет собой уходящую группу с соединением, имеющим формулу hetCyc6-H, в присутствии основания; или

(э) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой hetCyc7(1-4С)алкокси, и hetCyc7 представляет собой N-метилпиперазин-1-оксид, взаимодействие соответствующего соединения в соответствии с формулой XVIII

где b равно 0, 1, 2 или 3, с окислителем; или

(ю) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой hetCyc6(1-4Cалкил)-, где hetCyc6 представляет собой азотосодержащий радикал, взаимодействие соответствующего соединения, имеющего формулу XIX

где n равно 0, 1, 2 или 3, и L3 представляет собой уходящую группу, с соответствующим соединением, имеющим формулу hetCyc6H, в присутствии активирующего агента; или

(аа) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой группу (1-4Cалкил)С(=O)NH(2-4C)алкилтио-, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу V

где X1 представляет собой F или Cl, с соответствующим соединением, имеющим формулу (1-4Cалкил)С(=O)NH(2-4C)алкил-SH, в присутствии основания; или

(бб) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой группу CH3C(=O)-, сочетание соответствующего соединения, имеющее формул V-b

с соединением, имеющим формулу

в присутствии палладиевого катализатора и лиганда, с последующей обработкой кислотой; или

(вв) для соединения в соответствии с формулой I, где R5 представляет собой группу НО(СН2СН2)-, обработку соответствующего соединения, имеющего формулу XX

восстановителем; или

удаление любых защитных групп, если требуется, и образование их солей, если требуется.

Обращаясь к способу (а), связывание соединения в соответствии с формулой II с соединением в соответствии с формулой III может быть выполнено, используя условия формирования традиционной амидной связи, например, обработкой карбоновой кислоты активирующим веществом, с последующим добавлением амина в присутствии основания. Пригодные активирующие вещества включают оксалил хлорид, тионил хлорид, ЭДКИ, ГАТУ и ГОБт. Пригодные основания включают аминовые основания, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или избыточный аммоний. Пригодные растворители включают ДХМ, ДХЭ, ТГФ и ДМФ.

Альтернативно, формирование амидной связи может быть выполнено связыванием химически активной производной карбоновой кислоты в соответствии с формулой II, например, галоидангидрида, такого как хлорангидрид, или его литиевая соль.

Обращаясь к способу (б), пригодные основания включают гидриды щелочных металлов, такие как NaH, аминовые основания щелочных металлов, такие как диизопропиламид лития и кремнесодержащие амиды щелочных металлов (например, гексаметилдизилазид натрия или гексаметилдизилазид кремния).

Обращаясь к способу (в), пригодные основания включают карбонаты или алкоксиды щелочных металлов, такие как, например, карбонат цезия или трет-бутоксид натрия.

Обращаясь к способу (г), пригодные растворители включают толуол и ТГФ. Реакцию удобно осуществлять при повышенных температурах, например, при температурах от 110 до 120°С.

Обращаясь к способу (д), пригодные основания включают гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), ДМФ или ацетон. Реакцию удобно осуществлять при повышенных температурах, например, при температурах от 90 до 110°С.

Обращаясь к способу (е), пригодные палладиевые катализаторы включают Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 и Pd(OAc)2. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол или ДМФ. Реакцию удобно осуществлять при повышенных температурах, например, при температурах от 70 до 90°С.

Обращаясь к способу (ж), пригодные палладиевые катализаторы включают Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, и Pd(OAc)2. Пригодные лиганды включают трифуран-2-илфосфин, rac-BINAP, DIPHOS и подобные. Основанием может быть, например, карбонат или алкоксид щелочных металлов, такой как, например, карбонат цезия или трет-бутоксид натрия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол или ДМФ.

Обращаясь к способу (з), пригодные связывающие реагенты включают 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ЭДКИ), ДЦК, 1,1'-карбонилдиимдазол (КДИ) и подобные.

Обращаясь к способу (и), пригодные восстановители включают Na(ОАс)3BH и NaCNBH3. Пригодные растворители включают нейтральные растворители, такие как ацетонитрил, ТГФ и дихлорэтан.

Обращаясь к способу (к), примеры пригодных связующих веществ включают КДИ, ЭДКИ, фосген и бис(трихлорметил) карбонат. Пригодные растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ и ДМФ. Реакцию удобно осуществлять при температуре окружающей среды или при повышенных температурах, например, при температуре около 60-80°С.

Обращаясь к способу (л), реакцию удобно осуществлять при избыточном триметоксиметане или триэтоксиэтане при повышенных температурах, например, при температурах от 100 до 110°С.

Обращаясь к способу (м), пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол и/или ДМФ. Реакцию удобно осуществлять при повышенных температурах, например, при температурах от 100 до 120°С.

Обращаясь к способу (н), (о), (ц), (ч) и (аа), пригодные восстановители включают На(ОАс)3BH и NaCNBH3. Пригодные растворители включают метанол, этанол и дихлорметан, или их смеси. Реакцию удобно осуществлять при температуре окружающей среды.

Обращаясь к способу (п), пригодные палладиевые катализаторы включают Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2 и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-PdCl2-дихлорметановый комплекс. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол или ДМФ, ДМЭ, ИПА, или их смеси. Реакцию удобно осуществлять при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до 120°С, например, при температурах от 80 до 110°С.

Обращаясь к способу (р), замещаемая группа X2 может быть алкилсульфонильной или арилсульфонильной группой, например, группой трифлата, или арилсульфонилоксильной группой, или алкилсульфонилоксильной группой, такой как мезилатная или тозилатная группа. Альтернативно, X2 может быть замещаемым атомом, таким как Cl или Br. Основанием могут быть, например, карбонат щелочного металла, гидроксид или алкоксид, такие как, например, карбонаты цезия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид цезия или трет-бутоксид калия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол, ДМФ или ДМЭ. Реакцию удобно осуществлять при температуре окружающей среды.

Обращаясь к способу (с), замещаемым атомом X3 может быть, например, галоид, такой как Br или I. Альтернативно, X3 может быть замещаемой группой, такой как, арилсульфонилоксильная группа или алкилсульфонилоксильная группа, такая как тозилатная или мезилатная группа. Основанием могут быть, например, гидрид или карбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол, ДМФ, ДМА или ацетон. Реакцию удобно осуществлять при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до 100°С.

Обращаясь к способу (т), пригодные палладиевые катализаторы включают Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2 и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценPdCl2-дихлорметановый комплекс. Пригодные основания включают основания третичного амина, такие как диизопропилэтиламин (ДИЭА) и триэтиламин. Реакция может осуществляться самостоятельно или в растворяющей смеси, такой как диоксан/вода. Реакцию удобно осуществлять при повышенных температурах, например, при температурах от 80 до 110°С. Восстановление промежуточного винила может быть выполнено в стандартных условиях гидрирования, известных специалистам в этой области, например, в присутствии палладия и углерода.

Обращаясь к способу (у), основанием могут быть, например, гидрид или карбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), ДМФ или ацетон.

Обращаясь к способу (ф), связующим реагентом может быть любой пригодный реагент(ы), известный специалистам в этой области, например, ДЕАД и PPh3. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран). Реакцию удобно осуществлять при температурах от -78 до 100°С.

Обращаясь к способу (х), замещаемым атомом L1 может быть, например, галоид, такой как Br или I. Альтернативно, L1 может быть замещаемой группой, например, трифлатной группой, или арилсульфонилоксильной группой, или алкилсульфонилоксильной группой, такой как тозилатная или мезилатная группа. Пригодный палладиевый катализатор включает Pd2(dba)3 и Pd(OAc)2. Пригодные лиганды включают (рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (рац-БИНАП) или ДИФОС. Основанием могут быть, например, карбонат или алкоксид щелочного металла, такой, например, как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) или толуол.

Обращаясь к способу (ш), замещаемая группа L2 может быть алкилсульфонилоксильной группой, такой как тозилатная или мезилатная группа. Основанием может быть карбонат или бикарбонат щелочного металла, такой как карбонат или бикарбонат натрия или калия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) и ДМФ. Реакцию удобно осуществлять при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до 50°С.

Обращаясь к способу (э), пригодные окислители включают органические пербензойные кислоты, такие как метахлорпербензойная кислота. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как ДХМ, эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) и ДМФ. Температура реакции на этом этапе окисления обычно находится в диапазоне от -25°С до температуры окружающей среды, например, от -20°С до 0°С.

Обращаясь к способу (э), замещаемая группа L3 может быть алкилсульфонилоксильной группой, такой как тозилатная или мезилатная группа. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) и ДМФ.

Обращаясь к способу (ю), пригодные основания включают карбонат или алкоксид щелочных металлов, таких, например, как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан) и ДМФ.

Обращаясь к способу (я), пригодные палладиевые катализаторы включают Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2 и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценPdCl2-дихлорметановый комплекс.

Аминовые группы в соединениях, описанных в любом из приведенных выше способов, могут быть защищены любой пригодной аминовой защитной группой, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Примеры аминовых защитных групп включают ациловые и алкоксикарбонильные группы, такие как т-бутоксикарбонил (БОК) и [2-(триметилсилил)этокси]метил (СЭМ). Также карбоксильные группы могут быть защищены любой пригодной карбоксильной защитной группой, например, описанной в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Примеры карбоксильных защитных групп включают (1-6С)алкильные группы, такие как метил, этил и т-бутил. Группы спиртов могут быть защищены любой пригодной спиртовой защитной группой, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Примеры спиртовых защитных групп включают эфиры бензила, тритила, силила и подобные вещества.

Также подразумевается, что соединения в соответствии с формулами V, V-a, V-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVI-a, XVI-b, XVI-c, XVII, XVIII, XIX и XX являются новыми, и предложены как дополнительные аспекты изобретения.

Соединения в соответствии с формулой I представляют собой новые сильнодействующие ингибиторы протеин-тирозин киназ, таких как cFMS, и могут быть полезными при профилактике и лечении нарушений, являющихся результатом действия этих киназ. Способность соединений в соответствии с изобретением действовать в качестве ингибиторов cFMS может быть продемонстрирована посредством ферментного анализа, описанного в Примере А, или клеточного анализа, описанного в Примере Г.

Кроме того, репрезентативные соединения в соответствии с изобретением, как было показано, обладают избирательностью для киназы cFMS по сравнению с рецепторными тирозинкиназами типа III. Например, репрезентативные соединения в соответствии с формулой I, где R представляет собой этил или циклопропил, показывает, в общем, повышенную избирательность для cFMS относительно РФРВТ (рецептор фактора роста, выделенного из тромбоцитов) и cKit при сравнении с соединениями, где R2 представляет собой Н, метил, F или Cl. В частности, репрезентативные соединения в соответствии с формулой I, где R представляет собой этил или циклопропил, показывает, в общем, повышенную избирательность для cFMS относительно РФРВТ и cKit при сравнении с соединениями, где R2 представляет собой Н или F.

При использовании в этом описании, "повышенная избирательность" означает, что соединение в соответствии с формулой I, по меньшей мере, в 10 раз более сильнодействующее средство при подавлении cFMS, по сравнению с подавлением РФРВТ или cKit, при тестировании посредством клеточного анализа, такого как анализы, описанные в Примерах Г, Д и Е.

Соединения в соответствии с формулой I могут иметь терапевтическую ценность при лечении костных болезней, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и при обезболивании.

В одном варианте воплощения соединения в соответствии с формулой I являются полезными при лечении костных заболеваний.

Примеры костных заболеваний включают метастазирующую опухоль кости, разрежение кости, вызванное лечением, остеопороз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Паджета и пародонтоз. Остеопороз может быть вызван (1) менопаузой у женщин, (2) старением женского или мужского организма, (3) недостаточным ростом костей в детстве и юности, что приводит к невозможности достичь максимальной костной массы, и/или (4) разрежением кости, являющимся вторичным относительно других условий заболевания, расстройства пищевого поведения, насыщения лекарственными средствами и/или медицинскими процедурами (например, в результате лечения глюкокортикоидами, терапии с подавлением ароматазы, или антиандрогенной терапии).

Другие остеолитические заболевания, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением, являются более локализованными. Конкретным примером является остеолиз, вызванный метастатической опухолью. В этом случае злокачественные образования и метастазы в кости приводят к локализованному остеолизу, вызывающему боль, непрочность и переломы кости. Такой локализованный остеолиз также способствует дальнейшему росту новообразований, создавая для них больше пространства в кости и высвобождая факторы роста из костного матрикса. Известные в настоящее время злокачественные образования, приводящие к остеолизу, вызванному опухолью, включают гематологические злокачественные опухоли (например, миелому и лимфому) и солидные опухоли (например, молочной железы, предстательной железы, легких, почек и щитовидной железы), и настоящее изобретение рассматривает лечение каждой из них.

В одном варианте воплощения соединения в соответствии с формулой I являются полезными при лечении злокачественных опухолей и пролиферативных нарушений. Примеры включают множественную миелому, острый миелолейкоз (ОМЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников, меланому, мультиформную глиобластому, гигантоклеточную опухоль кости (также известную как остеобластома), гигантоклеточную опухоль сухожильного влагалища (также известную как теносиновиальная гигантоклеточную опухоль или ТГКО), метастазы опухоли, распространяющиеся на другие ткани, другие хронические миелопролиферативные синдромы, такие как миелофиброз и пигментный виллезонодулярный синовит (ПВНС).

В одном варианте воплощения соединения в соответствии с формулой I являются полезными при лечении аутоиммунных нарушений и воспалительных заболеваний.

Примеры аутоиммунных нарушений и воспалительных заболеваний включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, синдром Стилла у взрослых, гломерулонефрит, остеопороз, синдром Шегрена, воспалительное заболевание кишечника, ульцеративный колит, болезнь Крона, лангергансоклеточный гистиоцитоз, гемофагоцитарный синдром, многоцентровой ретикулогистиоцитоз и болезнь Паджета.

В одном варианте воплощения соединения в соответствии с формулой I являются полезными при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Примеры сердечно-сосудистых заболеваний включают атеросклероз, заболевание периферических кровеносных сосудов, заболевание коронарной артерии, ишемия/реперфузия, гипертония, рестеноз и артериальное воспаление.

В одном варианте воплощения соединения в соответствии с формулой I являются полезными при обезболивании. В одном варианте воплощения соединения в соответствии с формулой I являются полезными при утолении боли, являющейся результатом повреждения нерва. В одном варианте воплощения соединения в соответствии с формулой I являются полезными при утолении невропатической боли, связанной с воспалением нерва (невритом) при отсутствии повреждения нерва. Такие болевые синдромы включают позвоночную боль, нарушение височно-нижнечелюстного сустава (ВНС) и ревматоидный артрит.

Соединения в соответствии с формулой I могут применяться отдельно в качестве самостоятельного терапевтического средства, или могут вводиться в комбинации с одним или более другими веществами и/или медикаментами, имеющими такой же или другой механизм действия. Такое совместное лечение может достигаться одновременным, последовательным или раздельным введением индивидуальных компонентов лечебных средств.

Соответственно, в изобретении дополнительно предложены способы лечения костных болезней у млекопитающих, включая людей, посредством применения терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут применяться отдельно или в комбинации с одним или более другими препаратами для лечения костных заболеваний, имеющими такой же или другой механизм действия.

В изобретении дополнительно предложены способы лечения рака у млекопитающих, включая людей, посредством применения терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли.

В области медицинской онкологии, нормальной практикой является использование комбинации различных видов лечения для каждого пациента с раковым заболеванием. В медицинской онкологии другим(и) компонентом(ами) такого комбинированного лечения в дополнение к композициям в соответствии с настоящим изобретением могут быть, например, хирургия, радиотерапия, химиотерапия, ингибиторы сигнальной трансдукции и/или моноклональные антитела.

Соответственно, соединения в соответствии с формулой I могут применяться в комбинации с одним или более веществами, выбранными из митотических ингибиторов, алкилирующих веществ, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментации, модуляторов ретиноидного рецептора, ингибиторов протеосом, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического отклика, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, антиандрогенов цитостатиков, мишеневых антител, ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА) и ингибиторов пренил-протеиновой трансферазы.

В изобретении также предложены способы лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих, включая людей, посредством применения, по меньшей мере, одного соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут применяться отдельно или в комбинации с одним или более другими препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, имеющими такой же или другой механизм действия.

В изобретении также предложены способы лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих, включая людей, посредством применения, по меньшей мере, одного соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут применяться отдельно для лечения воспалительных заболеваний, или в комбинации с одним или более другими препаратами для лечения воспалительных заболеваний, имеющими такой же или другой механизм действия, такими как золото-хлористоводородный натрий или метотрексат.

В изобретении также предложены способы утоления боли у млекопитающих, включая людей, посредством применения, по меньшей мере, одного соединения в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут применяться отдельно для утоления боли, или в комбинации с одним или более другими препаратами для утоления боли, имеющими такой же или другой механизм действия.

В одном варианте воплощения при использовании в этом описании, термин «лечение» включает профилактику, а также лечение предшествующего состояния.

В одном варианте воплощения термины "лечение" и "проведение лечения", при использовании в этом описании, означают смягчение, полностью или частично, симптомов, связанных с заболеванием или состоянием (например, костные болезни, рак, аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и боль, как рассматривается в этом описании), или замедление или прекращение дальнейшего прогрессирования, или усугубление этих симптомов.

В одном варианте воплощения термин "предотвращение", как используется в этом описании, означает предотвращение проявления, реккуренции или распространения, полностью или частично, заболевания или состояния (например, костные болезни, рак, аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и боль, как рассматривается в этом описании), или его симптома.

Фраза "эффективное количество" означает количество соединения, которое, при введении млекопитающему в случае необходимости такого лечения, является достаточным для (i) лечения или предотвращения конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ii) ослабления, улучшения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращения или задержки проявления одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, рассматриваемых в этом описании.

Количество соединения в соответствии с формулой I, которое будет соответствовать такому количеству, будет меняться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, тождественность (например, масса) млекопитающего необходимому лечению, но тем не менее может быть легко определено специалистом в этой области.

При использовании в этом описании термин "млекопитающее" относится к теплокровному животному, которое подвергается риску или представляет собой риск развития заболевания, рассматриваемого в этом описании, и включает, но не ограничивается ими, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая людей.

Соединения в соответствии с изобретением могут вводиться любым удобным путем, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), нос, легкие, мышцы или сосуды, трансдермально или дермально. Соединения могут вводиться в любой пригодной форме, например, в виде таблеток, порошков, капсул, растворов, коллоидных растворов, суспензий, сиропов, аэрозолей, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, являющиеся традиционными для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, наполнители и дополнительные активные вещества. Если требуется парентеральное введение, композиции должны быть стерильными и пригодными для инъекции или вливания в виде раствора или суспензии. Такие композиции образуют дополнительный аспект изобретения.

В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемую соль, как определяется в этом описании выше. В одном варианте воплощения фармацевтическая композиция включает соединение в соответствии с формулой I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В настоящем изобретении дополнительно предложено соединение в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемая соль для использования в терапии. В одном варианте воплощения изобретения предложено соединение в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемую соль для использования при лечении костных болезней, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и обезболивания у млекопитающего.

В соответствии с дополнительным аспектом, в настоящем изобретении предложено использование соединения в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли при лечении костных болезней, рака, аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и обезболивания у млекопитающего.

Конкретные соединения в соответствии с изобретением включают одно или более соединений, независимо выбранных из:

N-(1-бензил-3-йодо-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо [1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-бензил-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-бензил-3-циклопропил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-бензил-5-хлоро-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((6-(2-аминоэтокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-N-(3-этил-1-((6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

этил 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат;

N-(3-этил-1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3S,4S)-4-гидроксипирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3S,4S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3R,4R)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-(((2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

4-(2-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)этил)-1-метилпиперазин 1-оксид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(((2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-илметокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-(((2R,3S)-3-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)-H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(((2R,3S)-3-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7N-(пирролидин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид;

N7-(2-аминоэтил)-N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид;

N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид;

N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7, N7-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид;

N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7-(1-метилпирролидин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид;

N-(2-(диметиламино)этил)-N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид;

7-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо [1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3'-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3'-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

7-хлор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((6-(2,3-дигидроксипропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

4-(2-(3-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)этил)-1-метилпиперазин 1-оксид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

6-циано-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3'-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

7-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

7-фтор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

трет-бутил 2-((3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилат;

трет-бутил 3-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-2,2-дифторпропилкарбамат;

N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-тиоморфолин 1,1-диоксид этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(8-окса-3-азабициьсло[3.2.1]октан)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо 1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

7-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-гидроксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

7-(3-амино-2,2-дифторпропокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

7-(азетидин-3-илокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(морфолин-2-илметокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-морфолиноимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипирролидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(4-гидроксипиперидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

(S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипирролидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(4-этилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-оксопиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

7-(1,4-диазнпан-1-ил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-зтил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

7-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(5-((диметиламино)метил)фуран-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

7-(2-(диметиламино)этил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

7-((диметиламино)метил)-1Н-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

7-((диметиламино)метил)-1H-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-йодо-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((2-метилоксазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-бром-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-етоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-метокси-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-(тиазол-2-илметил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-(тиазол-2-илметил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-l-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-этил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

7-(2-ацетамидоэтилтио)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((5-гидрокси-6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

7-(бензилокси)-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил--((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(метилтио)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(2-(винилокси)этокси)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид;

7-бром-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид; и

их фармацевтически приемлемые соли. В частности, заслуживают внимания хлористоводородные соли (включая соли гидрохлорида, дигидрохлорида и тригидрохлорида) приведенных выше соединений.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В примерах, описанных ниже, если другое не указывается, все температуры приводятся в градусах Цельсия. Реактивы были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, TCI, Maybridge или других соответствующих поставщиков, и были использованы без дополнительной очистки, если не указывается другое. Тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан (ДХМ, метилен хлорид), толуол, диметилформамид (ДМФ) и диоксан были приобретены у Aldrich в бутылках Sure/Seal™ и использованы без дополнительной обработки.

Реакции, писанные ниже, осуществлялись обычно при положительном давлении (если не указывается другое) азота или аргона или с использованием хлоркальциевой трубки (если не указывается другое) в безводных растворителях, и реактивные колбы были оснащены резиновыми мембранами для ввода субстратов и реактивов с помощью шприца. Химическая стеклянная посуда высушивалась в печи и/или подвергалась термической сушке, или сушке в потоке сухого азота.

Колоночная хроматография осуществлялась с использованием системы Biotage (производитель: Dyax Corporation), содержащей колонку с силикагелем или колонку с обращенной фазой С-18, или кварцевый картридж SepPak (Waters), или использовалась традиционная колоночная испарительная хроматография с силикагелем.

Аббревиатуры, используемые в примерах, имеют следующие значения:

АсОН Уксусная кислота
Ag23 Углекислое серебро
ХИАД Химическая ионизация при атмосферном давлении
БОК трет-Бутоксикарбонил
CBr4 Четырехбромистый углерод
CH2CN Ацетонитрил
CHCl3 Хлороформ
Cs23 Карбонат цезия
ЦХЭ 1,2-дихлорэтан
ДХМ Дихлорметан
ЦМА N,N-диметилацетамид
ДМФ N,N-диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
Et2О Диэтиловый эфир
Et3N Триэтиламин
Et3SiH Триэтилсилан
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
СВ/Ф Стекловолоконный фильтр
ГАТУ (2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум гексофторфосфат)
HCHo Формальдегид
HCl Хлористый водород или соляная кислота
ИПС Изопропиловый спирт
K23 Карбонат калия
АГЛ Алюмогидрид лития
ГМДС Бис(триметилсилил)амид лития (также известный как гексаметилдисилазид лития)
MeOH Метанол
МТБЭ трет-Бутил-метиловый эфир
Na24 Сульфат натрия
Na24.10H20 Глауберова соль
NaBH(OAc)3 Триацетоксиборогидрид натрия
NaHCО3 Бикарбонат натрия
NaOH Гидроксид натрия
NH4Cl Хлористый аммоний
NH4OH Гидроксид аммония
N-МП N-метилпирролидин
P2S5 Пентасульфид фосфора
Pd(PPh3)4: Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
PdCl2(dppf)*dcm 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид дихлорметановый комплекс
МОБ 4-метоксибензил
t-BuOH трет-Бутанол
ГЭА Триэтиламин
ГФК Трифторуксусная кислота
ГГФ Тетрагидрофуран

Пример А

Анализ киназы cFMS Способность соединений в соответствии с формулой I подавлять cFMS была определена посредством следующего анализа. Ферментативная активность cFMS была измерена с использованием аналитической технологии LANCE® Ultra TR-FRET PerkinElmer (Уолтем, штат Массачусетс). Инкубационные смеси содержали: 50 ммоль NaHEPES, pH 7,3, 10 ммоль MgCl2, 0,5 ммоль MnCl2, 0.01% Triton X-100, 1 ммоль ДТТ, 1% ДМСО, 10 мкмоль АТФ, 25 нмоль LANCE® Ultra ULight™-poly GAT и 0,5 nM cFMS в общем объеме 10 мкл. Концентрация соединений в соответствии с формулой I менялась более чем в 10 раз, серия с 3-кратным разбавлением с 10000 нмоль являлась самой высокой дозой. Инкубации осуществлялись с использованием белых пластин ProxyPlate™-384 Plus (PerkinElmer) при температуре 22°C в течение 20 минут, после чего добавлялось 10 мкл раствора для остановки реакции/обнаружения, содержащего 1 x буфер для обнаружения LANCE®, 2 нмоль антифосфотирозина LANCE® Eu-W1024 (PY20) и 36 ммоль ЭДТК. После дополнительных 60 минут инкубации при температуре 22°C, аналитическая пластина считывалась на мультиметочном считывателе En Vision™ 2103 (PerkinElmer) с использованием длины волны возбуждения 340 нм и длин волн эмиссии 615 нм и 665 нм. Процент контроля (ПК) рассчитывался, используя следующее уравнение:

П К = 10 [ E m 665 о б р а з е ц С р е д н . E m 6 6 ˙ 5 ф о н С р е д н . E m 665 н е п о д а в л . С р е д н . E m 665 ф о н ]

Стандартная 4-параметровая логистическая модель была использована для кривых зависимости дозы ингибитора, при определении ИК50 как концентрации ингибитора, приводящей к 50 ПК.

В Таблице А приведены усредненные значения ИК50 для соединения в соответствии с изобретением при испытании в этом исследовании.

Таблица А
Эксперимент № ИК50 фермента cFMS (нмоль)
1 112,0
2 117,9
3 57,9
4 42,0
5 137,0
6 515,8
7 3066,9
8 3002,7
9 454,9
10 395,4
11 4876,5
12 903,2
13 2558,8
14 3844,8
15 138,2
16 145,1
17 1396,9
18 1136,4
19 860,1
20 1037,9
21 2907,5
22 2256,2
23 141,2
24 409,9
25 1973,5
26 4910,5
27 100,8
28 176,2
29 555,6
30 191,3
31 333,1
32 341,5
33 286,8
34 688,5
35 488,2
36 554,6
37 725,3
38 98,3
39 331,8
40 358,5
41 931,9
42 275,1
43 395,7
44 232,6
45 172,1
46 264,6
47 310,6
48 426,4
49 738,2
50 348,1
51 430,1
52 134,6
53 1617,8
54 1253,3
55 936,5
56 313,5
57 1611,6
58 492,1
59 250.1
60 391,2
61 95,1
62 92,8
63 94,7
64 121,9
65 Шаг В 283,7
65 Шаг Г 93,6
66 591,8
67 1721,2
68 1215,7
69 1718,9
70 977,1
71 621,2
72 102,3
73 1229,0
74 157,6
75 106,8
76 266,9
77 Шаг Б 497
77 Шаг В 149,8
78 82,5
79 120,4
80 184,6
81 163,7
82 172,6
83 305,2
84 188,2
85 379,9
86 876,7
87 167,7
88 141,0
89 155,9
90 163,5
91 183,3
92 193,5
93 198,2
94 219,3
95 238,7
96 267,7
97 271,3
98 497,2
99 325,9
100 558,4
101 703,3
102 276,2
103 192,4
104 380,0
105 187,4
106 141,2
107 371,1
108 87,9
109 96,6
110 184,6
111 152,3
112 170,5
113 218,7
114 91,4
115 204,9
116 173,7
117 Шаг А 63,3
117 Шаг Б 462,7
118 235,8
119 232,2
120 522,6
121 929,2
122 280,0
123 72,8
124 155,8
125 141,1
126 278,4
127 157,4
128 217,3
129 6551,3
130 2135,6
131 1893,7
132 4121,9
133 183,3
134 449,3
135 1171,4
136 400,6
137 54,6
138 274,8
139 137,5
140 108,4
141 32,7
142 1563,
143 711,3
144 276,2
145 178,8
146 102,4
147 123,0
148 259,5
149 200,7
150 136,1
151 148,5
152 79,5
153 118,3
154 131,7
155 217,8
156 86,75
157 493,5
158 227,05
159 18,5
160 90,4
161 753,2
162 74,4

Пример Б

Модель разрушающейся кости

Метастазы в кости в результате раковых новообразований являются наиболее общими злокачественными проявлениями в кости. Эта модель была разработана для изучения поведения соединений в соответствии с формулой I в модели разрушающейся кости, для определения способности соединений в соответствии с формулой I подавлять остеолиз. Кратко, раковые клетки молочной железы крысы были ресуспендированы в ФСБ (Са+, Mg+) при 3.0×106 клеток/мл. Крысы Спрага-Доули были помещены во фторированный простой эфир, и небольшой надрез кожи был сделан около коленного сустава. Для обеспечения минимального повреждения ткани, тупое расслаивание было выполнено с использованием стерильных аппликаторов с хлопчатобумажным наконечником. Костная дрель использовалась для прокалывания проксимальной большеберцовой кости и воздействия на костный мозг. Клетки были введены (10 мкл/животное) в костный мозг с использованием 25 мкл шприца Гамильтона, и участок инъекции был изолирован посредством костного воска. Участок надреза был закрыт стерильным ленточным зажимом, и животные были помешены в клетки для восстановления. Животные получали дозу и контролировались один раз в день в течение 14 дней. Механическая аллодиния оценивалась в 0 день и 14. Через 15 дней после инъекции в большеберцовую кость, животные были подвергнуты эвтаназии, и инъецированная конечность ампутировалась и помещалась в 10% НБФ. Рентгенографический анализ большеберцовой кости, закрепленной в формалине, был выполнен для оценки остеолиза.

Соединения, рассматриваемые в этом описании, продемонстрировали или продемонстрируют свою эффективность в этой модели.

Пример В

Модель адъювантного артрита (АА)

Ревматоидный артрит является хроническим инвалидизирующим воспалительным заболеванием, при котором периферийные суставы постепенно разрушаются. Модель адъювантного артрита у крысы была использована для проверки способности соединений в соответствии с формулой I подавлять воспаление сустава, на основании исследования опухоли голеностопного сустава и гистологии, а также резорбции кости.

Животные

Самцы крыс Льюиса (возраст 7-9 недель; 8 в каждой группе для исследования артрита, 4 в каждой группе для нормального контроля) акклиматизировались в течение 7 дней после поступления.

Описание опыта

Акклиматизированные животные были распределены по группам, исходя из массы тела, и затем анестезированы изофлураном и данным липоидальным амином (ЛА) в составе полного адъюванта Фрейнда (100 мкл инъекция 6,6 мг ЛА, внутрикожное введение в основании хвоста, день 0). Кавернометрия нормальных (до заболевания) правого и левого голеностопных суставов была выполнена на 7 день после инъекции адъюванта. В 8 день было начато введение доз основы и лечебных групп соединений. Лечение метотрексатом (0,075 мг/кг) началось в 0 день перед инъекцией адъюванта. Животные получали лечение в виде однократных ежедневных пероральных доз контрольного соединения (10, 30 или 100 мг/кг) в дни 1-18 и хорошо переносили его при всех вводимых дозах. Крысы взвешивались в 0, 4 и 8-14 дни, а кавернометрия голеностопных суставов проводилась в 7 и 9-18 дни. Заключительное взвешивание и кавернометрия голеностопов и лап были выполнены на 18 день. На 18 день животные были подвергнуты эвтаназии, обе задние лапы были ампутированы и взвешены. Лапы были подвергнуты анализу с использованием микрокомпьютерной хроматографии (мкКТ) и затем помещены в формалин для гистопатологических анализов. Селезенки также были изъяты, взвешены и помещены в формалин для гистопатологических анализов.

Показано, или будет показано, что соединения, рассматриваемые в этом описании, являются эффективными в этой модели.

Пример Г

Клеточный анализ cFMS

Способность соединений в соответствии с формулой I подавлять активацию cFMS в клетках была определена с помощью следующего анализа. Клетки ТГП-1 (клеточная линия острого моноцитарного лейкоза человека) находились в бессывороточной среде в течение 4 часов перед обработкой соединениями в соответствии с формулой I в течение 1 часа. Концентрация соединений в соответствии с формулой I менялась более чем в 9 раз, серия с 3-кратным разбавлением с 5000 нмоль являлась самой высокой дозой. Культивирование клеток и обработка проводились в увлажненном инкубаторе при 37°С и 5% CO2. Обработанные клетки стимулировались 250 нг/мл рекомбинантным человеческим колониестимулирующим фактором макрофагов (КСФМ) в течение 1 минуты для стимуляции активации cFMS. Клетки были подвергнуты лизису таким образом, чтобы сохранить фосфопротеины, и затем был выполнен иммуноферментный твердофазный анализ (ИФТФА) лизата (системы ИР, Фосфо-М-КСФ Р DuoSet 1C DYC3268 человека), в котором захватывается общий белок cFMS и выявляются фосфотирозиновые остатки cFMS. Стандартная кривая, полученная с использованием очищенного белка Фосфо-М-КСФ Р, была использована для определения количества фосфо-c-FMS в лунках, обработанных соединением. Стандартная 4-параметровая логистическая модель была использована для кривых зависимости дозы ингибитора, при определении ИК50 как концентрации ингибитора, приводящей к 50 ПК.

Пример Д

Клеточный анализ фосфо РФРВТ LICOR

Соединения были отобраны для подавления фосфорилирования РФРВТ-бета в клеточной линии человеческого фибробласта HS27. Клетки были высеяны в 96-луночном культуральном планшете, затем выдержаны в течение ночи в инкубаторе при 37°С /5% CO2. На следующий день клетки обрабатывались в течение одного часа слабыми растворами контрольных соединений. После стимулирования лигандом ФРВТ-ББ в течение 10 минут, клетки были промыты ФСБ и закреплены в 3,7% формальдегиде в ФСБ в течение 10 минут. После этого выполнялась промывка в ФСБ/0,2% Тритон Х-100 и пермеабилизирование в 100% МеОН в течение 10 минут. Клетки выдерживались в блокирующем буфере в течение одного часа. Антитела фосфорилированного РФРВТβ и общей РВСК (регулируемой внеклеточными сигналами киназы) были добавлены к клеткам и выдерживались в течение 3 часов. После промывки ФСБ/0,2% Тритон Х-100, клетки выдерживались с флюоресцирующими вторичными антителами в течение дополнительного часа. Затем клетки были промыты в ФСБ и проверены на флуоресценцию для обеих длин волн, используя инфракрасную систему формирования изображений Одиссей (LI-COR Biosciences). Сигнал фосфорилированного РФРВТ был нормализован до сигнала общей РВСК. Стандартная 4-параметровая логистическая модель была использована для кривых зависимости дозы ингибитора, при определении ИК50 как концентрации ингибитора, приводящей к 50 ПК.

Пример Е

Клеточный анализ c-Kit

Способность соединений в соответствии с формулой I подавлять активацию c-Kit в клетках была определена с помощью следующего анализа. Клетки М-07е (клеточная линия острого мегакариобласторного лейкоза человека) находились в бессывороточной среде в течение 4 часов перед обработкой соединениями в соответствии с формулой I в течение 1 часа. Концентрация соединений в соответствии с формулой I менялась более чем в 9 раз, серия с 3-кратным разбавлением с 5000 нмоль являлась самой высокой дозой. Культивирование клеток и обработка проводились в увлажненном инкубаторе при 37°С и 5% СО2. Обработанные клетки стимулировались 150 нг/мл рекомбинантным человеческим КСФМ в течение 4 минут для стимуляции активации с Kit. Клетки были подвергнуты лизису таким образом, чтобы сохранить фосфопротеины, и затем был выполнен иммуноферментный твердофазный анализ (ИФТФА) лизата (системы ИР, Фосфо-КСФ Р DuoSet 1C DYC3268 человека), в котором захватывается общий белок c-Kit и выявляются фосфотирозиновые остатки c-Kit. Стандартная кривая, полученная с использованием очищенного белка Фосфо-КСФ Р, была использована для определения количества фосфо-c-Kit в лунках, обработанных соединением. Стандартная 4-параметровая логистическая модель была использована для кривых зависимости дозы ингибитора, при определении ИК50 как концентрации ингибитора, приводящей к 50 ПК.

Приготовление синтетических промежуточных веществ, используемых в примерах

Препарат А

7-бромоимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота

Шаг А: Приготовление 7-бромоимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила: 4-бромопиридин-2-амин (10,0 г, 0,06 моль) был смешан с этанолом (50 мл) в реактивной склянке, в атмосфере сухого азота. Был добавлен раствор 2-хлор-3-оксопропаноат этила (5% в бензоле; 222 мл; раствор, производимый Toronto Research Chemicals Inc.). Смесь была нагрета до 60°С в присутствии азота в течение 5 часов. После охлаждения смеси растворитель был удален в условиях вакуума для получения бурого твердого вещества. Твердое вещество было смешано с этилацетатом (500 мл) и раствором бикарбоната натрия (200 мл) и перемешивалось до растворения. Фазы были разделены, и затем раствор бикарбоната был экстрагирован с использованием этилацетата (100 мл). Комбинированные экстракты этилацетата были высушены с использованием сульфата натрия, отфильтрованы и обогащены в условиях вакуума для получения твердого вещества. Фракции, содержащиеся в продукте, были обогащены при пониженном давлении для получения 7-бромоимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила (15 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Шаг Б: Приготовление 7-бромоимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты: 7-бромоимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила (15 г, 56 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (3 г, 71,4 ммоль) были смешаны со смесью 1:2:1 тетрагидрофуран/этанол/вода (560 мл). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель был удален в условиях вакуума для получения смолы желтого цвета. Были добавлены вода (300 мл) и дихлорметан, и затем фазы были разделены. Водная фаза была охлаждена в водяной ванне со льдом перед получением значения pH, равного 3, используя серную кислоту 2N. Осажденный продукт был собран фильтрованием и смыт небольшим количеством воды (50 мл), и затем высушен в условиях вакуума для получения 7-бромоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (8,3 г) в виде серо-белого твердого вещества.

Препарат Б

3-бром-4-нитро-1H-индазол

Ацетат натрия (52,8 г, 644 ммоль) и 4-нитро-1H-индазол (100 г, 613 ммоль) были смешаны с уксусной кислотой (1000 мл) и хлороформом (1000 мл) в 5-л 4-горлой колбе с механическим перемешиванием. Раствор брома (103 г, 644 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) добавлялся в течение приблизительно 3,5 часов при температуре ниже 21°С. После завершения добавления реакционная смесь дополнительно перемешивалась в течение 2 часов. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении. В остаток была добавлена вода (2000 мл). Твердое вещество желтого цвета было собрано фильтрованием и смыто водой (3×1000 мл). Твердое вещество было высушено на воздухе на фильтре и затем в условиях вакуума при температуре 40°С для получения требуемого продукта (129 г) в виде твердого вещества желтого цвета.

Препарат В

3-бром-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол

В перемешиваемый раствор 3-бром-4-нитро-1H-индазола (Препарат Б; 40 г, 165 ммоль) в безводном ДМФ (320 мл) был добавлен при температуре окружающей среды карбонат калия (45,7 г, 331 ммоль). 2-(хлорметил)-6-метилпиридин гидрохлорид (31 г, 174 ммоль) был добавлен частями, и реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении. Остаток был распределен между водой (800 мл) и метиленхлоридом (1000 мл). Фазы были разделены, и водная фаза была затем экстрагирована метиленхлоридом (200 мл). Комбинированные органические экстракты были высушены (MgSO4) и обогащены при пониженном давлении для получения бурого твердого вещества. Сырой продукт был измельчен в порошок с эфиром (400 мл), и твердые частицы были собраны фильтрованием, смыты эфиром и высушены в условиях вакуума для получения требуемого продукта в виде бурого твердого вещества (46 г).

Препарат Г

7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат этила

2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат (120 г, 635 ммоль) калия был взвешен (посредством энергичного магнитного перемешивания) в 1800 мл эфира, затем была медленно добавлена серная кислота 6N (53 мл, 317 ммоль). Нижняя водная суспензия периодически отбиралась для проверки на кислотность. Дополнительная вода (100 мл) была добавлена для разделения фаз. Когда значение pH нижней (водной) фазы опустилось ниже 3, фаза эфира была отделена. Затем водная фаза была экстрагирована эфиром (200 мл). Смешанные фазы эфира высушивались с использованием сульфата натрия и сульфата магния в течение 10 минут. Раствор был отфильтрован и обогащен при пониженном давлении и температуре не выше 20°С. Было получено серо-белое полутвердое вещество (100 г). Это вещество было растворено в чистом этаноле (800 мл). Был добавлен 4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амин (препарат Е; 75 г, 317 ммоль), и смесь выдерживалась в присутствии азота при температуре 65°С в течение 18 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и результирующая суспензия была выпарена до сухого состояния при пониженном давлении. Результирующее твердое вещество было измельчено с ТГФ, собрано фильтрованием и затем высушено в условиях вакуума. Материал (соль HCl) был смешан с водой (1 л) и этанолом (500 мл). Был добавлен бикарбонат натрия (50 г), и смесь перемешивалась в течение 18 часов. Суспензия была выпарена до сухого состояния в условиях вакуума. Твердые вещества экстрагировались большим объемом этилацетата (4 л) и ТГФ (1 л) до полной экстракции продукта. Затем органический раствор был высушен с использованием сульфата натрия и сульфата магния, отфильтрован и обогащен в условиях вакуума для получения твердого вещества. Материал был измельчен с эфиром (500 мл), и твердые вещества были собраны фильтрованием и высушены в условиях вакуума для получения требуемого продукта (86,2 г) в виде серо-белого твердого вещества.

Препарат Д

(Е)-2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат калия

Смесь 2-хлорацетата этила (220,8 г; 1802 ммоль) и формиата этила (133,5 г; 1802 ммоль) была медленно добавлена в суспензию т-бутоксида калия (202,2 г; 1802 ммоль) в диизопропиловом эфире (2000 мл) при температуре 0°С (поддерживая температуру <20°С) с механическим перемешиванием. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Твердые вещества было собраны фильтрованием и промыты диизопропиловым эфиром (500 мл) и ацетонитрилом (2×1500 мл). Материал был высушен в условиях вакуума для получения продукта (270 г), который был использован без дополнительной очистки.

Препарат Е

4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амин

Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 43,56 г; 1089 ммоль) был добавлен в 3 л реакционную колбу в присутствии азота. Использовались механическая мешалка и термопара. Был добавлен простой диметиловый эфир диэтиленгликоля (400 мл). Раствор 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (157 г; 1089 ммоль) в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля (450 мл) медленно добавлялся с перемешиванием. Смесь перемешивалась с нагреванием до 40°С в течение 1 часа. 4-хлорпиридин-2-амин (70,0 г; 544,5 ммоль) был добавлен в виде твердого вещества. Смесь нагревалась до 80°C с перемешиванием до образования пены. Затем температура повышалась до 157°С в течение 16 часов. После охлаждения смеси она была разбавлена водой (500 мл). Был добавлен ТГФ (1000 мл), а затем хлорид натрия (в количестве, достаточном для насыщения водной фазы). Фазы были разделены, и затем водная фаза была экстрагирована с ТГФ (3×800 мл). Была добавлена дополнительная вода в количестве, необходимом для разделения фаз. Смешанные органические фазы высушивались с использованием сульфата натрия (1000 г) в течение 16 часов и фильтровались. Растворитель был удален в условиях вакуума для удаления основного количества ТГФ. Раствор был отфильтрован через Celite® для удаления мелких частиц, смытых простым диметиловым эфиром диэтиленгликоля. Простой диметиловый эфир диэтиленгликоля был удален в условиях вакуума (10 мм рт.ст., при температуре ванны, повышенной до 60°С). Остаток был помещен в условия высокого вакуума на 1 час и затем был измельчен с эфиром (400 мл). Полученные твердые вещества были собраны фильтрованием, промыты эфиром и высушены в условиях вакуума для получения продукта (100,4 г) в виде серо-белого твердого вещества.

Препарат Ж

4-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амин

Гидрид натрия (60% в минеральном масле; 21,00 г; 525 ммоль) был добавлен в 4-горловую колбу (2 л) в присутствии азота, с механической мешалкой, конденсатором, термопарой и дополнительной воронкой. Был добавлен сухой простой диметиловый эфир диэтиленгликоля (450 мл). Раствор 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанола (90,45 г; 525 ммоль) в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля (150 мл) медленно добавлялся с перемешиванием. Температура медленно повышалась до 40°С до появления пены. После охлаждения смеси был добавлен 4-хлорпиридин-2-амин (45,00 г; 350 ммоль). Смесь выдерживалась при 157°С в течение 16 часов, а затем охлаждалась. Была добавлена вода (300 мл), а затем ТГФ (750 мл). Был добавлен хлорид натрия (в количестве, достаточном для насыщения водой фазы). Фазы были разделены, и затем водная фаза была экстрагирована с ТГФ (3×600 мл). Смешанные органические фазы высушивались с использованием сульфата натрия (600 г) в течение 16 часов и затем фильтровались. Растворитель был удален в условиях вакуума (8 мм рт.ст., температура ванны 60°С, для удаления простого диметилового эфира диэтиленгликоля). Остаток был растворен в ТГФ (1000 мл) и профильтрован (Celite®) для удаления мелких частиц. Растворитель был удален в условиях вакуума для получения светло-бурого масла. Материал был помещен в условия высокого вакуума. Медленно образовывалось твердое вещество (около 130 г). Был добавлен эфир (200 мл), и материал был физически разделен на мелкие части. Был добавлен гексан (около 200 мл), и результирующие твердые вещества механически перемешивались для измельчения. Твердые вещества были собраны фильтрованием и промыты (гексан/эфир 1:1), Материал был высушен в условиях вакуума для получения требуемого продукта (38,4 г) в виде твердого вещества кремового цвета.

Препарат З

7-бромо-.N-(1-((1,5-диметл-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1.2-a]пиридин-3-карбоксамид

В охлажденный (водяная ванна со льдом) раствор 1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-амина (1,16 г; 4,31 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) в присутствии азота был добавлен ГМДСЛ (1,0 М в ТГФ; 4,22 ммоль). Раствор 7-бромимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата метила (0,50 г; 1,96 ммоль) в ДМА (5 мл) был добавлен каплеобразно. Смесь охлаждалась с перемешиванием в течение 2 часов, и затем была добавлена в воду. Смесь была многократно экстрагирована с ДХМ и EtOAc.

Смешанные органические экстракты были высушены с использованием сульфата натрия и затем обогащены при пониженном давлении. Остаток был очищен с пользованием силикагелевой хроматографии с элюированием метанолом/ДХМ (3:97) для получения требуемого продукта в виде белого твердого вещества.

Препарат И

7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота

Шаг А: Приготовление 4-фторпиридин-2-илкарбамата трет-бутила: В 2 л колбу были помещены 2-хлор-4-фторпиридин (20 г, 152 ммоль), карбамат трет-бутила (89 г, 760 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладий (1,39 г, 1,52 ммоль), Х-ФОС (2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,p-бифенил) (1,48 г, 3,10 ммоль), карбонат цезия (99 г, 588 ммоль), и тетрагидрофуран (500 мл) в атмосфере сухого азота. Эта смесь нагревалась с использованием обратного холодильника в присутствии азота в течение 7 часов. Дополнительный 1 эквивалент карбоната цезия был добавлен для завершения реакции (дополнительный нагрев в течение 7 часов). Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, профильтрована через Celite и промыта этилацетатом. Фильтрат был распределен между насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Водная фаза была дважды экстрагирована с этилацетатом. Смешанные органические фазы были промыты соляным раствором и высушены с использованием сульфата натрия, обогащены в условиях вакуума и очищены с использованием колоночной хроматографии для получения 4-фторпиридин-2-илкарбамата трет-бутила в виде светло-желтого твердого вещества (22,6 г).

Шаг Б: Приготовление 4-фторпиридин-2-амина: В 1 л колбу были добавлены 4-фторпиридин-2-илкарбамат трет-бутила (3,5 г, 16,5 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Смесь была охлаждена до 0-5°C с использованием водяной ванны со льдом. Трифторуксусная кислота (75 мл) была медленно добавлена при непрерывном перемешивании. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь была обогащена в условиях вакуума перед распределением между насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Водная фаза была дважды промыта этилацетатом. Смешанные органические фазы были промыты соляным раствором и высушены с использованием сульфата натрия перед обогащением в условиях вакуума для получения 4-фторпиридин-2-амина в виде светло-желтого твердого вещества (1,76 г).

Шаг В: Приготовление 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила: 4-фторпиридин-2-амин (10,0 г, 48.0 ммоль) был смешан с этанолом (40 мл) в реакционной колбе в атмосфере сухого азота. Был добавлен раствор 2-хлор-3-оксопропаноата этила (5% в бензоле, 178 мл; серийно производится Toronto Research Chemicals Inc.). Смесь нагревалась до 60°C в присутствии азота в течение 4 часов. После охлаждения смеси раствор был удален в условиях вакуума для получения бурого твердого вещества. Твердое вещество было смешано с этилацетатом (300 мл) и раствором бикарбоната натрия (75 мл), и перемешано для растворения. Фазы были разделены, и затем раствор бикарбоната был экстрагирован с этилацетатом (75 мл). Смешанные экстракты этилацетата были высушены с использованием сульфата натрия, профильтрованы и обогащены в условиях вакуума для получения твердого вещества. Этот материал был растворен в этилацетате и пропущен через короткую кварцевую колонку, с элюированием этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, были обогащены для получения 7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила в виде белого твердого вещества (13 г).

Шаг Г: Приготовление 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат этила (8 г; 44,4 ммоль) был смешан с тетрагидрофураном (225 мл), этанолом (110 мл) и водой (55 мл). Был добавлен моногидрат гидроксида лития (0,962 г; 22,9 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана и этанола. Соляная кислота 2N была добавлена в смесь для получения значения pH, равного 3. Белый осадок был собран фильтрованием и высушен в условиях высокого вакуума для получения 7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (6,3 г).

Препарат К

7-фтор-.N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: Сухая 100 мл колба с круглым дном, оборудованная дефлегматором и трубкой подачи азота была наполнена 3-йодо-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазолом (Пример 142, Шаг Б; 100 мг, 0,254 ммоль), три-o-толилфосфином (15,4 мг, 0,051 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладием (0) (23 мг, 0,025 ммоль). Колба была продута азотом, и были добавлены водный N,N-диметилформамид (30 мл) и тетраметилстаннан (0,04 мл, 0,28 ммоль), а затем - триэтиламин (0,04 мл, 0,30 ммоль). Колба была тщательно дегазирована в присутствии азота и выдерживалась при температуре 80°C в течение 6 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, разбавлена водой и многократно экстрагирована с ДХМ и EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении. Полученный продукт был подвергнут препаративной тонкослойной хроматографии с кварцевой колонкой с 2% MeOH-ДХМ в качестве элюента для получения 56,8 мг требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Шаг Б: Приготовление 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: Суспензия 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (54 мг, 0,19 ммоль) в чистом EtOH (1,5 мл) была обработана при температуре окружающей среды 10% гидроксидом палладия на углероде (27 мг, 0,019 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 16 часов, а затем была профильтрована через фильтровальную подушку, и промыта EtOH. Фильтрат был обогащен при пониженном давлении для получения продукта (36 мг) в виде желтого масла.

Шаг В: Приготовление 7-фтор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Раствор 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (Препарат И; 0,15 г, 0,84 ммоль) в безводном 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) был обработан безводным триэтиламином (0,3 мл, 2,11 ммоль). Смесь перемешивалась до достижения гомогенной реакции. Хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (0,22 г, 0.,89 ммоль) был добавлен каплеобразно, и реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут при температуре окружающей среды. В течение 5 минут образовывался ангидридовый осадок при интенсивном перемешивании. 3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (0,19 г, 0,75 ммоль) был добавлен в виде 0,5 М раствора в безводном 1-метил-2-пирролидиноне. Реакционная смесь выдерживалась при температуре 80°С и перемешивалась в течении 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и твердые вещества были выделены фильтрованием и промывкой осадка на фильтре этилацетатом. Фильтрат был обогащен в условиях вакуума для удаления этилацетата. Оставшийся раствор был разбавлен насыщенным бикарбонатом натрия и образовывался темно-бурый осадок, который был выделен фильтрованием для получения 7-фтор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида в виде бурого твердого вещества (170 мг).

ПРИМЕРЫ

Пример 1

N-(1-Бензил-3-йодо-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридина: В 1 л колбу были помещены 2-хлор-4-нитропиридин (100 г, 630,7 ммоль) и 2-метоксиэтанол (746,8 мл, 9461 ммоль) в атмосфере сухого азота. Смесь была охлаждена с перемешиванием до 0°C с использованием водяной ванны со льдом. Был добавлен трет-бутоксид калия (81,95 г, 693,8 ммоль), и смесь перемешивалась в течение 30 минут. Водяная ванна со льдом была убрана, и смесь дополнительно перемешивалась в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Смесь была обогащена в условиях вакуума. Была добавлена вода (500 мл), и смесь была экстрагирована с дихлорметаном. Смешанные экстракты были высушены с использованием сульфата натрия, профильтрованы и обогащены в условиях вакуума для получения 2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридина в виде масла золотистого цвета (115 г).

Шаг Б: Приготовление 4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-амина: 2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридин (30,0 г; 159,9 ммоль), Х-ФОС (дициклогексил[2',4',6'-трис(1-метилэтил) [1,1'-бифенил]-2-ил]-фосфин) (3,03 г, 6,356 ммоль), и трис(дибензилиденацетон) дипалладий (2,26 г; 2,468 ммоль) были смешаны в реакционной колбе в атмосфере сухого азота. Был добавлен безводный тетрагидрофуран (150 мл). Смесь дегазировалась поочередным извлечением колбы и заполнением сухим азотом (три раза). Смесь была охлаждена до температуры 0-5°C с использованием водяной ванны со льдом. Гексаметилдисилазид лития (ГМДСЛ) (325 мл, 325,0 ммоль) был добавлен через добавочную воронку с поддержанием температуры ниже 5°C. Водяная ванна со льдом была убрана, и смесь была нагрета до флегмы (60-65°C) в течение 1,5 часов. После охлаждения смеси водяная ванна со льдом была возвращена на место. Была добавлена соляная кислота (2N; 300 мл) с перемешиванием и поддержанием температуры ниже 30°С. После перемешивания в течение 15 минут, смесь была перенесена в делительную воронку с добавлением трет-бутил-метилового эфира (ТБМЭ) (300 мл) и воды (20 мл). Фазы были разделены. Водная фаза была превращена в основание добавлением гидроксида натрия (50%; 10 мл), и затем экстрагирована с дихлорметаном. Смешанные экстракты дихлорметана были высушены с использованием сульфата натрия и профильтрованы. Был добавлен гептан (300 мл). Раствор был обогащен в условиях вакуума до около одной трети от первоначального объема. Был добавлен гептан (200 мл). Результатом дальнейшего обогащения стало образование осадка твердых веществ. Твердые вещества были собраны фильтрованием и промыты гептаном (100 мл). Твердые вещества были высушены в условиях вакуума при температуре 55°С для получения 4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-амина в виде серо-белого твердого вещества (23,62 г).

Шаг В: Приготовление 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила: 4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-амин (5,00 г; 29,7 ммоль) был смешан с этанолом (20 мл) в реакционной колбе в атмосфере сухого азота. Был добавлен раствор 2-хлор-3-оксопропаноата этила (5% в бензоле; 110 мл; серийно производится Toronto Research Chemicals Inc.). Смесь нагревалась до 60°C в присутствии азота в течение 4 часов. После охлаждения смеси растворитель был удален в условиях вакуума для получения бурого твердого вещества (9 г). Твердое вещество было смешано с этилацетатом (200 мл) раствором бикарбоната натрия (50 мл) и перемешано для растворения. Фазы были разделены, и раствор бикарбоната был экстрагирован с дополнительным этилацетатом (50 мл). Смешанные экстракты этилацетата были высушены с использованием сульфата натрия, профильтрованы и обогащены для получения бурого твердого вещества (7,0 г). Материал был растворен в этилацетате и пропущен через короткую кварцевую колонку с элюированием этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, были обогащены для получения 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила в виде твердого вещества кремового цвета (3,77 г).

Шаг Г: Приготовление 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты: 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат этила (6,06 г; 22,9 ммоль) был смешан с тетрагидрофураном (225 мл), этанолом (110 мл) и водой (55 мл). Был добавлен моногидрат гидроксида лития (0,962 г; 22,9 ммоль). Смесь перемешивалась в атмосфере сухого азота и выдерживалась при 40°С в течение 22 часов. После охлаждения смесь была обогащена для получения смолы желтого цвета. Была добавлена вода (50 мл), и смесь перемешивалась до достижения гомогенного состояния. Для достижения значения pH, равного 3, была добавлена соляная кислота (2N) с перемешиванием. Смесь была охлаждена в водяной ванне со льдом. Полученный осадок был собран фильтрованием и промыт небольшим количеством воды (10 мл). Материал был высушен в условиях вакуума для получения 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (4,90 г).

Шаг Д: Приготовление 3 -йодо-4-нитро-1H-индазола: Раствор 4-нитро-1H-индазола (50,0 г; 306 ммоль) в N,N-диметилформамиде (600 мл) был охлажден до 5°С в атмосфере азота с перемешиванием. Был добавлен порошок гидроксида калия (68,8 г; 1226 ммоль). Раствор йода (156 г; 613 ммоль) в ДМФ (200 мл) медленно добавлялся в реакционную смесь более 2 часов с поддержанием температуры от 5 до 10°С. Смесь перемешивалась при температуре 25°С в течение 24 часов. Были добавлены дополнительный йод (39,0 г; 153,2 ммоль) и гидроксид калия (17,2 г; 306,5 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре 25°С в течение 12 часов. Реакционная смесь была добавлена в водный раствор бисульфита натрия (10% раствор; 3300 мл) с перемешиванием. Полученный осадок был собран фильтрованием и промыт водой. Материал был высушен в вакуумной печи при температуре 40°С. Материал был растворен в хлорид/метаноле метилена (10:1; 1,5 л) и профильтрован через Celite® для удаления неорганических примесей. После обогащения раствора в условиях вакуума был получен 3-йодо-4-нитро-1H-индазол в виде твердого вещества желтого цвета (75 г).

Шаг Е: Приготовление 1 -бензил-3-йодо-4-нитро-1H-индазола: 3-йодо-4-нитро-1H-индазол (0,50 г; 1,73 ммоль) был растворен с перемешиванием в диметилформамиде (15 мл) в атмосфере азота. Был добавлен карбонат калия (0,478 г; 3,46 ммоль), а затем бромид бензила (0,325 г; 1,90 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 16 часов при температуре 25°С. Смесь была добавлена в воду (50 мл) и этилацетат (50 мл) с перемешиванием. Смесь была перенесена в делительную воронку, и фазы были разделены. Фаза этилацетата была высушена с использованием сульфата натрия, профильтрована и обогащена в условиях вакуума. Полученный продукт был очищен с использованием силикагелевой хроматографии, с элюированием гексаном/этилацетатом (5:1). Фракции, содержащие продукт, были обогащены в условиях вакуума для получения 1-бензил-3-йодо-4-нитро-1H-индазола в виде масла желтого цвета (456 мг).

Шаг Ж: Приготовление 1-бензил-3-йодо-1H-индазол-4-амина: 1-бензил-3-йодо-4-нитро-1H-индазола (340 мг; 0,897 ммоль) был растворен в смеси этанола (8 мл) и воды (2 мл). Были добавлены хлорид аммония (24 мг; 0,45 ммоль) и порошок железа (501 мг; 8,97 ммоль), и смесь перемешивалась с нагреванием до 75°С в атмосфере азота в течение 4 часов. После охлаждения смесь была разбавлена этилацетатом (50 мл) и профильтрована через Celite. Раствор был обогащен при пониженном давлении для получения 1-бензил-3-йодо-1H-индазол-4-амина (313 мг) в виде масла желтого цвета.

Шаг З: Приготовление N-(1-бензил-3-йодо-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота (150 мг; 0,635 ммоль) была взвешена в хлориде метилена (2 мл) с перемешиванием в атмосфере сухого азота. Оксалилхлорид (0,698 ммоль) был добавлен в виде раствора 2N в дихлорметане (0,35 мл). Было добавлено каталитическое количество диметилформамида (1 капля). Смесь перемешивалась до прекращения выделения пузырьков (30 минут). 1-бензил-3-йодо-1H-индазол-4-амин (продукт шага Ж) (222 мг; 0,635 ммоль) был добавлен в виде раствора в дихлорметане (2 мл). Был добавлен диизопропилэтиламин (213 мг; 0,29 мл; 1,65 ммоль), и смесь перемешивалась в присутствии азота в герметичном сосуде в течение 24 часов. Образовалась густая суспензия. Смесь была разбавлена эфиром диэтила (20 мл), и твердые вещества были собраны фильтрованием. Твердые вещества были промыты эфиром и водой, и затем высушены в условиях вакуума. Это позволило получить требуемый продукт, N-(1-бензил-3-йодо-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид, в виде серо-белого твердого вещества (139 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=568,1(М+Н).

Пример 2

N-(1-бензил-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 1-бензил-3-этил-4-нитро-1H-индазола: В смесь 1-бензил-3-йодо-4-нитро-1индазол-индазола (304 мг, 0,802 ммоль) (приготовленного в Примере 1, шаги Д-Е) и комплекса дихлорметана 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) хлорида (196 мг, 0,241 ммоль) в диоксане (4,0 мл) в атмосфере сухого азота был добавлен раствор диэтилцинка(1,6 мл, 1,60 ммоль; 1 молярный в гексане) с магнитным перемешиванием. Смесь нагревалась с орошением в течение 2 часов. После охлаждения был добавлен метанол (1 мл), а затем дихлорметан (30 мл), и смесь перемешивалась в течение 30 минут. Смесь была перенесена в делительную воронку и промыта водой (30 мл). Органическая фаза была высушена с использованием сульфата магния, профильтрована, обогащена в условиях вакуума. Полученный продукт был очищен с использованием кварцевой колоночной хроматографии с элюированием 15-20% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие продукт, были обогащены при пониженном давлении для получения 1-бензил-3-этил-4-нитро-1H-индазола (46 мг).

Шаг Б: Приготовление 1-бензил-3-этил-1H-индазол-4-амина: Смесь 1-бензил-3-этил-4-нитро-1H-индазола (46,0 мг, 0,164 ммоль), железного порошка (91,3 мг, 1,64 ммоль) и хлорида аммония (4,4 мг, 0,082 ммоль) была перемешана в смеси 4:1 этанола и воды (5 мл) с нагреванием до 85°C в течение 60 минут. Растворитель был удален при пониженном давлении. Были добавлены этилацетат (4 мл) и триэтиламин (1 мл), и смесь нагревалась в течение 15 минут до 85°С. После охлаждения смесь была профильтрована через стекловолоконный фильтр с промывкой метанолом, дихлорметаном и этилацетатом. Фильтрат был обогащен при пониженном давлении для получения 1-бензил-3-этил-1H-индазол-4-амина в виде масла (40 мг).

Шаг В: Приготовление N-(1-бензил-3-этил-1H-индазол-4-ил)7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В перемешиваемую магнитной мешалкой суспензию 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (32,1 мг, 0,136 ммоль) (приготовленную в Примере 1, шаги А-Г) в сухом дихлорметане (1,5 мл) в герметичном сосуде был добавлен сухой N-диметилформамид (5 мкл). Перемешиваемая смесь была охлаждена до 5°C с использованием ледяной ванны. Был добавлен раствор оксалилхлорида (86.8 мкл, 0,174 ммоль; 2М в дихлорметане), и смесь перемешивалась в течение 10 минут с возможностью периодического выпуска образующихся газов. В полученный раствор был добавлен 1-бензил-3-этил-1H-индазол-4-амин (40 мг, 0,159 ммоль) и триэтиламин (30,2 мкл, 0,217 ммоль). После естественного нагрева смеси до температуры окружающей среды, она перемешивалась в течение 16 часов. Смесь была выпарена до сухого состояния в потоке азота. Полученный остаток был очищен с использованием тонкослойной хроматографии с элюированием 5% метанолом в дихлорметане. Материал был дополнительно очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 8% метанолом в хлороформе, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония, для получения N-(1-бензил-3-этил-N-индазол-4-ил)7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (12 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=470,3 (М+Н).

Пример 3

N-(1-Бензил-3-циклопропил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 1 -бензил-4-нитро-1H-индазола: В раствор 4-нитро-1H-индазола (1,00 г; 6,13 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл) в атмосфере сухого азота был добавлен карбонат калия (1,69 г; 12,3 ммоль) бензилбромид (1,15 г; 6,74 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Была добавлена вода (50 мл), и смесь была экстрагирована этилацетатом. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием сульфата натрия и профильтрованы. Раствор был удален при пониженном давлении для получения бурого твердого вещества, являющегося смесью двух региоизомеров. Требуемый изомер был отделен с использованием кварцевой хроматографии (колонка Biotage SNAP, 100 г), с элюированием гексаном/этилацетатом (от 20:1 до 10:1 до 5:1). Требуемый (Т1) региоизомер был извлечен первым. Фракции, содержащие требуемый продукт, были выпарены при пониженном давлении для получения 1-бензил-4-нитро-1H-индазола (730 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.

Шаг Б: Приготовление 1-бензил-3-бром-4-нитро-1H-индазола: В раствор 1-бензил-4-нитро-1H-индазола (350 мг, 1,38 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) в реакционной пробирке был добавлен бром (265 мг, 1,66 ммоль). Реакционная пробирка была герметично закрыта и нагревалась до температуры 80°C с магнитным перемешиванием в течение 2 часов. Жидкость была охлаждена естественным путем. Был добавлен насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (в количестве, достаточном, чтобы значение pH смеси достигло 8). Полученные твердые вещества были собраны фильтрованием и промыты водой. Материал был высушен в условиях вакуума для получения 1-бензил-3-бром-4-нитро-1H-индазола (455 мг).

Шаг В: Приготовление 1-бензил-3-циклопропил-4-нитро-1H-индазола: В реакционную пробирку был добавлен 1-бензил-3-бром-4-нитро-1H-индазол (100 мг, 0,301 ммоль), циклопропилборная кислота (33,6 мг, 0,391 ммоль) и фосфат калия (192 мг, 0,903 ммоль). Были добавлены толуол (1,5 мл) и вода (0,1 мл). Смесь продувалась аргоном в течение 30 минут. Были добавлены ацетат палладия (II) (3,38 мг, 0,0151 ммоль) и фосфин трициклогексила (8,44 мг, 0,0301 ммоль). Реакционный сосуд был продут аргоном и герметично закрыт. Смесь выдерживалась при температуре 100°C в течение 24 часов. Смесь была профильтрована через стекловолоконный фильтр с промывкой этилацетатом и метанолом с последующим обогащением при пониженном давлении. Материал был очищен с использованием препаративной кварцевой хроматографии с элюированием гексаном/этилацетатом (5:1). Слой, содержащий требуемый продукт, был изолирован и обогащен под пониженным давлением для получения 1-бензил-3-циклопропил-4-нитро-1H-индазола (60,5 мг).

Шаг Г: Приготовление 1-бензил-3-циклопропил-1H-индазол-4-амина: В реакционную колбу был добавлен 1-бензил-3-циклопропил-4-нитро-1H-индазол (60,0 мг, 0,205 ммоль), железный порошок (114 мг, 2,05 ммоль) и хлорид аммония (10,9 мг, 0,205 ммоль). Были добавлены этанол (0,8 мл) и вода (0,2 мл), и смесь нагревалась до 85°C с перемешиванием в течение 60 минут. Растворитель был удален при пониженном давлении. Были добавлены этилацетат (0,8 мл) и триэтиламин (0,2 мл), и смесь была нагрета до 60°С в течение 10 минут. Смесь была профильтрована через стекловолоконный фильтр с промывкой метанолом и этилацетатом. Фильтрат был обогащен при пониженном давлении. Материал был очищен с использованием препаративной хроматографии с элюированием 3% метанолом в дихлорметане, содержащим 0,5% раствора гидроксида аммония, для получения 1-бензил-3-циклопропил-1H-индазол-4-амина (36 мг).

Шаг Д: Приготовление N-(1-бензил-3-циклопропил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В перемешиваемую магнитной мешалкой охлаждаемую льдом суспензию 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (29,5 мг, 0,125 ммоль) (приготовленную в Примере 1, шаги А-Г) в дихлорметане (1 мл) был добавлен N-диметилформамид (5 мкл), а затем оксалилхлорид (79,7 мкл, 0,159 ммоль; 2М раствор в дихлорметане). Смесь была перемешана в герметичной пробирке и нагрета естественным путем до температуры окружающей среды. Пробирка периодически открывалась для выпуска газов. Через 30 минут был добавлен раствор 1-бензил-3-циклопропил-1H-индазол-4-амина (35,0 мг, 0,133 ммоль) в дихлорметане, а затем был добавлен триэтиламин (27,8 мкл; 0,199 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 24 часов и затем была обогащена при пониженном давлении. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 10% метанолом в дихлорметане. Дополнительная очистка была выполнена элюированием гексаном/этилацетатом (3:1). Требуемый слой был изолирован и обогащен для получения N-(1-бензил-3-циклопропил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (17,5 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=482,3 (М+Н).

Пример 4

N-(1-бензил-5-хлор-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 1-бензил-5-хлор-3-этил-1H-индазол-4-амина: В реакционную пробирку были добавлены 1-бензил-3-этил-1H-индазол-4-амин (20,0 мг, 0,0796 ммоль) (приготовленный в Примере 2, шаги А-Б), N-хлорсукцинимид (12,8 мг, 0,0955 ммоль) и ацетонитрил (0,4 мл). Реакционная пробирка была герметично закрыта и выдерживалась при магнитном перемешивании при температуре 60°C в течение 4 часов. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Раствор был удален в потоке азота. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 5% метанолом в хлороформе, содержащем 0,5% раствор хлорида аммония. Требуемый продукт монохлорирования, 1-бензил-5-хлор-3-этил-1H-индазол-4-амин (MS, APCI, м/з=286,1, М+Н) был изолирован как нижний компонент элюирования (8,7 мг).

Шаг Б: Приготовление N-(1-бензил-5-хлор-3-этил-1-H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В перемешиваемую магнитной мешалкой охлаждаемую льдом суспензию 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (6,76 мг, 0,0286 ммоль) (приготовленную, как в Примере 1, шаги А-Г) в дихлорметане (1 мл) был добавлен N,N-диметилформамид (1 мкл), а затем был добавлен оксалилхлорид (18,3 мкл, 0,0365 ммоль; 2М раствор в дихлорметане). Смесь была нагрета естественным путем до температуры окружающей среды с периодическим выпуском газов. После перемешивания в течение 30 минут был добавлен 1-бензил-5-хлор-3-этил-1H-индазол-4-амин (8,70 мг, 0,0304 ммоль) в виде раствора в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивалась в течение 60 минут и затем была обогащена при пониженном давлении. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 5% метанолом в дихлорметане для получения N-(1-бензил-5-хлор-3-этил-1-H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (5,4 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=504,3 (М+Н).

Пример 5

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: приготовление 2-(бромметил)-6-метилпиридина: В охлажденный в ледяной ванне раствор (6-метилпиридин-2-ил)метанол (400 мг, 3,25 ммоль) в дихлорметане (16 мл) в атмосфере сухого азота были добавлены трифенилфосфин (1278 мг, 4,87 ммоль) и тетрабромид углерода (1616 мг, 4,87 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 1 часа. Растворитель был удален при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием кварцевой хроматографии с элюированием 2-4% метанолом в дихлорметане для получения 2-(бромметил)-6-метилпиридина в виде масла (402 мг).

Шаг Б: Приготовление 3-йодо-1-(((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В раствор 3-йодо-4-нитро-1H-индазола (172 мг, 0,596 ммоль) (приготовленного, как в Примере 1, шаг Д) в сухом N,N-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере сухого азота были добавлены 2-(бромметил)-6-метилпиридин (122 мг, 0,656 ммоль) и карбонат калия (165 мг, 1,19 ммоль) при магнитном перемешивании. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение трех дней. Реакционная смесь была разбавлена водой (20 мл) и экстрагирована в этилацетат. Органические фазы были смешаны, промыты насыщенным раствором хлорида натрия, высушены с использованием сульфата натрия, профильтрованы и обогащены при пониженном давлении. Полученный материал был очищен с использованием препаративной кварцевой хроматографии с элюированием гексан/этилацетатом (3:1) для получения 3-йодо-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (213 мг).

Шаг В: Приготовление 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола: В реакционную пробирку были добавлены 3-йодо-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол (216 мг, 0,548 ммоль) и трифтор(винил)борат калия (156 мг, 1,64 ммоль). Были добавлены изопропанол (2 мл) и тетрагидрофуран (0,5 мл). Аргон пропускался через смесь в течение 20 минут. Были добавлены триэтиламин (229 мкл, 1,64 ммоль) и дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (44,8 мг, 0,0548 ммоль). Пробирка была герметично закрыта, и смесь выдерживалась при 90-100°C в течение 3 часов. После естественного охлаждения смесь была профильтрована через стекловолоконный фильтр с промывкой этилацетатом. Раствор был обогащен при пониженном давлении. Остаток был растворен в хлороформе (30 мл) и промыт водой (10 мл). Раствор был высушен с использованием сульфата магния, профильтрован и обогащен при пониженном давлении для получения 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола в виде масла (141 мг).

Шаг Г: Приготовление 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: Смесь 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола (161 мг, 0,547 ммоль) и 20% гидроксида палладия на углероде (38,4 мг, 0,0547 ммоль) перемешивалась в метаноле (3 мл) в атмосфере водорода в течение 3 часов. Смесь была разбавлена метанолом и профильтрована через стекловолоконный фильтр. Фильтрат был обогащен при пониженном давлении для получения 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (142 мг).

Шаг Д: Приготовление N-(3-этил-1-(((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: К перемешиваемой суспензии имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (36,5 мг, 0,225 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл) был добавлен N,N-диметилформамид. Был добавлен оксалилхлорид (84,5 мкл, 0,169 ммоль), и смесь перемешивалась в герметичном сосуде с охлаждением в ледяной ванне. Ванна была убрана, и смесь перемешивалась в течение 3 часов с периодическим выпуском газов. Были добавлены диизопропилэтиламин (21,6 мкл, 0,124 ммоль) и 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (30 мг, 0,113 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 30 минут и затем была обогащена при пониженном давлении. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 10% метанолом в дихлорметане, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония. Второе очистительное элюирование 5% метанола в этилацетате, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония, было выполнено для получения N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (12,5 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=411,3 (М+Н).

Пример 6

дигидрохлорид N-(3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,1-a]пиридин-3-карбоксамида

Шаг А: Приготовление 2-метокси-6-метилникотината метила: В перемешиваемую смесь 2-гидрокси-6-метилникотиновой кислоты (5,00 г, 32,7 ммоль) в хлороформе (160 мл) в атмосфере азота были добавлены карбонат серебра (9,00 г, 32,7 ммоль) и йодистый метил (6,11 мл, 98,0 ммоль). Реакционная смесь выдерживалась при 65°С в течение 16 часов. После естественного охлаждения смесь была профильтрована через Celite®, и фильтрат был обогащен при пониженном давлении для получения 2-метокси-6-метилникотината метила (5,60 г), который был использован без очистки.

Шаг Б: Приготовление (2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метанола: Раствор 2-метокси-6-метилникотината метила (5,60 г, 30,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (155 мл, 30,9 ммоль) в атмосфере азота был охлажден в ледяной ванне. Алюмогидрид лития (1,23 г, 30,9 ммоль) был добавлен в виде суспензии в тетрагидрофуране, и смесь перемешивалась с охлаждением в ледяной ванне в течение 75 минут. Реакционная смесь была разбавлена тетрагидрофураном (30 мл). Было добавлено некоторое количество Celite® с последующим добавлением декагидрата сульфата натрия для остановки реакции. Смесь была профильтрована и обогащена в условиях вакуума для получения (2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метанола (4,7 г), который был использован без очистки.

Шаг В: Приготовление 3-(бромметил)-2-метокси-6-метилпиридина: В раствор (2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метанол (4,7 г, 30,7 ммоль) в дихлорметане (150 мл) был добавлен трифенилфосфин (12,1 г, 46,0 ммоль). Смесь была охлаждена в ледяной ванне с перемешиванием в атмосфере азота. Был добавлен тетрабромид углерода (15,3 г; 46,0 ммоль), и смесь перемешивалась в течение 90 минут. Смесь была обогащена при пониженном давлении и очищена с использованием колоночной кварцевой хроматографии с элюированием дихлорметаном/гексаном (1:1) для получения 3-(бромметил)-2-метокси-6-метилпиридина (2,0 г).

Шаг Г: Приготовление 3-йодо-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: Смесь 3-(бромметил)-2-метокси-6-метилпиридина (500 мг, 2,314 ммоль) и 3-йодо-4-нитро-1H-индазола (668,8 мг, 2,314 ммоль) (приготовленного, как в Примере 1, шаг Д) была растворена в сухом N,N-диметилформамиде (11,6 мл) с перемешиванием в атмосфере азота. Был добавлен карбонат калия (479,7 мг, 3,471 ммоль), и смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь была разбавлена водой (50 мл) и экстрагирована в этилацетат. Смешанные органические экстракты были промыты соляным раствором и высушены с использованием сульфата натрия. Раствор был профильтрован и обогащен при пониженном давлении для получения 3-йодо-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (1,0 г), который был использован без очистки.

Шаг Д: Приготовление 1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола: Раствор 3-йодо-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)мети)-4-нитро-1H-индазола (982 мг, 2,31 ммоль) в смеси 4:1 изопропилового спирта/тетрагидрофурана (10 мл) был перемешан в атмосфере аргона. Аргон пропускался через раствор в течение 20 минут. Триэиламин (968 мкл, 6,94 ммоль), дихлометановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (189 мг, 0,231 ммоль) и трифтор(винил)борат калия (659 мг, 6,94 ммоль) были добавлены в раствор. Реакционная смесь выдерживалась при температуре 90°С в течение 24 часов. После естественного охлаждения смесь была профильтрована через Celite® с промывкой этилацетатом. Фильтрат был обогащен при пониженном давлении. Материал был растворен в этилацетате (50 мл), перенесен в делительную воронку и промыт водой и соляным раствором. Материал был очищен с использованием колоночной кварцевой хроматографии с элюированием 15-20% этилацетатом в гексане для получения 1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола(395 мг).

Шаг Е: Приготовление 3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: 1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола (395 мг, 1,22 ммоль) и гидроксид палладия на углероде (171 мг, 0,244 ммоль; 20%) были добавлены в гидрогенизационную колбу. Был добавлен метанол (6 мл) вместе с небольшим количеством дихлорметана. Реакционная колба была опорожнена и продута азотом перед взбалтыванием на установке Парра в атмосфере водорода при давлении 40 фунтов на кв. дюйм в течение 7 часов. Смесь была профильтрована и обогащена при пониженном давлении. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 10% метанолом в дихлорметане, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония. Дополнительная очистка была выполнена с использованием колоночной кварцевой хроматографии с элюированием 1% метанола в дихлорметане, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония, для получения 3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (108 мг). Некоторый материал был изолирован, где нитрогруппа не была полностью восстановлена (186 мг). Этот материал был растворен в этаноле (3 мл). Железный порошок (318 мг; 5,70 ммоль) и хлорид аммония (15,2 мг; 0,285 ммоль) были добавлены, и смесь нагревалась с орошением в течение 1 часа. После естественного охлаждения смесь была профильтрована через стекловолоконный фильтр с промывкой этанолом. Раствор был обогащен при пониженном давлении и очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 2% метанола в дихлорметане, содержащем 0,25% раствор гидроксида аммония, для получения дополнительно 108 мг 3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина.

Шаг Ж: Приготовление дигидрохлорида N-(3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота (118 мг, 0,729 ммоль) была добавлена в смесь дихлорметана (4 мл) и тионилхлорида (1 мл; 13,7 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в инертной атмосфере в течение 3 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении. В этот материал был добавлен 3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин, взвешенный в тетрагидрофуране (4 мл) и 1,2-дихлорэтане (4 мл). Смесь была выдержана с перемешиванием при температуре 75°С в течение 30 минут в инертной атмосфере. После естественного охлаждения смесь была разбавлена дихлорметаном (30 мл) в делительной воронке. Раствор был промыт водным раствором бикарбоната натрия, высушен с использованием сульфата натрия, профильтрован и обогащен при пониженном давлении. Этот материал был очищен с использованием колоночной кварцевой хроматографии с элюированием 5% метанолом в дихлорметане, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония, для получения N-(3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (57,6 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=441,2 (М+Н). Часть этого материала (8,5 мг) была конвертирована в соль дигидрохлорида: дигидрохлорид N-(3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида, растворением в смеси метанола и дихлорметана с последующим добавлением 1 капли концентрированной соляной кислоты. После удаления растворителя при пониженном давлении была получена требуемая соль (9,9 мг).

Пример 7

Дигидрохлорид N-(3-этил-1-((1-(2-(пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

Шаг А: Приготовление N-(1-((1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Приготовлен в соответствии со способом Примера 39, шаг З.

Шаг Б: Приготовление трет-бутил 4-(2-(3-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)-1H-пиразол 1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата:

В раствор N-(1-((1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (40,0 мг; 0,104 ммоль) в сухом ДМФ (0,5 мл) был добавлен трет-бутил 4-(2-бромэтил)пиперазин-1-крабоксилат (30,4 мг; 0,104 ммоль) и гидрат гидроксида цезия (17,4 мг; 0,104 ммоль). Смесь перемешивалась в атмосфере азота в течение 30 минут. Смесь была профильтрована с промывкой метанолом и этилацетатом, и раствор был удален при пониженном давлении. Остаток (смесь двух региоизомеров) был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 10% метанола в дихлорметане. Требуемый изомер трет-бутил 4-(2-(3-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат был изолирован (21,5 мг) вместе с некоторым количеством альтернативного изомера.

Шаг В: Приготовление тригидрохлорида N-(3-этил-1-((1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В раствор трет-бутил 4-(2-(3-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата (21,5 мг; 0,0360 ммоль) в дихлорметане (1 мл) была добавлена трифторуксусная кислота (1 мл). Смесь перемешивалась в течение 1 часа. Растворитель был удален при пониженном давлении, и остаток был растворен в смеси метанола и дихлорметана. Раствор гидроксида аммония был добавлен для нейтрализации. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 15% метанолом в дихлорметане, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония. Изолированный продукт был растворен в смеси метанола и этилацетата и обработан хлористым водородом (1 мл; 2М в эфире). После удаления растворителя при пониженном давлении с последующим созданием высокого вакуума был получен тригидрохлорид N-(3-этил-1-((1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (9,5 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=498,3 (М+Н).

Пример 8

Гидрохлорид N-(1-((1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

Шаг А: Приготовление N-(1-((1-((2,2-диметил-1,3-диксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В раствор N-(1-((1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (40 мг, 0,104 ммоль) в N-диметилформамиде (0,5 мл) был добавлен 4-(бромметил)-2,2-диметил-1,3- диоксан (20,2 мг, 0,104 ммоль) и гидрат гидроксида цезия (17,4 мг, 0,104 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 16 часов при температуре окружающей среды, была профильтрована с промывкой метанолом и этилацетатом, и обогащена в потоке азота. Полученный материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 10% метанола в дихлорметане. Изолированный продукт (22,5 мг) представлял собой смесь 7:3 двух региоизомеров, N-((1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ио)метил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид и N-(1-((1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид. Этот материал использовался в следующем шаге в виде смеси.

Шаг Б: Приготовление гидрохлорида N-(1-((1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-3-этил-1-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В раствор смеси, полученной в Шаге А (22,5 мг; 0,0450 ммоль), в тетрагидрофуране (1 мл) был добавлен хлористый водород (4М в 1,4-диоксане; 0,5 мл; 2 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 3 часов и затем была выпарена в потоке азота. Остаток был растворен в смеси метанола и дихлорметана и нейтрализован добавлением раствора гидроксида аммония. Очистка была выполнена с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 15% метанола в дихлорметане, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония. Требуемый изомер был изолирован, растворен в смеси дихлорметана и метанола и обработан хлористым водородом (2М в эфире) для превращения в соль: гидрохлорид N-(1-((1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (13,3 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=460,2 (М+Н).

Пример 9

Дигидрохлорид N-(1-((6-(2-аминоэтокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

Шаг А: Приготовление трет-бутил 2-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)этилкарбамата: В раствор N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (Пример 17, Шаг А; 50 мг, 0,121 ммоль) и метансульфоната 1-(трет-бутоксикарбониламино)этила (71 мг, 0,297 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (2 мл) был добавлен карбонат цезия (79,0 мг, 0,242 ммоль). Раствор нагревался до 80-85°С в течение 90 минут. После естественного охлаждения смесь была разбавлена этилацетатом и метанолом, профильтрована и обогащена в потоке азота. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 5% метанолом и 1% триэтиламином в этилацетате для получения 21,9 мг (33%) продукта.

Шаг Б: Приготовление дигидрохлорида N-(1-(((6-аминоэтокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В раствор трет-бутил 2-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)этилкарбамата (21,9 мг, 0,0394 ммоль) в этилацетате был добавлен хлористый водород (1 мл; 4М в диоксане). Смесь перемешивалась в течение 30 минут, и растворитель был удален при пониженном давлении для получения дигидрохлорида N-(1-((6-(2-аминоэтокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (14,3 мг; 69%). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=456,1 (М+Н).

Пример 10

Дигидрохлорид N-(1-((6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

Шаг А: Приготовление дигидрохлорида трет-бутил 3-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1ил)метил)пиридин-2-илокси)пропилкарбамата: В раствор N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,121 ммоль) (приготовленного, 17, Шаг А) и метансульфоната 3-(трет-бутоксикарбониламино)пропила (107 мг, 0,422 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (2,0 мл) был добавлен карбонат цезия (79,0 мг, 0,242 ммоль). Смесь выдерживалась при 80-85°С в течение 90 минут. После естественного охлаждения смесь была разбавлена этилацетатом и метанолом. Суспензия была профильтрована и обогащена в потоке азота. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 5% метанолом и 1% триэтиламином в этилацетате для получения продукта (17,2 мг).

Шаг Б: Приготовление дигидрохлорида N-(1-((6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В раствор трет-бутил 3-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)пропилкарбамата (17,2 мг, 0,0302 ммоль) в этилацетате был добавлен хлористый водород (1 мл; 4М в диоксане). Смесь перемешивалась в течение 30 минут. Растворитель был удален при пониженном давлении для получения дигидрохлорид N-(1-((6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (11,6 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=470,1 (М+Н).

Пример 11

Дигидрохлорид N-(1-((6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

В перемешиваемый раствор дигидрохлорида N-(1-((6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (10 мг, 0,018 ммоль) в дихлорметане (1 мл) был добавлен формальдегид (0,55 мг, 0,01 ммоль; 30% в воде) и триацетоксиборгидрид натрия (20 мг, 0,092 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 45 минут при температуре окружающей среды и затем была профильтрована с промывкой дихлорметаном и метанолом. Раствор был обогащен в потоке азота. Остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 15% метанолом и 0,5% гидроксидом аммония в дихлорметане для получения требуемого продукта (в виде нейтрального основания), который был растворен в метаноле/дихлорметане и обработан 1М хлористым водородом в эфире (0,5 мл). Смесь была обогащена при пониженном давлении и высушена в условиях высокого вакуума для получения дигидрохлорида N-(1-((6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (1,7 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=498,1 (М+Н).

Пример 12

Дигидрохлорид N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

Шаг А: Приготовление 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбомоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты: В раствор 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбомоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (430 мг, 0,891 ммоль) (Пример 23) в ТГФ/воде (6 мл/1 мл) был добавлен гидроксид лития (21,3 мг, 0,89 ммоль). Смесь нагревалась при 70°C с перемешиванием в герметичной трубке в течение 2 часов. После естественного охлаждения смеси был добавлен хлористый водород (0,45 мл, 4М в диоксане). Раствор был удален при пониженном давлении для получения смеси продукта и хлорида лития (410 мг), который был использован непосредственно в следующем шаге.

Шаг Б: Приготовление трет-бутил 4-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата: В раствор 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (50 мг, 0,110 ммоль) в сухом ДМФ (0,55 мл) были добавлены трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (24,6 мг, 0,132 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (31,6 мг, 0,16 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (22,3 мг, 0,165 ммоль) и триэтиламин (23,0 мкл, 0,165 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 12 часов при температуре окружающей среды, была разбавлена дихлорметаном и метанолом и профильтрована. Фильтрат был обогащен в потоке азота. Остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 8% метанолом и 0,5% гидроксидом аммония в дихлорметане для получения продукта (10,2 мг).

Шаг В: Приготовление дигидрохлорида-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В раствор трет-бутил 4-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (10,2 мг, 0,0164 ммоль) в этилацетате (1 мл) был добавлен хлористый водород (1 мл; 4М в диоксане), и смесь перемешивалась в течение 45 минут. Растворитель был удален при пониженном давлении и высушен в условиях высокого вакуума для получения дигидрохлорид N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (9,5 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=523,3 (М+Н).

Пример 13

Дигидрохлорид N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

В раствор дигидрохлорида N-(3-этил-1-(6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (Пример 12; 5 мг, 0,0084 ммоль) в дихлорметане/метаноле (1:1; 1 мл) были добавлены избыток триацетоксиборгидрида натрия и раствор формальдегида. Смесь перемешивалась в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Дополнительные избыток триацетоксиборгидрида натрия и раствор формальдегида были добавлены, и смесь перемешивалась дополнительные 0,5 часа. Смесь была обогащена в потоке азота, и остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 15% метанолом и 0,5% гидроксидом аммония в дихлорметане для получения требуемого продукта (в виде нейтрального основания). Этот материал был растворен в метаноле и профильтрован. В фильтрат был добавлен хлористый водород (1 мл; 2М в эфире), и раствор был выпарен до остаточной пленки в потоке азота. Материал был высушен в условиях высокого вакуума для получения дигидрохлорида N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (3,3 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=537,3 (М+Н).

Пример 14

Дигидрохлорид N-(3-этил-1-((6-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

Шаг А: Приготовление N-(1-((6-(1,2-дигидроксиэтил)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В раствор N-(3-этил-1-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (Пример 24, Шаг Б; 40 мг, 0,095 ммоль) в ацетоне/воде (2 мл/0,5 мл) был добавлен N-N-оксид метилморфолина (44 мг, 0,19 ммоль), с последующим добавлением тетроксида осмия (2,5% в трет-бутаноле, 15 мкл). Смесь перемешивалась в течение 1 часа, и затем реакция была остановлена добавлением насыщенного раствора тиосульфата натрия (1 мл). Смесь была обогащена при пониженном давлении для удаления ацетона и разбавлена дихлорметаном и насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл). Фазы были разделены, и водная фаза была экстрагирована дихлорметаном/изопропанолом (10:1; 2×10 мл). Смешанные органические фазы были высушены с использованием сульфата натрия, профильтрованы и обогащены при пониженном давлении для получения продукта (40 мг).

Шаг Б: Приготовление N-этил-1-((6-формилприридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В суспензию силикагеля (200 мг) в дихлорметане (1 мл) был добавлен каплеобразно раствор периодата натрия (202 мкл, 0,13 ммоль; 0,65М в воде). Суспензия перемешивалась шпателем в течение 10 минут для получения мелкой суспензии. В этот раствор был медленно добавлен N-(1-((6-(1,2-дигидроксиэтил)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (40 мг, 0,088 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Суспензия перемешивалась в течение 30 минут, затем была профильтрована и промыта дихлорметаном (5 мл). Раствор был обогащен при пониженном давлении для получения требуемого продукта (28 мг).

Шаг В: Приготовление трет-бутил 4-((6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбокислата: В смесь N-(3-этил-1-((6-формилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,0471 ммоль) и триацетоксиборгидрита натрия (49,9 мг, 0,236 ммоль) в 1:1 смеси дихлорметана/метанола (1 мл) был добавлен трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (10,5 мг, 0,0565 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Растворитель был удален при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 12% метанолом и 0,5% гидроксидом аммония в дихлорметане для получения требуемого продукта (12,6 мг).

Шаг Г: Приготовление N-(3-этил-1-((6-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дигидрохлорида: В раствор трет-бутил 4-((6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата в этилацетате был добавлен хлористый водород (1 мл; 4М в диоксане), и смесь перемешивалась в течение 45 минут. Растворитель был удален при пониженном давлении, и материал был высушен в условиях высокого вакуума для получения дигидрохлорида N-(3-этил-1-((6-пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (12 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=495,3 (М+Н).

Пример 15

N-(3-этил-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 6-метоксипиколината метила: В 6-гидроксипиколиновую кислоту (4,08 г, 29,3 ммоль) в CHCl3 (100 мл) были добавлены йодометан (9,16 g, 64,5 ммоль) и Ag2CO3 (8,90 г, 32,3 ммоль). Реакционная смесь была защищена от воздействия света, нагрета до 60°С и перемешивалась в течение 2 дней. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, профильтрована через Celite и обогащена для получения требуемого продукта (4,65 г).

Шаг Б: Приготовление (6-метоксипиридин-2-ил)метанола: В 6-метоксипиколинат (4,65 г, 27,8 ммоль) в Et2O (100 мл) был добавлен АГЛ (1,06 г). Реакционная смесь перемешивалась в течение 4 часов. Был добавлен целит (10 г) с последующим добавлением сульфат-декагидрата натрия (5 г). Реакционная смесь была профильтрована и обогащена для получения требуемого продукта (3,36 г).

Шаг В: Приготовление 2-(бромметил)-6-метоксипиридина: В (6-метоксипиридин-2-ил)метанол (3,36 г, 24,1 ммоль) в ДХМ (30 мл) были добавлены гексабромметан (12,0 г, 36,2 ммоль) и трифенилфосфин (9,50 г, 36,2 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа, была обогащена и очищена с использованием силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:5) для получения требуемого продукта (4,23 г).

Шаг Г: Приготовление 3-йодо-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В 3-йодо-4-нитро-1H-индазол (5,01 г, 17,3 ммоль) в ДМФ (40 мл) были добавлены K2CO3 (4,79 г, 34,7 ммоль) и 2-(бромметил)-6-метоксипиридин (4,20 г, 20,8 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 4 часов. Реакционная смесь была обогащена для удаления ДМФ, разведена EtOAc и промыта H2O и соляным раствором. Органическая фаза была высушена (Na2SO4) и обогащена. С помощью силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:5) был получен требуемый продукт (5,68 г).

Шаг Д: Приготовление 1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола: В 3-йодо-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол (2,65 г, 6,46 ммоль) в ИПС/ТГФ (40 мл/10 мл) были добавлены винилтрифторборат калия (1,30 г, 9,69 ммоль), триэтиламин (1,31 г, 12,9 ммоль) и дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (0,264 г, 0,323 ммоль).

Реакционная смесь была нагрета до флегмы и перемешивалась в течение 16 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и обогащена для удаления растворителя. Остаток был растворен в EtOAc (100 мл) и промыт насыщенным NH4Cl, H2O и соляным раствором. Раствор был высушен (Na2SO4) и обогащен для получения требуемого продукта (1,89 г).

Шаг Е: Приготовление 3-этил-1-6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: В 1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазол (1,89 г, 6,09 ммоль) в МеОН (60 мл) был добавлен Pd(OH)2/C (20 вкс.%, 400 мг). Реакционная смесь была продута N2 и заряжена H2 (45 фунтов на кв. дюйм). Реакционная смесь была повторно заряжена НЬ до 45 фунтов на кв. дюйм через 45 минут. Реакция была остановлена через 5 часов. Реакционная смесь была профильтрована через Celite®, промыта МеОН (200 мл) и обогащена для получения требуемого продукта (1,36 г).

Шаг Ж: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метоксиприридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту (194 мг, 1,20 ммоль) в ДХМ (5 мл) был добавлен тионилхлорид (2 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 2 часов и была обогащена для получения исходной ацилхлористой соли HCl, к которой были добавлены ДХЭ/ТГФ (2 мл/2 мл) и 3-этил-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (211 мг, 0,747 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 70°С и перемешивалась в течение 1 часа. Реакционная смесь была разбавлена ДХМ (20 мл) и промыта насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический раствор был высушен с использованием Na2SO4, профильтрован и обогащен. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен требуемый продукт (226 мг). MS (ES+APCI) м/з=427 (М+Н).

Пример 16

гидрохлорид N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

Шаг А: Приготовление 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: В 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазол (28,2 г, 95,8 ммоль, Пример 5, Шаг С) в EtOH/ДХМ (300 мл/10 мл) был добавлен гидроксид палладия (15 г, 20% масс.). Реакционная смесь была продута N2 и заряжена водородом до 45 фунтов на кв. дюйм. Реакционная смесь была повторно заряжена во время реакции до 45 фунтов на кв.дюйм 4-5 раз в первые 30 минут. Через 2 часа реакция была остановлена, смесь была профильтрована через Celite, и фильтрующий элемент был промыт МеОН/ДХМ/Et3N (1 л, 10:1:1). Фильтрат был обогащен, и с помощью силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:3) был получен требуемый продукт (22,4 г).

Шаг Б: Приготовление 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития:

Шаг Б1: Приготовление 4-(2-морфолиноэтокси)пиридин-2-амин: 2-морфолиноэтанол (2,2 г, 16,8 ммоль) был обработан натрием (116 мг, 5,0 ммоль)в герметичной трубке и был перемешан при температуре окружающей среды до гомогенного состояния. Был добавлен 4-хлорпиридин-2-амин (1,1 г, 8,9 ммоль), и реакционная смесь была нагрета до 145°C и перемешивалась в герметичной трубке в течение 10 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды перед разбавлением этилацетатом и водой. После разделения слоев водная фаза была экстрагирована еще дважды этилацетатом. Обогащение в условиях вакуума позволило получить вязкое масло, которое требовало очистки с использованием колонки Biotage 40+ кварц с элюированием 10% метанол/дихлорметаном для получения 4-(2-морфолиноэтокси)пиридин-2-амина в виде вязкого масла, затвердевшего при дополнительной сушке в условиях высокого вакуума (1,4 г).

Шаг Б2: Приготовление 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила: 4-(2-морфолиноэтокси)пиридин-2-амин (1,37 г, 6,14 ммоль) был растворен в этаноле (20 мл) в 250 мл колбе с круглым дном. 2-Хлор-3-оксопропаноат этила (5% в бензоле; 30 мл; раствор производится серийно Toronto Research Chemicals Inc.) был добавлен, и смесь была нагрета до флегмы с перемешиванием в течение 16 часов. Смесь была обогащена в условиях вакуума для получения твердого вещества бежевого цвета (1,31 г). Этот материал был очищен с использованием кварцевой колонки Biotage (25+) с элюированием с градиентом от 50 до 100% этилацетата/гексана при более 800 мл, с последующим переходом к элюированию 10% метанол/дихлорметаном при 400 мл. Продукт выделяется чисто после перехода к метанол/дихлорметану для получения 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила в виде белого твердого вещества (1 г).

Шаг Б3: Приготовление 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития: 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат этила (1 г, 3,13 ммоль) был растворен в тетрагидрофуране/воде (4:1, 0,5 М). Был добавлен моногидрат гидроксида лития (131 мг, 3,13 ммоль), и смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь была разбавлена дополнительным тетрагидрофураном и обогащена. После сушки в условиях высокого вакуума в течение 6 часов был получен 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития в виде бледно-желтого твердого вещества (979 мг).

Шаг В: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (158 мг, 0,593 ммоль) в ДМА (4 мл) был добавлен 7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (168 мг, 0,565 ммоль), ГАТУ (430 мг, 1,13 ммоль) и хлористый водород (0,14 мл, 4М в диоксане). Реакционная смесь выдерживалась при 90°С в течение 16 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, профильтрована через Celite и обогащена. Использование силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) позволило получить требуемый продукт в виде нейтрального основания. Нейтральное основание было растворено в МеОН (2 мл), и была добавлена HCl (0,1 мл, 4М в диоксане). Смесь была обогащена для получения конечного продукта в виде соли хлористого водорода (50 мг). MS (ES+APCI) м/з=540 (М+Н).

Пример 17

(S)-N-(3-этил-1-((6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В N-(3-этил-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (210 мг, 0,492 ммоль) в ТГФ (6 мл) была добавлена соляная кислота (4М в диоксане, 2 мл). Реакционная пробирка была герметично закрыта, нагрета до 80°С и перемешивалась в течение 24 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и насыщенный водный раствор NaHCO3 добавлялся до достижения рН=7. ТГФ и H2O были удалены при пониженном давлении. Полученное твердое вещество было промыто H2O (20 мл) и высушено в условиях вакуума для получения требуемого продукта (198 мг).

Шаг Б: Приготовление (R)-трет-бутил 3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата: В (R)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (87 мг, 0,465 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С были добавлены хлорид метансульфонила (58,5 мг, 0,511 ммоль) и триэтиламин (56,4 мг, 0,558 ммоль). Холодная ванна была убрана, и реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут. Реакционная смесь была разбавлена 5 мл ДХМ, промыта водой и соляным раствором, высушена (Na2SO4) и обогащена для получения конечного продукта (131 мг).

Шаг В: Приготовление (S)-трет-бутил 3-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбоксилата: В N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (21 мг, 0,051 ммоль) в ДМА (2 мл) были добавлены (R)-трет-бутил 3-(метилсульфонилоксипирролидин-1-карбоксилат (20 мг, 0,076 ммоль) и Cs2CO3 (33 мг, 0,10 ммоль). Реакционная пробирка была герметично закрыта, и реакционная смесь была нагрета до 90°С и перемешивалась в течение 6 часов. ДМА был удален при пониженном давлении. Остаток был разбавлен EtOAc (20 мл), промыт насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и соляным раствором (5 мл), и обогащен. С помощью силикагелевой хроматографии исходного материала (ДХМ/МеОН 10:0.5) был получен требуемый продукт (15 мг).

Шаг Г: Приготовление ((S)-N-(3-этил-1-((6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В (S)-трет-бутил 3-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси) пирролидин-1-карбоксилат (15 мг, 0,026 ммоль) в ДХМ (1 мл) была добавлена ТФК (0,5 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа, и затем была обогащена. С помощью силикагелевой хроматографии исходного материала (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен требуемый продукт (10 мг). MS (ES+APCI) м/з=482 (М+Н).

Пример 18

N-(3-этил-1-((6-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление (3R,4R)-трет-бутил 4-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата: В N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (25 мг, 0,061 ммоль; приготовленный в соответствии с Примером 17, Шаг А) в ДМА (2 мл) была добавлена смесь (приблизительно 9:1) (3R,4S)-трет-бутил 3-фтор-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (приготовленного, как описывается в WO 2008/124323) и трет-бутил 4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (27 мг). Cs2CO3 (39 мг, 0,12 ммоль) был добавлен, реакционная пробирка была герметично закрыта, и смесь была нагрета до 90°С и перемешивалась в течение 6 часов. ДМА был удален при пониженном давлении. Остаток был разбавлен EtOAc (20 мл), промыт насыщенным водным раствором NaHCO3 и соляным раствором, и обогащен. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/MeOH 10:0.5) был получен требуемый продукт (12 мг). (Нефторированный продукт, который был также изолирован, был использован в Примере 19, Шаг А).

Шаг Б: Приготовление N-(3-этил-1-((6-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В (3R,4R)-трет-бутил 4-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (12 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (1 мл) была добавлена ТФК (1 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение одного часа и была обогащена. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен требуемый продукт (7 мг). MS (ES+APCI) м/з=514(М+Н).

Пример 19

N-(3-этил-1-((6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление трет-бутил 4-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоксилата: Получен в Примере 18, Шаг А.

Шаг Б: Приготовление N-(3-этил-1-((6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В трет-бутил 4-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карьоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси) пиперидин-1-карбоксилат (3 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (1 мл) бала добавлена ТФК (1 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение одного часа и была обогащена. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен требуемый продукт (2 мг). MS (ES+APCI) м/з=496 (М+Н).

Пример 20

N-(3-этил-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-карбокислата этила: В 1H-пиразол-4-карбоксилат этила (5,01 г, 35,7 ммоль) в ДМФ (60 мл) был добавлен 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (6,16 г, 39,3 ммоль) и K2CO3 (7,41 г, 53,6 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 16 часов и была обогащена при пониженном давлении для удаления ДМФ. Остаток был разбавлен EtOAc (100 мл), промыт H2O (30 мл) и соляным раствором (20 мл), высушен (Na2SO4) и обогащен. С помощью силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:5) был получен требуемый продукт (8,31 г).

Шаг Б: Приготовление (1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метанола: В 1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-карбоксилат этила (8,31 г, 31,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С был добавлен алюмогидрид лития (1,45 г, 38,3 ммоль). Холодная ванна была удалена, и реакционная смесь перемешивалась в течение 3 часов. Реакционная смесь была разбавлена Et2O (200 мл), и целит (10 г) был добавлен в реакционную смесь. Смесь была охлаждена до 0°С, и декагидрат сульфата натрия был осторожно добавлен для остановки реакции; затем смесь была профильтрована, и фильтрующий элемент был промыт EtOAc (100 мл) с последующим обогащением для получения требуемого продукта (5,26 г).

Шаг В: Приготовление 4-(хлорметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразола: В (1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метанол (5,01 г, 23,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) был добавлен хлорид тионила (8 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 3 часов и была обогащена для получения требуемого продукта (6,37 г).

Шаг Г: Приготовление 3-йодо-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В гидрохлорид 3-йодо-4-нитро-1Н-индазол (2,13 г, 7,37 ммоль) в ДМФ (20 мл) был добавлен 4-(хлорметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразола (2,21 г, 8,11 ммоль) и K2CO3 (3,06 г, 22,1 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 6 часов. Реакционная смесь была разбавлена EtOAc, промыта H2O и соляным раствором, и фильтрат был обогащен при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (гексан/EtOAc 5:1) был получен требуемый продукт (2,88 г).

Шаг Д: Приготовление 3-йодо-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: В 3-йодо-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол (1,13 г, 2,31 ммоль) в EtOH/H2O (20 мл/5 мл) было добавлено железо (1,29 г, 23,1 ммоль) и NH2Cl (0,124 г, 2,31 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 80°С и перемешивалась в течение 3 часов. Реакционная смесь была обогащена, разбавлена EtOAc (30 мл) и Et3N (5 мл). Реакционная смесь была нагрета до флегмы в течение 30 минут и профильтрована через Celite®, и фильтрующий элемент был промыт ДХМ/МеОН (50 мл, 10:1). Фильтрат был обогащен для получения требуемого продукта (0,89 г).

Шаг Е: Приготовление N-йодо-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту (0,44 г, 2,7 ммоль) в ДХМ (5 мл) был добавлен тионилхлорид (3 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 3 часов, и была обогащена в условиях вакуума для получения промежуточного продукта - хлористого ацила, к которому был добавлен 3-йодо-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (0,83 г, 1,8 ммоль) и ДХЭ/ТГФ (2 мл/2 мл). Реакционная смесь была нагрета до 80°С в течение 2 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, разбавлена ДХМ (20 мл), и промыта насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и соляным раствором (10 мл). Органическая фаза была высушена (Na2SO4) и обогащена. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/MeOH 10:1) был получен требуемый продукт (0,56 г).

Шаг Ж: Приготовление N-(3-этил-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В N-(3-йодо-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (0,59 г, 0,98 ммоль) в ТГФ/ИПС (1 мл/3 мл) были добавлены борат трифторвинила калия (0,20 г, 1,5 ммоль), триэтиламин (0,20 г, 2.0 ммоль) и дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (0,080 г, 0,098 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 86°С и перемешивалась в течение 5 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, обогащена при пониженном давлении, и измельчена с Et2O (30 мл) для получения исходного винилового продукта, к которому был добавлен гидроксид палладия на углероде (20% масс, 0,27 ммоль) и MeOH (20 мл). Система была продута N2 три раза, и баллон с H2 использовался для системы в течение 2 часов. Реакционная смесь была профильтрована через Celite, промыта МеОН (20 мл), и обогащена для получения продукта (0,32 г). MS (ES+APCI) м/з=506 (M+H).

Пример 21

N-(3-этил-1-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление N-(1-((1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил) имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида этила: В N-(3-этил-1-((1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (320 мг, 0,633 ммоль; приготовленный, как в Примере 20) в ТФК (2 мл) был добавлен Et3SiH (2 мл). Реакционная смесь была герметизирована и нагревалась до 90°С в течение 3 часов. Реакционная смесь была обогащена, и с помощью силикагелевой хроматографии (МеОН/ДХМ/NH4OОH 10:1:0.1) был получен требуемый продукт (176 мг).

Шаг Б: Приготовление N-(1-((1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В N-(1-((1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (20 мг, 0,052 ммоль) в ДМФ (5 мл) были добавлены (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (37 мг, 0,16 ммоль), гидрат гидроксида цезия (17 мг, 0,10 ммоль) и молекулярные сита 4 ангстрема (2 г). Реакционная смесь перемешивалась в течение 3 часов, и затем была обогащена. После очистки с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен требуемый продукт (16 мг).

Шаг В: Приготовление N-(3-этил-1-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В N-(1-({1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (15 мг, 0,028 ммоль) в МеОН (2 мл) была добавлена концентрированная соляная кислота (5 капель). Реакционная смесь перемешивалась в течение 3 часов. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен требуемый продукт (8 мг). MS (ES+APCI) м/з=430 (M+H).

Пример 22

N-(3-этил-1-((1-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление (3R,4R)-трет-бутил 4-(4-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата: В N-(1-((1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (40 мг, 0,10 ммоль; приготовленный в соответствии с Примером 21, Шаг А) в ДМА (5 мл) был добавлен гидрид натрия (7,5 мг, 0,31 ммоль) и смесь (приблизительно 9:1) (3R,4S)-трет-бутил 3-фтор-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (приготовленного в соответствии с WO 2008/124323) и трет-бутил 4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (62 мг). Реакционная смесь была нагрета до 80°С и перемешивалась в течение 3 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении, и с помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен продукт (21 мг).

Шаг Б: Приготовление N-(3-этил-1-((1-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В (3R,4R)-трет-бутил 4-(4-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат (7 мг, 0,01 ммоль) в ДХМ (2 мл) была добавлена ТФК (1 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, была обогащена, и с помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен конечный продукт (3 мг). MS (ES+APCI) м/з=487 (М+Н).

Пример 23

3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил1(имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоксилат этил

Шаг А: Приготовление 2-хлор-3-оксопропаноат бензила: В трет-бутоксид калия (141 мл, 141 ммоль) при 0°С были добавлены каплеобразно раствор 2-хлорацетата бензила (26,8 г, 141 ммоль) и этилформиат (11,6 мл, 141 ммоль) в Et2O (45 мл). Реакционная смесь была подогрета до температуры окружающей среды и перемешивалась в течение 16 часов. Реакционная смесь была профильтрована и промыта холодным эфиром (100 мл). Калиевая соль была растворена в H2O (50 мл), и раствор был окислен концентрированной HCl до рН=4 в холодной ванне. Раствор был экстрагирован эфиром, и органическая фаза была высушена (MgSO4) и обогащена для получения исходного продукта. Примесь с более низкой температурой кипения была удалена вакуумной дистилляцией (90°С, 5 мм рт.ст.), и остаток был использован непосредственно в следующем шаге.

Шаг Б: Приготовление 3-бензил 7-этил имидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксилата: В 2-аминоизоникотинат этила (2,35 г, 14,1 ммоль) в t-BuOH (30 мл) был добавлен 2-хлор-3-оксопропаноат бензила (6,01 г, 28,3 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 75°С и перемешивалась в течение 4 часов. Реакционная смесь была обогащена, и с помощью силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 5:1) был получен продукт (3,12 г).

Шаг В: Приготовление гидрохлорида 7-(этоксикарбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: В 3-бензил 7-этил имидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксилат (2,12 г, 6,54 ммоль) в ЕtOН/ДХМ (30 мл/5 мл) был добавлен палладий на углероде (10% масс., 0,752 ммоль). Система была продута N2, а затем Н2. Баллон Н2 использовался для реакционной смеси в течение 5 часов. Реакционная смесь была профильтрована через Celite, промыта ДХМ/МеОН/АсОН (10:1:0.1) и обогащена при пониженном давлении. Соляная кислота (2 мл, 4М в 1,4-диоксане) была добавлена к остатку, и раствор был снова обогащен при пониженном давлении для удаления AcOH для получения продукта в виде хлористоводородной соли (1,36 г).

Шаг Г: Приготовление 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата этила: В гидрохлорид 7-(этоксикарбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (501 мг, 1,85 ммоль) в НМП (10 мл) был добавлен триэтиламин (468 мг, 4,63 ммоль). Суспензия превратилась в прозрачный раствор. Хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (474 мг, 1,94 ммоль) был добавлен каплеобразно в реакционную смесь. Молокообразная смесь образовалась через 10 минут. Смесь перемешивалась в течение 30 минут. 3-Этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (444 мг, 1,67 ммоль) был добавлен одной порцией в реакционную смесь. Смесь была герметизирована и нагрета до 75°С в течение 3 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и обогащена при пониженном давлении для удаления НМП. Остаток был разбавлен EtAc/H2O (20 мл/10 мл). Органическая фаза была промыта Н2О (5 мл) и соляным раствором (5 мл), высушена (Na2SO4), и обогащена. С помощью силикагелевой хроматографии (EtOAc/Гексан от 5:1 до 10:1) был получен конечный продукт (665 мг). MS (ES+APCI) м/з=483 (М+Н).

Пример 24

N-(3-этил-1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил трифторметансульфоната: В N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (110 мг, 0,267 ммоль; приготовленный, как в Примере 17, Шаг А) в ДМФ (6 мл) были добавлены 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (114 мг, 0,320 ммоль) и триэтиламин (35,1 мг, 0,347 ммоль). Реакционная смесь была герметизирована и выдерживалась при 50°С в течение 16 часов. ДМФ был удален при пониженном давлении. Остаток был разведен EtOAc (20 мл) и промыт насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл) и соляным раствором (5 мл). Органический слой был обогащен, и исходный материал был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (EtOAc) для получения требуемого продукта (128 мг).

Шаг Б: Приготовление N-(3-этил-1-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В 6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил трифторметансульфоната (100 мг, 0,184 ммоль) в ИПС/ТГФ (3 мл/1 мл) были добавлены трифтор(винил)борат калия (36,9 мг, 0,275 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (15,0 мг, 0,0184 ммоль) и триэтиламин (37,2 мг, 0,367 ммоль). Реакционная смесь была герметизирована и выдерживалась при 80°С в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и обогащена при пониженном давлении. Остаток был профильтрован через силикагелевую пробку с промывкой EtOAc. Раствор был обогащен для получения продукта (72 мг).

Шаг В: Приготовление N-(3-этил-1-((6-этилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В N-(3-этил-1-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (11 мг, 0,026 ммоль) в МеОН (3 мл) был добавлен палладий на углероде (10% масс., 8 мг). Реакционная смесь была продута N2 три раза с последующей продувкой Н2. Баллон Н2 был использован для реакционной смеси. Смесь перемешивалась в течение одного часа и была профильтрована через силикагелевую пробку. Пробка была промыта МеОН (20 мл). Фильтрат был обогащен при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) для получения окончательного продукта (6 мг). MS (ES+APCI) м/з=425 (М+Н).

Пример 25

N-(3-этил-1-((1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-bk)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-карбоксамид (11 мг, 0,027 ммоль; приготовленный, как в Примере 17, Шаг А) в ДМФ (2 мл) были добавлены K2CO3 (7,4 мг, 0,053 ммоль) йодометан (19 мг, 0,13 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение одного часа, и была обогащена при пониженном давлении для удаления ДМФ. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен требуемый продукт (3 мг). MS (ES+APCI) м/з=427 (М+Н).

Пример 26

N-(3-этил-1-((1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (11 мг, 0,027 ммоль; приготовленный, как в Примере 17, Шаг А) в ДМФ (2 мл) были добавлены K2CO3 (7,4 мг, 0,053 ммоль) и йодоэтан (21 мг, 0,13 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 16 часов, и была обогащена при пониженном давлении для удаления ДМФ. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен конечный продукт (2 мг). MS (ES+APCI) м/з=441 (М+Н). O-алкилированный продукт также был выделен (смотрите Пример 27).

Пример 27

N-(1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Этот продукт (2 мг) был выделен в Примере 26, Шаг A. MS (ES+APCI) м/з=441 (М+Н).

Пример 28

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты: В 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоксилат этил (430 мг, 0,891 ммоль; приготовленный, как в Примере 23) в ТГФ/Н2О (6 мл/1 мл) был добавлен гидроксид лития (21,3 мг, 0,891 ммоль). Реакционная смесь была герметизирована и нагрета до 70°С в течение 2 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды с последующим добавлением HCl (0,45 мл, 4М в диоксане). Смесь была обогащена при пониженном давлении для получения исходного продукта (410 мг, смесь с LiCl).

Шаг Б: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1Н индазол-4-ил)-7-(гидразинкарбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (250 мг, 0,550 ммоль) в ДМФ (5 мл) были добавлены трет-бутил гидразинкарбоксилат (80,0 мг, 0,605 ммоль), N-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина гидрохлорид (116 мг, 0,605 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол гидрат (92,7 мг, 0,605 ммоль) и триэтиламин (66,8 мг, 0,660 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи и была обогащена при пониженном давлении для удаления ДМФ. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен трет-бутил 2-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбонил)гидразинкарбоксилат (188 мг), к которому был добавлен ТФК/ДХМ (2 мл/3 мл). Смесь перемешивалась в течение 30 минут и была обогащена для получения продукта в виде соли ТФК (156 мг).

Шаг В: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(гидразинкарбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (15 мг, 0,0320 ммоль) был добавлен триметоксиметан (340 мг, 3,20 ммоль). Реакционная смесь была герметизирована и нагрета до 110°С в течение 30 минут. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен конечный продукт (5 мг). MS (ES+APCI) м/з=479 (М+Н).

Пример 29

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(гидразин-карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (15 мг, 0,0320 ммоль; приготовленный, как в Примере 28, Шаг Б) был добавлен 1,1,1-триэтоксиэтан (519 мг, 3,20 ммоль). Реакционная смесь была герметизирована и нагрета до 110°С в течение 30 минут. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен конечный продукт (3 мг). MS (ES+APCI) м/з=493 (М+Н).

Пример 30

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-илметил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат этил (201 мг, 0,417 ммоль; приготовленный, как в Примере 23) в ТГФ (20 мл) был добавлен алюмогидрид лития (47,4 мг, 1,25 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи, затем реакция была остановлена декагидратом сульфата натрия, смесь была профильтрована через Celite, и фильтрующий элемент был промыт EtOAc. Фильтрат был обогащен при пониженном давлении для получения продукта (156 мг).

Шаг Б: Приготовление трет-бутил 4-((3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата:

В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(гидроксиметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (40 мг, 0,091 ммоль) в ДХМ (3 мл) был добавлен хлорид метансульфонила (21 мг, 0,18 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, была разбавлена ДХМ (10 мл), промыта насыщенным водным раствором NaHCO3 (3 мл) и соляным раствором (3 мл). Органическая фаза была обогащена при пониженном давлении до остатка, к которому были добавлены ДМФ (2 мл), K2CO3 (38 мг, 0,27 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (51 мг, 0,27 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 50°С в течение 2 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении для удаления ДМФ. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН) был получен продукт (22 мг).

Шаг В: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В трет-бутил 4-((3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)метил) пиперазин-1-карбоксилат (11 мг, 0,018 ммоль) в ДХМ (1 мл) была добавлена ТФК (1 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, и затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен конечный продукт (6 мг). MS (ES+APCI) м/з=509 (М+Н).

Пример 31

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((4-метилпиперазин-1-илметил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (4 мг, 0,0079 ммоль; приготовленный, как в Примере 30) в МеОН/ДХМ (1 мл/0,5 мл) были добавлены NaBH(OAc)3 (5,0 мг, 0,024 ммоль) и НСНО (в виде 35% водного раствора) (2,4 мг, 0,079 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, и затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен конечный продукт (3 мг). MS (ES+APCI) м/з=523 (М+Н).

Пример 32

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-((3S,4S)-4-гидроксипирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление (3S,4S)-трет-бутил 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбокислата: В (3S,4S)-пирролидин-3,4-диол (800 мг, 7,76 ммоль) в ДХМ (20 мл) были добавлены дикарбонат ди-трет-бутила. (1,69 г) и триэтиламин (0,79 г). Реакционная смесь перемешивалась в течение 3 часов, и затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:1) был получен продукт (356 мг).

Шаг Б: Приготовление (3S,4S)-трет-бутил 3-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата: В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (32 мг, 0,075 ммоль; приготовленный, как в Примере 74, Шаг А) в ТГФ/t-BuOH (1 мл/1 мл) были добавлены (3S,4S)-трет-бутил 3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоксилат (61 мг, 0,30 ммоль) и трет-бутоксид калия (67 мг, 0,60 ммоль). Реакционная смесь выдерживалась в микроволновой печи при 100°С в течение 50 минут, а затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен исходный продукт (42 мг).

Шаг В: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3S,4S)-4-гидроксипирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В (3S,4S)-трет-бутил 3-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (22 мг, 0,036 ммоль) в ДХМ (1 мл) была добавлена ТФК (1 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа, а затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен требуемый продукт (10 мг). MS (ES+APCI) м/з=512 (М+Н).

Пример 33

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 32, используя (3R,4R)-пирролидин-3,4-диол в Шаге A. MS (ES+APCI) м/з=512 (М+Н).

Пример 34

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3S,4S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3S,4S)-4-гидроксипирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (11 мг, 0,022 ммоль; приготовленный, как в Примере 32) в МеОН/ДХМ (1 мл/0,5 мл) были добавлены NaBH(OAc)3 (23 мг, 0,11 ммоль) и НСНО (в виде 35% водного раствора) (6,5 мг, 0,22 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, а затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен конечный продукт (3 мг). MS (ES+APCI) м/з=526 (М+Н).

Пример 35

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1N-индазол-4-ил)-7-((3R,4R)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1N-индазол-4-ил)-7-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (11 мг, 0,022 ммоль; приготовленный, как в Примере 33) в МеОН/ДХМ (1 мл/0,5 мл) были добавлены NaBH(OAc)3 (23 мг, 0,11 ммоль) и НСНО (в виде 35% водного раствора) (6,5 мг, 0,22 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, а затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен требуемый продукт (3 мг). MS (ES+APCI) м/з=526 (М+Н).

Пример 36

N-(3-этил-1-((6-(((2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-уил)метокси)пиридин-2-уил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазол[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление (2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты: В (2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (3,12 г, 23,8 ммоль) в диоксане/Н2О (40 мл/20 мл) был добавлен гидроксид калия (1,90 г, 47,6 ммоль), с последующим каплеобразным добавлением дикарбоната ди-трет-бутила (6,23 г, 28,6 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционная смесь была разбавлена EtOAc (50 мл), и фазы были разделены. Органический слой был промыт 10% водным раствором NaOH (30 мл). Смешанные водные фазы были окислены концентрированной HCl до достижения рН=2. Водная фаза была экстрагирована ДХМ. Органические фазы были высушены (Na2SO4) и обогащены для получения исходного продукта (4,8 г).

Шаг Б: Приготовление (2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты: В (2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (4,812 г, 20,81 ммоль) в ДМФ (30 мл) при 0°С были добавлены трет-бутилхлордиметилсилан (9,409 г, 62,43 ммоль) и триэтиламин (10,53 г, 104,0 ммоль). Холодная ванна была убрана, и реакционная смесь перемешивалась в течение 16 часов. Смесь была разбавлена EtOAc (50 мл) и 10% NaOH (30 мл), и фазы были разделены. Органическая фаза была промыта 10% NaOH. Смешанные водные фазы были окислены концентрированной HCl до достижения рН=2. Водная фаза была экстрагирована ДХМ. Смешанные органические фазы были высушены (Na2SO4) и обогащены при пониженном давлении для получения исходного продукта (6,86 г).

Шаг В: Приготовление (2S,3S)-трет-бутил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата: В (2R,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2-карбоновую кислоту (6,86 г, 19,9 ммоль) в Et2O (100 мл) при 0°С был осторожно добавлен алюмогидрид лития (0,754 г, 19,9 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, и холодная ванна была убрана.

Перемешивание продолжалось при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь была разбавлена Et2O (200 мл) и снова охлаждена до 0°С. Декагидрат сульфата натрия добавлялся до прекращения выделения пузырьков газа. Смесь была профильтрована, промыта EtOAc (100 мл), и обогащена при пониженном давлении для получения продукта (4,65 г).

Шаг Г: Приготовление (2S,3S)-трет-бутил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-((6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата: В суспензию N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (26 мг, 0,0630 ммоль; приготовленную, как в Примере 17, Шаг А) в ТГФ (5 мл) были добавлены (2S,3S)-трет-бутил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (62,7 мг, 0,189 ммоль), трифенилфосфин (54,6 мг, 0,208 ммоль) и диэтил азодикарбоксилат (81,9 мкл, 0,208 ммоль). Суспензия превратилась в прозрачный раствор, который перемешивался в течение 16 часов. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении, и с помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен продукт, смешанный с оксидом трифенилфосфина (65,6 мг).

Шаг Д: Приготовление N-(3-этил-((6-(((2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В (2S,3S)-трет-бутил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-((6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (66 мг, 0,091 ммоль) в МеОН (2 мл) была добавлена HCl (4М в диоксане, 1 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение одного часа. Реакционная смесь была обогащена, и с помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен конечный продукт (22 мг). MS (ES+APCI) м/з=512 (М+Н).

Пример 37

4-(2-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)этил)-1-метилпиперазин 1-оксид

В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метил-пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (25 мг, 0,045 ммоль; приготовленный в соответствии с Примером 45) в ДХМ (3 мл) при 0°С была добавлена метахлорпербензойная кислота (7,8 мг, 0,032 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при 0°С в течение одного часа. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении, и с помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH2OH 10:1:0.1) был получен конечный продукт (10 мг). MS (ES+APCI) м/з=569 (М+Н).

Пример 38

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(((2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-илметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (приготовленный, как в Примере 74, Шаг А; 25 мг, 0,058 ммоль) в ТГФ/t-BuOH (2 мл/2 мл) были добавлены (2R,3S)-трет-бутил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (97 мг, 0,29 ммоль) и т-бутоксид калия (65 мг, 0,58 ммоль). Реакционная смесь была герметизирована и нагрета в СВЧ-реакторе до 100°С в течение 2 часов. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении, и с помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен промежуточный продукт, к которому была добавлена смесь ДХМ/ТФК (2 мл/1 мл). Смесь перемешивалась в течение 30 минут, и затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) был получен конечный продукт (10 мг). MS (ES+APCI) м/з=526 (М+Н).

Пример 39

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление N-пиразол-5-карбоксилата этила: В 1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (8,21 г, 73,2 ммоль) в EtOH (100 мл) была добавлена концентрированная серная кислота (21,6 г, 220 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до 80°С в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и обогащена при пониженном давлении. Остаток был разбавлен EtOAc (200 мл), и водный раствор 2N NaOH добавлялся до достижения рН=8. Фазы были разделены, и органическая фаза была помыта насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и соляным раствором (20 мл), высушена (Na2SO4)и обогащена для получения продукта (6,36 г).

Шаг Б: Приготовление 1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-карбоксилата этила: В 1H-пиразол-5-карбоксилат этила (2,31 г, 16,5 ммоль) в ДМФ (20 мл) были добавлены 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (2,58 г, 16,5 ммоль) и K2CO3 (2,28 г, 16,5 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 5 часов, была разбавлена EtOAc и промыта водой. Органическая фаза была обогащена, и с помощью силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:2) был получен продукт (1,8 г).

Шаг В: Приготовление (1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)метанола: В 1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-карбоксилат этил (1,81 г, 6,95 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С был добавлен алюмогидрид лития (0,317 г, 8,34 ммоль). Холодная ванная была убрана. Реакционная смесь перемешивалась в течение 5 часов, была разбавлена Et2О (50 мл), и Celite (5 г) был добавлен в реакционную смесь. Смесь была охлаждена до 0°С, и декагидрат сульфата натрия был осторожно добавлен для прекращения реакции. Смесь была профильтрована и промыта EtOAc (100 мл). Раствор был обогащен при пониженном давлении для получения продукта (1,36 г).

Шаг Г: Приготовление 5-(бромметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразола: В (1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)метанол (1,36 г, 6,23 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С были добавлены гексабромметан (3,10 г, 9,35 ммоль) и трифенилфосфин (2,45 г, 9,35 ммоль). Холодная ванная была убрана. Реакционная смесь перемешивалась в течение 2 часов, и затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (EtOAc/Гексан 1:3) был получен продукт (1,56 г).

Шаг Д: Приготовление 3-йодо-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В 3-йодо-4-нитро-1H-индазол (1,55 г, 5,37 ммоль) в ДМФ (20 мл) были добавлены 5-(бромметил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол (1,51 г, 5,37 ммоль) и K2CO3 (1,11 г, 8,06 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение ночи, затем была разбавлена EtOAc (100 мл), промыта Н20 и соляным раствором (10 мл), и затем обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (гексан/EtOAc 5:1) был получен требуемый продукт (2,35 г).

Шаг Е: Приготовление 1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола: В 3-йодо-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол (2,35 г, 4,80 ммоль) в ТТФ/ИПС (10 мл/30 мл) были добавлены трифторвиниловый борат калия (0,965 г, 7,20 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (0,392 г, 0.480 ммоль) и триэтиламин (0,972 г, 9,61 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 80°С в течение 16 часов, разбавлена EtOAc (100 мл), промыта Н2О и соляным раствором, затем обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (гексан/EtOAc 5:1) был получен продукт (1,61 г).

Шаг Ж: Приготовление N-(3-этил-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В 1-((1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазол (0,86 г, 2,2 ммоль) в EtOH/ДХМ (20 мл/2 мл) был добавлен гидроксид палладия на углероде (400 мг, 20% масс.). Реакционная смесь была продута азотом и водородом по три раза каждым газом. Затем смесь перемешивалась в присутствии водорода в течение 3 часов. Реакционная смесь была промыта МеОН/ДХМ (10:1, 50 мл) и обогащена при пониженном давлении для получения исходного продукта 3-этил-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-амина. В имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту (0,43 г, 2,7 ммоль) в ДХЭ (5 мл) был добавлен тиониловый хлорид (1,3 г, 11 ммоль). Суспензия перемешивалась в течение 1 часа. Затем реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении и высушивалась в условиях вакуума в течение 30 минут. Результирующий хлорангидрид кислоты затем был перерастворен в ТГФ/ДХЭ (5 мл/5 мл), и к этому раствору был добавлен приготовленный ранее 3-этил-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-амин. Реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдерживалась три часа. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, разбавлена ДХМ (20 мл), промыта насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и соляным раствором (10 мл), и затем обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) был получен продукт (0,36 г).

Шаг З: Приготовление N-((1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В N-(3-этил-1-((1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (400 мг, 0,791 ммоль) были добавлены ТФК (4 мл) и Et3SiH (2 мл). Смесь выдерживалась при 80°С в течение 3 часов, и затем при 100°С в течение еще 2 часов. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении до получения остатка. После очистки с использованием силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:2) был получен продукт (197 мг).

Шаг И: Приготовление N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В N-(1-((1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (40 мг, 0,10 ммоль) в сухом ДМФ (519 мкл, 0,10 ммоль) были добавлены бромэтан (11 мг, 0,10 ммоль), гидрат гидроксида цезия (17 мг, 0,10 ммоль) и молекулярные сита 4 ангстрем. Реакционная смесь перемешивалась в течение одного часа, затем была профильтрована через Acrodisk, промыта ДХМ и МеОН, и обогащена в потоке азота до получения остатка. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 10% МеОН, 0,5% NH4OH в CHCl3 был получен требуемый продукт (2 мг). MS (ES+APCI) м/з=414 (М+Н). (Другой региоизомер, N(1-((1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамид, был также выделен и использован в Примере 40).

Пример 40

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

В N-(1-((1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (40 мг, 0,10 ммоль; приготовленный, как в Примере 39, Шаг 3) в сухом ДМФ (519 мкл, 0,10 ммоль) были добавлены бромэтан (11 мг, 0,10 ммоль), гидрат гидроксида цезия (17 мг, 0,10 ммоль) и молекулярные сита 4 ангстрем. Реакционная смесь перемешивалась в течение одного часа, затем была профильтрована через Acrodisk, промыта ДХМ и МеОН, и обогащена в потоке азота до получения остатка. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 10% МеОН, 0,5% NH4OH в CHCl3 был получен конечный продукт (10 мг). MS (ES+APCI) м/з=414 (М+Н).

Пример 41

N-(3-этил-1-((6-(((2R,3S)-3-гидрокси-l-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил(метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-(((2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (5 мг, 0,0098 ммоль; приготовленный, как в Примере 36) в МеОН (1 мл) были добавлены НСНО в виде 35% водного раствора (16 мг, 0,20 ммоль) и NaBH(OAc)3 (10 мг, 0,049 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, и затем была обогащена при пониженном давлении и очищена с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (4 мг). MS (ES+APCI) м/з=526 (М+Н).

Пример 42

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил-)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(((2R,3S)-3-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(((2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (5 мг, 0,0095 ммоль; Пример 38) в МеОН (1 мл) были добавлены НСНО (в виде 35% водного раствора) (7,7 мг, 0,095 ммоль) и NaBH(OAc)3 (10 мг, 0,048 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, и затем была обогащена при пониженном давлении и очищена с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (3 мг). MS (ES+APCI) м/з=540 (М+Н).

Пример 43

N-(3-этил-1-((6-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

В суспензию N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (26 мг, 0,0630 ммоль; приготовленную, как в Примере 17, Шаг А) в ТГФ (5 мл) были добавлены трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (43,6 мг, 0,189 ммоль), трифенилфосфин (41,3 мг, 0,158 ммоль) и диэтил азодикарбоксилат (62,0 мкл, 0,158 ммоль). Суспензия превратилась в прозрачный раствор и перемешивалась в течение 16 часов. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) для получения промежуточного трет-бутил 4-(2-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-илокси)этил)пиперазин-1-карбоксилата, смешанного с оксидом фосфина трифенила, к которому была добавлена смесь ДХМ/ТФК (2 мл/1 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, и затем была обогащена при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0,1) был получен требуемый продукт (10 мг). MS (ES+APCI) м/з=525 М+Н).

Пример 44

N-(3-этил-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1,3,4-тиадиазол-2-ил1)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-формилгидразинкарбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (26 мг, 0,057 ммоль; приготовленную, как в Примере 28, Шаг А) в ДМФ были добавлены формогидразид (6,9 мг, 0,11 ммоль), N-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин гидрохлорид (22 мг, 0,11 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол гидрат (15 мг, 0,11 ммоль) и триэтиламин (17 мг, 0,17 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 16 часов при температуре окружающей среды, была разбавлена ДХМ (30 мл), промыта H2O, высушена (Na24) и обогащена при пониженном давлении. Остаток был измельчен с Et2O (30 мл) для получения продукта (20 мг).

Шаг Б: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(1,3,4-тимадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-формилгидразинкарбонил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (36 мг, 0,073 ммоль) в толуоле/диоксане (1 мл/1 мл) были добавлены гексаметилдисилоксан (71 мг, 0,44 ммоль) и P2S5 (81 мг, 0,36 ммоль). Реакционная смесь была герметизирована и нагревалась в СВЧ-реакторе до 110°С в течение 3 часов. Затем смесь была обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) для получения конечного продукта (1,5 мг). MS (ES+APCI) м/з=495 (М+Н).

Пример 45

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 2-(бромметил)-6-метилпиридина: В охлаждаемый во льду раствор (6-метилпиридин-2-ил)метанола (400 мг, 3,25 ммоль) в дихлорметане (16 мл) в атмосфере сухого азота были добавлены трифенилфосфин (1278 мг, 4,87 ммоль) и тетрабромид углерода (1616 мг, 4,87 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 1 часа. Растворитель был удален при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием кварцевой хроматографии с элюированием 2-4% метанолом в дихлорметане для получения 2-(бромметил)-6-метилпиридина в виде масла (402 мг).

Шаг Б: Приготовление 3-йодо-4-нитро-1H-индазола: Раствор 4-нитро-1H-индазола (50,0 г; 306 ммоль) в N,N-диметилформамиде (600 мл)был охлажден до 5°С в атмосфере азота с перемешиванием. Был добавлен порошковый гидроксид калия (68,8 г; 12,26 ммоль). Раствор йода (156 г; 613 ммоль) в ДМФ (200 мл) медленно добавлялся в реакционную смесь более 2 часов с поддержанием температуры от 5 до 10°С. Смесь перемешивалась при 25°С в течение 24 часов. Были добавлены дополнительно йод (39,0 г; 153,2 ммоль) гидроксид калия (17,2 г; 306,5 ммоль). Смесь дополнительно перемешивалась при 25°С в течение 12 часов. Реакционная смесь была добавлена в водный раствор бисульфата натрия (10% раствор; 3300 мл) с перемешиванием. Полученный осадок был собран фильтрованием и промыт водой. Материал был высушен в вакуумной печи при 40°С. Материал был растворен в хлориде метилена/метаноле (10:1; 1,5 л) и профильтрован через Celite® для удаления неорганических примесей. После обогащения раствора в условиях вакуума был получен 3-йодо-4-нитро-1H-индазол в виде твердого вещества желтого цвета (75 г).

Шаг В: Приготовление 3-йодо-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В раствор 3-йодо-4-нитро-1H-индазола (172 мг, 0,596 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (3 мл) в атмосфере сухого азота были добавлены 2-(бромметил)-6-метилпиридин (122 мг, 0,656 ммоль) и карбонат калия (165 мг, 1,19 ммоль) при перемешивании магнитной мешалкой. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Реакционная смесь была разбавлена водой (20 мл) и экстрагирована в этилацетат. Органические фазы были смешаны, промыты насыщенным раствором хлорида натрия, высушены с использованием сульфата натрия, профильтрованы и обогащены при пониженном давлении. Полученный материал был очищен с использованием препаративной кварцевой хроматографии с элюированием гексан/этилацетатом (3:1) для получения 3-йодо-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (213 мг).

Шаг Г: Приготовление 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола: В реакционную пробирку были добавлены 3-йодо-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол (216 мг, 0,548 ммоль) и трифтор(винил)борат калия (156 мг, 1,64 ммоль). Были добавлены изопропанол (2 мл) и тетрагидрофуран (0.,5 мл). Аргон пропускался через смесь в течение 20 минут. Были добавлены триэтиламин (229 мкл, 1,64 ммоль) и дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (44,8 мг, 0,0548 ммоль). Пробирка была герметично закрыта, и смесь выдерживалась при температуре 90-100°С в течение 3 часов. После естественного охлаждения смесь была профильтрована через стекловолоконный фильтр с промывкой этилацетатом. Раствор был обогащен при пониженном давлении. Остаток был растворен в хлороформе (30 мл) и промыт водой (10 мл). Раствор был высушен с использованием сульфата магния, профильтрован и обогащен при пониженном давлении для получения 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола в виде масла (141 мг).

Шаг Д: Приготовление 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: Раствор 1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола (161 мг, 0,547 ммоль) и 20% гидроксид палладия на углероде (38,4 мг, 0,0547 ммоль) перемешивались в метаноле (3 мл) в атмосфере водорода в течение 3 часов. Смесь была разбавлена метанолом и профильтрована через стекловолоконный фильтр. Фильтрат был обогащен при пониженном давлении для получения 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (142 мг).

Шаг Е: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В охлажденный (водяная ванна со льдом) раствор 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (0,080 г; 0,30 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) в присутствии азота был добавлен каплеобразно ГМДСЛ (1,0 М раствор в ТГФ; 0,32 ммоль). Смесь перемешивалась с охлаждением в течение 10 минут, и затем была добавлена в раствор 7-(2-(4-метилпиперазин-1- ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила (Препарат Г) в безводном ТГФ (2 мл) с охлаждением в водяной ванне со льдом. Избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония был добавлен для прекращения реакции. Смесь была экстрагирована ДХМ. Затем водная фаза была подщелочена добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия и экстрагирована многократно с использованием ДХМ и EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием ДХМ/МеОН/NH4OH (100:8:1). Очистка с использованием тонкослойной хроматографии была повторена при таких же условиях для получения N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (53 мг). MS (ES+APCI) м/з=553,1 (М+Н).

Пример 46

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7-(пирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксамид

В 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (26 мг, 0,057 ммоль; приготовленную, как в Примере 28, Шаг А) в ДМФ (2 мл) был добавлен ди(1H-имидазол-1-ил)метанон (14 мг, 0,086 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 1 часа. трет-Бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (32 мг, 0,17 ммоль) был добавлен в реакционную смесь. Смесь была герметизирована и выдерживалась при 70°С в течение 2 часов, а затем была охлаждена до температуры окружающей среды. ДМФ был удален при пониженном давлении. Остаток был измельчен с Et2O. Полученное твердое вещество желто-коричневого цвета было растворено в ДХМ (1 мл). В раствор ДХМ была добавлена ТФК (1 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, и затем была обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/MeOH/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (10 мг). MS (ES+APCI) м/з=523 (М+Н).

Пример 47

N7-(2-аминоэтил)-N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид

В 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (26 мг, 0,057 ммоль; приготовленную как в Примере 28, Шаг А) в ДМФ (2 мл) был добавлен ди(1H-имидазол-1-ил)метанон (14 мг, 0,086 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 1 часа. трет-Бутил 2-аминоэтилкарбамат (27 мг, 0,17 ммоль) был добавлен в смесь. Реакционная пробирка была герметизирована и выдерживалась при 70°С в течение 2 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды. ДМФ был удален при пониженном давлении. Остаток был измельчен с Et2O. Полученное твердое вещество желто-коричневого цвета было растворено в ДХМ (1 мл). В раствор ДХМ была добавлена ТФК (1 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, и затем была обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (10 мг). MS (ES+APCI) м/з=497 (М+Н).

Пример 48

N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксамид

В 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо-[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (26 мг, 0,057 ммоль; приготовленную, как в Примере 28, Шаг А) в ДМФ (2 мл) был добавлен ди(1H-имидазол-1-ил)метанон (14 мг, 0,086 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Метанамин (286 мкл, 0,57 ммоль) был добавлен в реакционную смесь. Реакционная пробирка была герметизирована и выдерживалась при 70°С в течение 2 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды. ДМФ был удален при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:1) для получения конечного продукта (13 мг). MS (ES+APCI) м/з=468 (М+Н).

Пример 49

N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-N7,N7-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид

В 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновую кислоту (26 мг, 0,057 ммоль; приготовленную, как в Примере 28, Шаг А) в ДМФ (2 мл) был добавлен ди(1H-имидазол-1-ил)метанон (14 мг, 0,086 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Диметиламин (286 мкл, 0,57 ммоль) был добавлен в реакционную смесь. Реакционная пробирка была герметизирована и выдерживалась при 70°С в течение 2 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды. ДМФ был удален при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМMeOH 10:1) для получения конечного продукта (10 мг). MS (ES+APCI) м/з=482 (М+Н).

Пример 50

N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7-(1-метилпирролидин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид

В N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7-(пирролидин-3-ил)имидазо[1,2-о]пиридин-3,7-дикарбоксамид (5 мг, 0.0096 ммоль; приготовленный, как в Примере 46) в ДХМ/МеОН (1 мл/1 мл) был добавлен НСНО в виде 35% водного раствора (16 мг, 0,19 ммоль) и NaBH(OAc)3 (10 мг, 0,048 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа, затем была обогащена при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (4 мг). MS (ES+APCI) м/з=537 (М+Н).

Пример 51

N7-(2-(диметиламино)этил)-N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1-ил-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3,7-дикарбоксамид

В N7-(2-аминоэтил)-N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-177-индазол-4-ил) имидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксамид (5 мг, 0,010 ммоль; приготовленный, как в Примере 47) в ДХМ/МеОН (1 мл/1 мл) был добавлен НСНО в виде 35% водного раствора (16 мг, 0,19 ммоль) и NaBH(OAc)3 (11 мг, 0,05 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа, затем была обогащена при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (4 мг). MS (ES+APCI) м/з=525 (М+Н).

Пример 52

7-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

В 7-бром-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (приготовленный, как в Примере 127, Шаг А; 129 мг, 0,264 ммоль) в ДМФ (4 мл) были добавлены трифуран-2-илфосфин (12,2 мг, 0,0527 ммоль), 1,2-диметил-1H-имидазол (50,7 мг, 0,527 ммоль), диацетат палладия (5,92 мг, 0,0264 ммоль) и K23 (72,9 мг, 0,527 ммоль). Реакционная смесь была продута аргоном, герметизирована и нагрета до 140°С в течение 3 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, разбавлена ДХМ (20 мл) и промыта Н2О. Органическая фаза была высушена (Na2SO4) и обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (20 мг). MS (ES+APCI) м/з=505 (М+Н).

Пример 53

N-(1-((1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-d]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 2-метокси-6-метилникотината метила: В 2-гидрокси-6-метилникотиновую кислоту (5,00 г, 32,7 ммоль) в CHCl3 (163 мл) был добавлен Ag23 (9,00 г, 32,7 ммоль) и MeI (6,11 мл, 98,0 ммоль). Реакционная смесь выдерживалась при 65°С в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, профильтрована через Celite, и фильтрат был обогащен при пониженном давлении для получения исходного продукта (5,6 г).

Шаг Б: Приготовление этил 1 (2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метанола: В метил 2-метокси-6-метилникотинат (5,60 г, 30,9 ммоль) в ТГФ (155 мл, 30,9 ммоль), охлажденный до 0°С, был добавлен алюмогидрид лития (1,23 г, 30,9 ммоль), и смесь перемешивалась при 0°С в течение 75 минут. Смесь была разбавлена 30 мл ТГФ, затем была добавлена ложка целита. Смесь перемешивалась в течение нескольких минут. Для остановки реакции был добавлен дегидрат сульфата натрия. Смесь была профильтрована и обогащена для получения продукта (4,7 г).

Шаг В: Приготовление (3-(бромметил)-2-метокси-6-метилпиридина: (2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метанол (4,7 г, 30,7 ммоль) был смешан с трифенилфосфином (12,1 г, 46,0 ммоль) и CBr4 (15,3 г, 46,0 ммоль). Был добавлен ДХМ (153 мл, 30,7 ммоль), и смесь перемешивалась при температуре 0°С в течение 90 минут. Смесь была обогащена при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии с элюированием 1:1 ДХМ/гексаном для получения конечного продукта (2,0 г).

Шаг Г: Приготовление 3-йодо-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В 3-(бромметил)-2-метокси-6-метилпиридин (500 мг, 2,314 ммоль) и 3-йодо-4-нитро-1H-индазол (668,8 мг, 2,314 ммоль) в ДМФ (10 мл) был добавлен K2CO3 (479,7 мг, 3,471 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционная смесь была разбавлена EtOAc, промыта водой, соляным раствором, и обогащена при пониженном давлении для получения продукта (1,0 г).

Шаг Д: Приготовление 1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола: Смесь 3-йодо-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (982 мг, 2,31 ммоль) в 10 мл 4:1 ИПС/ТГФ дегазировалась в течение 20 минут аргоном из баллона; к этой смеси были добавлены ТЭА (968 мкл, 6,94 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (189 мг, 0,231 ммоль) и трифтор(винил)борат калия (659 мг, 6,94 ммоль). Реакционная смесь выдерживалась при 90°С в течение 3 часов. Смесь была профильтрована через Celite, и фильтрующий элемент был промыт этилацетатом. Фильтрат был промыт водой и соляным раствором 3 раза. Органическая фаза была обогащена до получения остатка в условиях вакуума. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии с элюированием 15-20% EtOAc/гексаном для получения продукта (395 мг).

Шаг Е: Приготовление 3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: В 1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазол (395 мг, 1,22 ммоль) в колбе Парра были добавлены гидроксид палладия на углероде (171 мг, 20% масс.) и МеОН (6 мл) для повышения растворимости. Колба Парра была закреплена на встряхивателе, и в течение семи часов применялся Н2 при давлении 40 фунтов на кв. дюйм. Реакционная смесь была извлечена, продута азотом, профильтрована через Celite, и фильтрующий элемент был промыт МеОН. Фильтрат был обогащен до желтого маслянистого остатка при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии с элюированием 1% МеОН, 0,5% NH4ОH в ДХМ был получен продукт (108 мг).

Шаг Ж: Приготовление 3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: Смесь 3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1Н-индазола (186 мг, 0,57 ммоль), железного порошка (318 мг, 5,7 ммоль) и NH4Cl (15,2 мг, 0,285 ммоль) в EtOH/воде (3 мл/0,75 мл) нагревалась до флегмы в течение 60 минут. Реакционная смесь была профильтрована через бумажный фильтр GF/F и обогащена до получения остатка при пониженном давлении. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 2% МеОН 0,25% NH4OH в ДХМ был получен продукт (108 мг).

Шаг 3: Приготовление N-(3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновую кислоту (118 мг, 0,729 ммоль) была добавлена смесь 3:1 ДХМ/тионилхлорида (4 мл). Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 3 часов, и затем была обогащена до получения остатка в потоке N2. Остаток был высушен в условиях вакуума в течение 30 минут. 3-Этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (108 мг, 0,364 ммоль) в ТГФ/ДХЭ (1:1; 8 мл) был добавлен в сухой остаток хлорангидрита. Реакционная смесь нагревалась при 75°С в течение 30 минут. Смесь была обогащена при пониженном давлении и разбавлена ДХМ. Раствор был промыт насыщенным водным раствором NaHCO3, высушен и обогащен (Na2SO4) при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии с элюированием 5% МеОН 0,5% NH4OH в ДХМ для получения продукта (57,6 мг).

Шаг И: Приготовление N3-этил-1-((2-гидрокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Смесь N-(3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) и HCl (2 мл, 4М в диоксане) выдерживалась при 80°С в герметичной пробирке в течение 4 часов. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом (20 мл) и водой (5 мл). Насыщенный водный раствор NaHCO3 добавлялся до достижения рН=7. Раствор был обогащен при пониженном давлении до получения твердого остатка. Остаток был растворен в ДХМ/МеОН и профильтрован для удаления неорганических примесей. Раствор был обогащен при пониженном давлении для получения продукта (48 мг).

Шаг К: Приготовление N-(1-((1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Раствор N-(3-этил-1-((2-гидрокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (18,3 мг, 0,0429 ммоль) и йодистого метила (2,68 мкл, 0,0429 ммоль) с K2CO3 (17,8 мг, 0,129 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивался при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционная смесь была разбавлена этилацетатом и водой Водная фаза была экстрагирована 3 раза с использованием EtOAc. Органические фазы были смешаны и промыты соляным раствором. Растворитель был удален при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (10:1 ДХМ/MeOH) для получения конечного продукта. MS (ES+APCI) м/з=441(М+Н).

Пример 54

N3-этил-1-((6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (5 мг, 0,0095 ммоль; приготовленный, как в Примере 43) в МеОН (2 мл) был добавлен NaBH(OAc)3 (6,1 мг, 0,029 ммоль) и НСНО (в виде 35% водного раствора) (19 мг, 0,19 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут, была обогащена при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (4 мг). MS (ES+APCI) м/з=539 (М+Н).

Пример 55

N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление гидрохлорида 3-(хлорметил)-1,5-диметил-1H-пиразола: В (1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метанол (5,01 г, 39,71 ммоль) в ДХМ (80 мл) при 0°С был осторожно добавлен тионилхлорид (25 мл, 343,6 ммоль). Холодная ванна была убрана, и реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении для получения исходного продукта (7,32 г).

Шаг Б: Приготовление 1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил-3-йодо-4-нитро-1H-индазола: В гидрохлорид 3-(хлорметил)-1,5-диметил-1H-пиразола (5,01 г, 27,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) были добавлены 3-йодо-4-нитро-1H-индазол (8,00 г, 27,7 ммоль) и K2CO3 (15,3 г, 111 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении для удаления основной части ДМФ. Остаток был разбавлен ДХМ (100 мл) и промыт H2O. Органическая фаза была высушена (Na2SO4) и обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:3) для получения продукта (8,35 г).

Шаг В: Приготовление 1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола: В 1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-йодо-4-нитро-1H-индазол (8,35 г, 21,0 ммоль) в ТФК/ИПС (10 мл/30 мл) были добавлены борат трифторвинила калия (5,63 г, 42,0 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (0,858 г, 1,05 ммоль) и триэтиламин (8,79 мл, 63,1 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдерживалась в течение 16 часов. Смесь была разбавлена EtOAc (100 мл), промыта H2O и соляным раствором, и обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (гексан/EtOAc 5:1) для получения продукта (5,12 г).

Шаг Г: Приготовление 1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-амина: В 1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазол (5,15 г, 17,3 ммоль) в EtOH/ДХМ (100 мл/10 мл) был осторожно добавлен гидроксид палладия на углероде (2,2 г, 20% масс.). Реакционная смесь была продута азотом и водородом по три раза каждым газом. Реакционная смесь перемешивалась в присутствии Н2 (45 фунтов на кв. дюйм) в течение 3 часов. Система была опорожнена и продута азотом. Смесь была профильтрована через Celite, и фильтрующий элемент был промыт МеОН/ДХМ (10:1, 300 мл). Раствор был обогащен при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 2:1) для получения продукта (4,35 г).

Шаг Д: Приготовление N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В суспензию имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (45,1 мг, 0,278 ммоль) в НМП (5 мл) был добавлен 2,4,6-хлорид трихлорбензоила (43,5 мкл, 0,278 ммоль) и триэтиламин (38,8 мкл, 0,278 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут. 1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-амин (50 мг, 0,186 ммоль) был добавлен в реакционную смесь, которая была нагрета до 87°С и выдерживалась в течение 3 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и разбавлена 10% водным раствором NaOH (5 мл) и EtOAc (20 мл). Органическая фаза была промыта водой и соляным раствором, а затем обогащена при пониженном давлении. Остаток был измельчен с Et2O для получения конечного продукта (35 мг). MS (ES+APCI) м/з=414 (М+Н).

Пример 56

N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития: В этил 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (Препарат Г; 43,93 г, 132,2 ммоль) в H2O (150 мл) был добавлен гидрат гидроксида лития (6,31 г, 150,4 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 95°С в течение 4 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и хлорид водорода (4,626 мл, 4М в диоксане) был добавлен с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Вода была удалена при пониженном давлении, и остаток был высушен в условиях вакуума в течение 16 часов для получения продукта (42,78 г).

Шаг Б: Приготовление N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В раствор 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата лития (89,1 мг, 0,278 ммоль) в НМП (6 мл) при 0°С был добавлен хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (43,5 мкл, 0,278 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут. Был добавлен 1-((1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1Н-индазол-4-амин (50 мг, 0,186 ммоль), и смесь выдерживалась при 87°С в течение 3 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и разбавлена водным раствором 10% NaOH (5 мл) и EtOAc (20 мл). Органическая фаза была промыта водой и соляным раствором, и затем обогащена при пониженном давлении. Остаток был измельчен с Et2O для получения конечного продукта (71 мг). MS (ES+APCI) м/з=556 (М+Н).

Пример 57

N-(3-этил-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 3-йодо-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В (1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанол (2,01 г, 17,93 ммоль) в ДХМ (80 мл) при 0°С был осторожно добавлен тионилхлорид (10,43 мл, 143,4 ммоль). Холодная ванна была убрана, и реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении. Остаточное твердое вещество желтого цвета было разбавлено ДМФ (30 мл). 3-йодо-4-нитро-1H-индазол (5,181 г, 17,93 ммоль) и K23 (7,432 г, 53,78 ммоль) были добавлены в раствор ДМФ. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 часов, и затем была обогащена при пониженном давлении для удаления основной части ДМФ. Остаток был разбавлен ДХМ (100 мл) и промыт H2O. Органическая фаза была высушена (Na24) и обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:3) для получения продукта (5,11 г).

Шаг Б: Приготовление 1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола: В 3-йодо-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол (5,11 г, 13,3 ммоль) в ТГФ/ИПС (10 мл/30 мл) были добавлены борат трифторвинила калия (3,57 г, 26,7 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (0,545 г, 0,667 ммоль) и триэтиламин (5,58 мл, 40,0 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдерживалась в течение 16 часов.

Реакционная смесь была разбавлена EtOAc (100 мл), промыта H2O и соляным раствором, и обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (гексан/EtOAc 5:1) для получения продукта (2,36 г).

Шаг В: Приготовление 3-этил-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил-1H-индазол-4-амина: В 1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазол (2,36 г, 8,33 ммоль) в EtOH (80 мл) был осторожно добавлен гидроксид палладия на углероде (1,5 г, 20% масс). Реакционная смесь была продута азотом и водородом по три раза каждым газом. Реакционная смесь перемешивалась в присутствии Н2 (45 фунтов на кв. дюйм) в течение 3 часов. Система была опорожнена и продута азотом. Смесь была профильтрована через Celite, и фильтрующий элемент был промыт МеОН/ДХМ (10:1,300 мл). Раствор был обогащен при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 2:1) для получения продукта (1,52 г).

Шаг Г: Приготовление N-(3-этил-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В суспензию имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (47,6 мг, 0,294 ммоль) в НМП (4 мл) был добавлен хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (45,9 мкл, 0,294 ммоль) и триэтиламин (40,9 мкл, 0,294 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут. 3-Этил-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (50 мг, 0,196 ммоль) был добавлен в реакционную смесь, которая была нагрета до 87°С и выдерживалась в течение 3 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и разбавлена 10% водным раствором NaOH (5 мл) и EtOAc (20 мл). Органическая фаза была промыта водой и соляным раствором, а затем обогащена при пониженном давлении. Остаток был измельчен с Et2O для получения конечного продукта (52 мг). MS (ES+APCI) м/з=400 (М+Н).

Пример 58

N-(3-этил-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

В суспензию 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата лития (94,0 мг, 0,294 ммоль) (Пример 56, шаг А) в НМП (4 мл) был добавлен хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (45,9 мкл, 0,294 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут. Был добавлен 3-этил-1-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (50 мг, 0,196 ммоль), и смесь была нагрета до 87°С и выдерживалась в течение 3 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и разбавлена 10% водным раствором NaOH (5 мл) и EtOAc. Органическая фаза была промыта водой и соляным раствором, а затем обогащена при пониженном давлении. Остаток был измельчен с Et2O для получения конечного продукта (71 мг). MS (ES+APCI) м/з=542 (М+Н).

Пример 59

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-карбоксамид

В 7-бром-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Приготовленный, как в Примере 127, Шаг А; 50 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ (4 мл) были добавлены трет-бутил 5,6-дигидроимидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (68 мг, 0,31 ммоль), Pd(PPh3)4 (12 мг, 0,01 ммоль), диацетат палладия (2,3 мг, 0,010 ммоль) и K2CO3 (42 мг, 6,31 ммоль). Реакционная смесь была продута аргоном, реакционная пробирка была герметично закрыта, и смесь была нагрета до 140°С и выдерживалась в течение 3 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и разбавлена ДХМ (20 мл). Раствор был промыт H2O, высушен (Na2SO4) и обогащен при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/MeOH/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (14 мг). MS (ES+APCI) м/з=532 (М+Н).

Пример 60

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

В N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(5,6,7,8-тетрагид-роимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (5 мг, 0,0094 ммоль; приготовленный, как в Примере 59) в МеОН (4 мл) были добавлены NaBH(OAc)3 (8,0 мг, 0,038 ммоль) и НСНО (в виде 35% водного раствора) (15 мг, 0,19 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут и затем была обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH 10:1:0.1) для получения конечного продукта (3,2 мг). MS (ES+APCI) м/з=546 (М+Н).

Пример 61

N-(3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление (1-этил-1H-пиразол-3-ил)метанола: В 1-этил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (5,01 г, 35,7 ммоль) в бензоле/МеОН (45 мл/10 мл) при 0°С был добавлен каплеобразно (диазометил)триметилсилан (19,7 мл, 39,3 ммоль) в гексане (2М). Холодная ванна была убрана, и реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение одного часа. Реакция была остановлена добавлением уксусной кислоты (0,25 мл). Смесь была обогащена при пониженном давлении для получения исходного продукта, к которому был добавлен ТГФ (50 мл), и раствор был охлажден до 0°С. Алюмогидрид лития (1,36 г, 35,7 ммоль) был осторожно добавлен в раствор. Холодная ванна была убрана после завершения добавления. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение двух часов, и реакция была остановлена осторожным добавлением декагидрата сульфата натрия. Смесь была профильтрована через Celite, и фильтрующий элемент был промыт EtOAc (200 мл). Фильтрат был обогащен при пониженном давлении для получения продукта (4,41 г).

Шаг Б: Приготовление гидрохлорида 3-(хлорметил)-1-этил-1H-пиразола: В (1-этил-1H-пиразол-3-ил)метанол (4,41 г, 34,96 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С был осторожно добавлен тионилхлорид (15,26 мл, 209,7 ммоль). Холодная ванна была убрана, и реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении для получения исходного продукта (5,78 г), который был использован непосредственно в следующем шаге.

Шаг В: Приготовление 3-бром-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В суспензию 3-бром-4-нитро-1H-индазола (Препарат Б; 8,51 г, 35,2 ммоль) в ДМФ (60 мл) были добавлены 3-(хлорметил)-1-этил-1Н-пиразола гидрохлорид (6,37 г, 35,2 ммоль) и K2CO3 (14,6 г, 106 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 16 часов. Большая часть ДМФ была удалена при пониженном давлении. Оставшийся остаток был разбавлен EtOAc (300 мл) и промыт H2O. Органическая фаза была высушена (Na2SO4) обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (EtOAc/гексан 1:5) для получения продукта (9,26 г).

Шаг Г: Приготовление 3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: 100 мл колба была заполнена 1,4-диоксаном/H2O (50 мл/10 мл). Колба была охлаждена до 0°С в условиях вакуума в течение 20 минут. 250 мл колба с круглым дном была заполнена циклопропилбориновой кислотой (5,22 г, 60,8 ммоль), 3-бром-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазолом (8,51 г, 24,3 ммоль), диацетатом палладия (0,218 г, 0,972 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (0,997 г, 1,94 ммоль). Колба была опорожнена и заполнена N2 (повторено 3 раза). Холодная дегазированная смесь диоксана/H2O была добавлена в 250 мл колбу, которая была опорожнена и заполнена аргоном (повторено 5 раз). Реакционная смесь была нагрета до 100°С и выдерживалась в течение 6 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, профильтрована через Celite, и фильтрующий элемент был промыт H2O и EtOAc. Водная фаза была экстрагирована EtOAc. Смешанные органические фазы были высушены (Na2SO4) обогащены при пониженном давлении для получения остатка темного цвета, который был растворен в ДХМ (20 мл) с последующим добавлением силикагеля (20 г). ДХМ был удален при пониженном давлении. Исходный продукт, абсорбированный силикагелем, был помещен на короткую силикагелевую подложку и извлечен с использованием EtOAc/гексана (1:1). Требуемые фракции были обогащены при пониженном давлении для получения продукта (7,55 г).

Шаг Д: Приготовление 3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: В суспензию 3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (7,55 г, 24,3 ммоль) в EtOH/H2O (70 мл/15 мл) были добавлены железный порошок (27,1 г, 485 ммоль) и NH4Cl (1,30 г, 24,3 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до флегмы в течение 3 часов. Смесь была охлаждена до 60°С и профильтрована через Celite с промывкой 20:1 EtOH/EtaN (300 мл) и 1:1 МеОН/ДХМ (300 мл). Фильтрат был обогащен при пониженном давлении. Остаток был растворен в EtOAc (300 мл), промыт насыщенным раствором NaHCО3, высушен (Na2SO4) и обогащен при пониженном давлении для получения продукта (7,1 г).

Шаг Е: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В 7-(2-(4-метилпиперазин1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат лития (100 мг, 0,316 ммоль; приготовленный, как в Примере 56, Шаг А) был добавлен НМП (60 мл). Реакционная смесь была охлаждена до 0°С, и 2,4,6-трихлорбензоила хлорид (50,4 мкл, 010,316 ммоль) был добавлен каплеобразно. Холодная ванна была убрана после завершения добавления. Реакционная смесь перемешивалась в течение одного часа. Реакционная смесь стала мутной. Был добавлен 3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (59,4 мг, 0,211 ммоль), и смесь была нагрета до 88°С и выдерживалась в течение 11 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды. Была выполнена вакуумная дистилляция, и НМП удалялся, пока реакционная смесь не превратилась в плотный маслянистый остаток, к которому был добавлен 10% водный раствор NaOH (100 мл), и полученный прозрачный раствор перемешивался при 80°С в течение 30 минут. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и экстрагирована ДХМ. Органические фазы были смешаны, высушены (Na2SO4) и обогащены в условиях вакуума (температура ванны поддерживалась 80°С для удаления оставшегося НМП) до получения плотного остатка, который был измельчен с Et2O (500 мл) для получения конечного продукта (80 мг). MS (ES+APCI) м/з=568 (М+Н).

Пример 62

N-(3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила: (Е)-2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат калия (Препарат Е; 41,32 г, 219,0 ммоль) был взвешен (путем интенсивного магнитного перемешивания) в безводном эфире (365 мл), была добавлена 6N серная кислота (18,25 мл, 109,5 ммоль). Вода (100 мл) была добавлена для облегчения разделения фаз. Когда значение pH нижней (водной) фазы стало ниже 3, была отделена фаза эфира. Водная фаза была дополнительно экстрагирована эфиром (400 мл). Смешанные фазы эфира были высушены с использованием сульфата натрия и сульфата магния в течение 10 минут. Раствор был профильтрован и обогащен при пониженном давлении, при температуре водяной ванны не выше 20°С. Было получено остаточное масло, которое кристаллизовалось во время сушки в условиях вакуума в течение ночи. Этот остаток был растворен в чистом EtOH (360 мл). Был добавлен 4-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-амин (Препарат Ж; 28,95 г, 109,5 ммоль), и смесь выдерживалась в присутствии азота при температуре 65°С в течение 18 часов. После естественного охлаждения смеси полученная суспензия была выпарена до сухого состояния. Полученные твердые вещества были смешаны взбалтыванием с ТГФ и собраны фильтрованием, затем высушены в условиях вакуума. Этот материал (соль HCl) был смешан с водой (400 мл) и этанолом (200 мл). Был добавлен бикарбонат натрия (20 г), и смесь перемешивалась в течение 16 часов (наблюдалось некоторое выделение газов). Суспензия была выпарена до сухого состояния в условиях вакуума. Твердые вещества были подвергнуты взбалтыванию в EtOAc/ТГФ и профильтрованы. Эти твердые вещества были промыты большим количеством этилацетата и ТГФ. Органический раствор был затем высушен с использованием сульфата натрия и сульфата магния, профильтрован и выпарен в условиях вакуума для получения смолы янтарного цвета. Этот материал был измельчен с 2:1 эфир/гексаном, и полученные твердые вещества были собраны фильтрованием для получения 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила (23,46 г, 59% выход) в виде твердого вещества бежевого цвета.

Шаг Б: Приготовления 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития: В 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат этила (5,68 г, 15,8 ммоль) в H2O (30 мл) был добавлен гидрат гидроксида лития (0,67 г, 16,0 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 95°С в течение 4 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и был добавлен хлористый водород (0,0394 мл, 4М в диоксане). Смесь перемешивалась в течение 10 минут. Н2О была удалена при пониженном давлении, и остаток был помещен в высокий вакуум на 16 часов для получения продукта (5,43 г).

Шаг В: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В раствор 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата лития (531 мг, 1,57 ммоль) в НМП (6 мл) при 0°С был добавлен хлористый 2,4,6-трихлорбензоил (250 мкл, 1,56 ммоль). Холодная ванна была убрана после завершения добавления. Смесь перемешивалась в течение 1 часа. Был добавлен 3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (310 мг, 1,10 ммоль; приготовленный, как в Примере 61, Шаг Д), и смесь и реакционная смесь была нагрета до 88°С и выдерживалась в течение 11 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды. Была выполнена вакуумная дистилляция, и НМП удалялся, пока реакционная смесь не превратилась в плотный маслянистый остаток, к которому был добавлен 10% водный раствор NaOH (10 мл), и полученный прозрачный раствор перемешивался при 80°С в течение 30 минут. Раствор был охлажден до температуры окружающей среды и экстрагирован ДХМ. Органические фазы были смешаны, высушены (Na2SO4) и обогащены в условиях вакуума для получения плотного остатка, который был измельчен с Et2O (50 мл). Полученные твердые вещества были промыты Et2O (40 мл) для получения конечного продукта (492 мг). MS (ES+APCI) м/з=596 (М+Н).

Пример 63

N-(3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А Приготовление (1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанола: В 1-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат метила (5,0 г, 29,7 ммоль) в безводном эфире (0,5М, 60 мл) при 0°С был добавлен алюмогидрид лития (32,7 мл, 32,7 ммоль). Холодная ванна была убрана, и смесь перемешивалась в течение 3 часов. Смесь была медленно вылита в колбу Эрленмейера, содержащую холодный (0°С) раствор сегнетовой соли (1 л). После перемешивания в течение 1 часа смесь была разбавлена Et2O (200 мл). Органическая фаза была отделена, и водная фаза была затем экстрагирована Et2O. Смешанные фазы были обогащены и высушены в условиях высокого вакуума для получения (1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанола (3,45 г, 83% выход) в виде прозрачного масла.

Шаг Б: Приготовление гидрохлорида 3-(хлорметил)-1-изопропил-1H-пиразола: В раствор (1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метанол (3,45 г, 24,61 ммоль) в ДХМ (50 мл) был добавлен тионилхлорид (5,386 мл, 73,83 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь была обогащена в условиях вакуума для получения гидрохлорида 3-(хлорметил)-1-изопропил-1H-пиразола (4,1 г, 85% выход) в виде смолы желтого цвета.

Шаг В: Приготовление 3-бром-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В раствор 3-бром-4-нитро-1H-индазола (Препарат Б; 2,2 г, 9,1 ммоль) в ДМФ (18 мл) был добавлен карбонат калия (2,5 г, 18 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 15 минут, при температуре окружающей среды, гидрохлорид 3-(хлорметил)-1-изопропил-1H-пиразола (1,8 г, 9,1 ммоль) был добавлен. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь была обогащена, разбавлена водой со льдом и перемешивалась в течение одного часа. Полученные мелкие твердые вещества были собраны фильтрованием и высушены в условиях вакуума для получения 3-бром-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (3 г, 91% выход).

Шаг Г: Приготовление 3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: Колба была заполнена 3-бром-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазолом (1,8 г, 4,94 ммоль), циклопропилбориновой кислотой (0,849 г, 9,88 ммоль), фосфатом калия (3,15 г, 14,8 ммоль) и смесью 20:1 толуол/вода (10,5 мл). Смесь дегазировалась в течение 30 минут с использованием баллона с аргоном. Был добавлен ацетат палладия (55,5 мг, 0,247 ммоль) с последующим добавлением фосфина трициклогексила (0,139 г, 0,494 ммоль). Смесь дополнительно была дегазирована аргоном и выдерживалась при 100-110°С в течение 16 часов. Смесь была профильтрована через бумажный фильтр GF/F с промывкой EtOAc, обогащена в условиях вакуума, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (1-20% EtOAc в гексане) для получения 3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (1,08 г, 67% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.

Шаг Д: Приготовление 3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: В смесь 3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (1,08 г, 3,32 ммоль) и хлористого аммония (88,8 мг, 1,66 ммоль) в 4:1 EtOH/вода (15 мл) был добавлен железный порошок (1,85 г, 33,2 ммоль), и смесь нагревалась с орошением в течение 3 часов. Растворитель был удален при пониженном давлении, и остаток был смешан с ЕtOАс/водой и профильтрован через бумажный фильтр GF/F. Органическая фаза была отделена и обогащена при пониженном давлении для получения 3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (0,815 г, 83% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.

Шаг Е: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[11,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (130 мг, 0,411 ммоль) был добавлен МНП (10 мл). Раствор был охлажден до 0°С и хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (65,6 мкл, 0,411 ммоль) был добавлен каплеобразно. Холодная ванна была убрана после завершения добавления. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа с образованием мутной суспензии. Был добавлен 3-циклопропил-1-((1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (90 мг, 0,305 ммоль), и реакционная смесь была нагрета и выдерживалась при 88°С в течение 11 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и НМП был удален путем вакуумной дистилляции для получения маслянистого остатка. К этому остатку был добавлен 10% водный раствор NaOH (10 мл), и полученный прозрачный раствор перемешивался при температуре 80°С в течение 30 минут. Раствор был охлажден до температуры окружающей среды и экстрагирован ДХМ. Смешанные органические экстракты были высушены (Na2SO4) и обогащены при пониженном давлении. Остаток был измельчен с Et2O (40 мл) и высушен в условиях вакуума для получения конечного продукта (125 мг). MS (ES+APCI) м/з=582 (М+Н).

Пример 64

N-(3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

В раствор 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития (123 мг, 0,364 ммоль; приготовленного в соответствии с Примером 62, Шаг В) в НМП (10 мл) при 0°С был добавлен хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (57,9 мкл, 0,363 ммоль). Холодная ванна была убрана после завершения добавления. Смесь перемешивалась в течение одного часа. Был добавлен 3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (80 мг, 0,271 ммоль; приготовленный в соответствии с Примером 63, Шаг Е), и реакционная смесь была нагрета и выдерживалась при 88°С в течение 11 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и НМП был удален при пониженном давлении для получения маслянистого остатка. К этому остатку был добавлен 10% водный раствор NaOH (10 мл), и полученный прозрачный раствор перемешивался при температуре 80°С в течение 30 минут. Раствор был охлажден до температуры окружающей среды и экстрагирован ДХМ. Смешанные органические экстракты были высушены (Na2SO4) и обогащены при пониженном давлении для получения остатка, который был измельчен с Et2O (50 мл). Полученные твердые вещества были выделены фильтрованием, промыты эфиром и высушены в условиях вакуума для получения продукта (101 мг). MS (ES+APCI) м/з=610 (М+Н).

Пример 65

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаги А1-А3: Приготовление 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина:

Шаг А1: Приготовление 3-бром-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: 4-Нитро-1H-индазол (1,0 г, 6,1 ммоль) и N-бромсукцинимид (1,1 г, 6,4 ммоль) были смешаны с безводным ДМФ (10 мл) в 20 мл пробирке. Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 5 минут. KOH (1,1 г, 18,3 ммоль) и гидрохлорид 2-(хлорметил)-6-метилпиридина (1,4 г, 7,6 ммоль) были добавлены в пробирку, и реакционная смесь перемешивалась в течение 18 часов. Продукт был осажден из раствора добавлением H2O (10 мл) в реакционную смесь. Твердые вещества были собраны фильтрованием, промыты H2O и высушены в условиях вакуума для получения 3-бром-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (1,7 г).

Шаг А2: Приготовление 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: 3-бром-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол (10,0 г, 28,8 ммоль), циклопропилбориновая кислота (6,2 г, 72,0 ммоль), ацетат палладия (0,2 г, 0,9 ммоль), трифенилфосфин (0,5 г, 1,7 ммоль) и карбонат калия (15,9 г, 115,2 ммоль) были добавлены в смесь H2O (50 мл) и толуола (50 мл) в 250 мл колбу с круглым дном, оборудованную механической мешалкой, термопарой, дефлегматором и линией статического давления N2. Раствор был дегазирован барботажем N2 в течение 15 минут, и затем нагрет с перемешиванием в присутствии N2 до 90°С, и выдерживался в течение 18 часов. Раствор был охлажден до температуры окружающей среды, очищен активированным углеродом, профильтрован через Celite®, и осадок на фильтре был промыт толуолом (100 мл). Фильтрат был разделен с использованием делительной воронки, и после экстракции органической фазы с использованием H2O (2×50 мл) органическая фаза была обогащена до сухого состояния. Исходный продукт был измельчен с изопропиловым спиртом (50 мл). Твердые вещества были собраны вакуумным фильтрованием, промыты и высушены в условиях вакуума для получения 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола(6,9 г).

Шаг A3: Приготовление 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол (17,0 г, 55,1 ммоль) и 10% Pd/C (1,2 г, 0,6 ммоль) были добавлены в толуол (170 мл) в автоклаве. Раствор перемешивался под давлением 40 фунтов на кв. дюйм Н2 при 75°С в течение 18 часов. Катализатор был удален фильтрованием через Celite®, и осадок на фильтре был промыт толуолом (34 мл). Фильтрат был обогащен до около 35 мл, и в фильтрат был добавлен гептан (85 мл) для осаждения продукта, который был собран вакуумным фильтрованием и высушен в условиях вакуума в течение 18 часов для получения 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (12,2 г).

Шаги Б1-Б2: Приготовление 7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила:

Шаг Б1: Приготовления (Е)-2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олата калия: Смесь 2-хлорацетата этила (110,0 г; 897,6 ммоль) и этилформиата (73,14 г; 987,4 ммоль) была медленно добавлена в суспензию т-бутоксид калия (110,8 г; 987,4 ммоль) в ТГФ (1000 мл) при -5°С (с сохранением температуры <10°С) с механическим перемешиванием. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Твердые вещества были собраны фильтрованием и промыты ТГФ (200 мл) и ацетонитрилом (200 мл). Материал был высушен в условиях вакуума для получения продукта (152,7 г), который был использован без дополнительной очистки.

Шаг Б2: Приготовление 7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-каробоксилата этила: (Е)-2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат калия (300,8 г, 1594 ммоль) был взвешен в ацетонитриле (800 мл), и 12,1 М водный раствор HCl (32,1 мл, 388,9 ммоль) был медленно добавлен. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 15 минут. 4-хлорпиридин-2-амин (100 г, 777,8 ммоль) был добавлен в смесь с последующим нагревом до 35°С и выдерживанием в течение 20 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, затем была добавлена вода (2500 мл). Значение pH смеси было установлено в пределах 8,0-8,5 2,5 N водным раствором NaOH (100 мл, 250 ммоль), добавленным для осаждения продукта. Твердые вещества были собраны фильтрованием и промыты водой (4000 мл). Материал был высушен в условиях вакуума при 40°С для получения исходного продукта (174,1 г, 100% выход). Исходный материал затем был очищен растворением материала в ИПС (220 мл) при 65°С. При 65°С вода (130 мл) была добавлена в раствор (поддерживая температуру >60°С). Раствор был медленно охлажден в течение 4 часов до 20°С, и в это время твердые вещества выкристаллизовывались из раствора. Смесь была охлаждена до 10°С и затем перемешивалась в течение 16 часов. Твердые вещества были собраны фильтрованием и промыты 10% ИПС/водой (об.:об.) (1000 мл). Материал был высушен в условиях вакуума при 40°С для получения очищенного продукта (134 г, 76,6% выход).

Шаг В: Приготовление 7-хлор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Смесь 7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила (10,0 г, 44,5 ммоль) и 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (12,4 г, 44,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) была охлаждена до 0°C с использованием водяной ванны со льдом. Раствор 1,0 М бис(триметилсилил)амида лития (102 мл, 102 ммоль) медленно добавлялся более 40 минут с поддержанием внутренней температуры ниже 5°С. Смесь перемешивалась при 0°С в течение 30 минут, и затем была разбавлена ИПС (100 мл), и затем обогащена при пониженном давлении. Остаток был разбавлен ИПС (100 мл) и обогащен при пониженном давлении. Остаток был растворен в ИПС (100 мл) и обработана 10% водным раствором хлористого аммония (200 мл) для получения суспензии, которая была профильтрована для получения 7-хлор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в виде светло-бурого твердого вещества (18,4 г).

Шаг Г: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 7-хлор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (5,0 г, 10,9 ммоль), гидроксид калия (3,38 г, 60,2 ммоль), ДМСО (50 мл) и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол (3,16 г, 21,9 ммоль) были смешаны в присутствии азота и нагреты до 95°С в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, затем был добавлен ТГФ (300 мл). Суспензия перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Твердые вещества были отфильтрованы, и ТГФ был удален из фильтратов в условиях вакуума для получения раствора ДМСО продукта. Раствор ДМСО был нагрет до 60°С, затем была добавлена вода (100 мл) для осаждения продукта. Суспензия была охлаждена до температуры окружающей среды и перемешивалась в течение 18 часов. Твердые вещества были собраны фильтрованием и промыты водой (100 мл) и ТБМЭ (50 мл). Материал был высушен в условиях вакуума при 40°С для получения N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (4,54 г). MS (ES+APCI) м/з=565,1 (М+Н).

Пример 66

N-(1-((6-(2,3-дигидроксипропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидадигидрохлорид

Шаг А: Приготовление метансульфоната (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метила: В (2,2-диметил-1,3-диокслон-4-ил)метанол (400 мг, 3,03 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°С были добавлены метансульфонила хлорид (381 мг, 3,33 ммоль) и триэтиламин (368 мг, 3,63 ммоль. Холодная ванна была убрана, и реакционная смесь перемешивалась в течение 30 минут. Смесь была разбавлена ДХМ (5 мл). Органическая фаза была промыта водой (4 мл) и соляным раствором (2 мл), и высушена (Na2SO4). Раствор был обогащен при пониженном давлении для получения продукта (642 мг).

Шаг Б: Приготовление N-(1-((6-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В N-(3-этил-1-((6-гидроксипиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (17, Шаг А) (16 мг, 0,039 ммоль) в ДМА (2 мл) были добавлены (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил метансульфонат (8,2 мг, 0,039 ммоль) и Cs2CO3 (25 мг, 0,078 ммоль). Реакционная пробирка была герметично закрыта, и смесь выдерживалась при 90°С в течение 6 часов. ДМА был удален при пониженном давлении. Остаток был разбавлен. EtOAc (20 мл). Органический раствор был промыт насыщенным водным раствором NaHCO3 и соляным раствором, и затем обогащен при пониженном давлении. С помощью силикагелевой хроматографии (ДХМ/МеОН 10:0.5) был получен продукт (12 мг).

Шаг В: Приготовление дигидрохлорида N-(1-((6-(2,3-дигидроксипропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В раствор N-(1-((6-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (12 мг, 0,023 ммоль) в ТГФ (1 мл) был добавлен хлористый водород (0,5 мл, 2,0 ммоль; 4М раствор в 1,4-диоксане). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь была обогащена в потоке азота, и остаток был растворен в смеси метанола и дихлорметана. Раствор гидроксида аммония был добавлен для нейтрализации. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 10% метанолом в дихлорметане, содержащем 0,5% гидроксид аммония. Изолированный продукт был растворен в смеси метанола и дихлорметана и обработан концентрированной соляной кислотой (0,05 мл). Растворитель был удален при пониженном давлении для получения дигидрохлорида N-(1-((6-(2,3-дигидроксипропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (8 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=487,2 (М+Н).

Пример 67

N-(3-этил-1-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид тригидрохлорид

Шаг А: Приготовление трет-бутил 4-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата: В реакционную пробирку были добавлены 6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат (30 мг, 0,055 ммоль; приготовленный в соответствии с Примером 24, Шаг А), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (20,5 мг, 0,110 ммоль) и карбонат цезия (53,9 мг, 0,165 ммоль). Был добавлен толуол (2 мл), и в течение 10 минут выполнялся барботаж смеси азотом. В этот раствор были добавлены рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (6,86 мг, 0,0110 ммоль) и трис(дибензилиденацетонил)бис-палладий (5,05 мг; 0,00551 ммоль). Реакционная пробирка была герметично закрыта, и смесь выдерживалась при 90°С в течение 3 часов. После естественного охлаждения смесь была профильтрована через Celite®, промыта толуолом и обогащена в потоке азота. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 10% метанолом в дихлорметане, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония для получения трет-бутил 4-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (12 мг).

Шаг Б: Приготовление тригидрохлорида N-(3-этил-1-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В раствор трет-бутил 4-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-ил)пиперазин-1-карбоксилата (12 мг, 0,021 ммоль) в дихлорметане (2 мл) была добавлена трифторуксусная кислота (1 мл). Смесь перемешивалась в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Раствор был обогащен при пониженном давлении. Остаток был перерастворен в смеси дихлорметана и метанола и нейтрализован добавлением раствора гидроксида аммония. Раствор был удален при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 15% метанолом в дихлорметане, содержащем 1% раствор гидроксида аммония. Выделенный продукт был растворен в смеси этилацетата, метанола и дихлорметана. Была добавлена концентрированная соляная кислота (2 капли). После обогащения при пониженном давлении в условиях высокого вакуума был получен тригидрохлорид N-(3-этил-1-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (5,0 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=481,3 (М+Н).

Пример 68

N-(1-((6-(4-аминопиридин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида тригидрохлорид

Шаг А: Приготовление трет-бутил 1-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамата: В реакционную пробирку были добавлены 6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил трифторметансульфонат (30 мг, 0,0551 ммоль; приготовленный в соответствии с Примером 24, Шаг А), трет-бутил пиперидин-4-илкарбамат (22,1 мг, 0,110 ммоль) и карбонат цезия (53,9 мг, 0,165 ммоль). Был добавлен толуол (2 мл), и в течение 10 минут выполнялся барботаж смеси азотом. В этот раствор были добавлены рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (6,86 мг, 0,0110 ммоль) и трис(дибензилиденацетонил)бис-палладий (5,05 мг; 0,00551 ммоль). Реакционная пробирка была герметично закрыта, и смесь выдерживалась при 90°С в течение 4 часов. Смесь была профильтрована через Celite®, с промывкой дихлорметаном и метанолом. Раствор был обогащен в потоке азота, и остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 10% метанолом в дихлорметане, содержащем 0,5% раствор гидроксида аммония для получения трет-бутил 1-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1Н-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамата (14,6 мг).

Шаг Б: Приготовление тригидрохлорида N-(1-((6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В раствор трет-бутил 1-(6-((3-этил-4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидо)-1H-индазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илкарбамита (14,6 мг, 0,0245 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды была добавлена фторуксусная кислота (1 мл). Смесь перемешивалась в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Раствор был удален в условиях вакуума, и остаток был растворен в смеси дихлорметана и метанола. Раствор гидроксида аммония был добавлен для нейтрализации. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 15% метанола в дихлорметане, содержащем 1% раствор гидроксида аммония. Продукт был растворен в смеси этилацетата, метанола и дихлорметана. Была добавлена концентрированная соляная кислота (2 капли), и материал был обогащен при пониженном давлении в условиях высокого вакуума для получения тригидрохлорида N-(1-((6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (2,8 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=495,2 (М+Н).

Пример 69

Дигидрохлорид N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H'-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида

В раствор N-(1-((1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,052 ммоль; приготовленный в соответствии с Примером 21, Шаг А) в сухом N,N-диметилформамиде (0,5 мл) были добавлены гидрат гидроксида цезия (8,7 мг, 0,052 ммоль) и бромэтан (5,7 мг, 0,052 ммоль). Смесь перемешивалась в атмосфере азота в течение 60 минут при температуре окружающей среды. Смесь была профильтрована, промыта метанолом и этилацетатом, и обогащена в потоке азота. Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 10% метанолом в дихлорметане. Выделенный продукт был растворен в смеси дихлорметана и метанола. Был добавлен хлористый водород (0,5 ммоль; 2М раствор в диэтилэфире). После удаления растворителя при пониженном давлении в условиях высокого вакуума был получен дигидрохлорид N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (5,0 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=414,2 (М+Н).

Пример 70

Дигидрохлорид N-(1-((1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида

В раствор N-(1-((1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (20 мг, 0,052 ммоль; приготовленный в соответствии с Примером 21, Шаг А) в сухом ДМФ (0.5 мл) были добавлены (бромметил)циклопропан (7,0 мг, 0,052 ммоль) и гидрат гидроксида цезия (8,7 мг, 0,052 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 60 минут при температуре окружающей среды. Смесь была профильтрована, промыта метанолом и этилацетатом, и обогащена при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с элюированием 10% метанолом в дихлорметане. Продукт был растворен в смеси дихлорметана и метанола. Был добавлен хлористый водород (0,52 ммоль; 2М раствор в диэтилэфире). После удаления растворителя при пониженном давлении в условиях высокого вакуума был получен дигидрохлорид N-(1-((1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (5,6 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=440,2 (М+Н).

Пример 71

4-(2-(3-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-илокси)этил)-1-метилпиперазин 1-оксид

Приготовленный в соответствии с Примером 37 из N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (смотрите Пример 65). MS (ES+APCI) м/з=581,2 (М+Н).

Пример 72

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовленный в соответствии с Примером 77, Шаг В, используя 7-фтор-1H-(3-этил-l-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид и трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат, с последующим удалением защитной группы Вос. Удаление защитной группы Вое было достигнуто растворением промежуточного продукта, защищенного группой Вое, в метаноле и обработкой концентрированной НСl, с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 2 часов перед обогащением в условиях высокого вакуума и сушкой в условиях высокого вакуума в течение ночи. MS (ES+APCI) м/з=551,2 (М+Н).

Пример 73

6-циан-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамид

Приготовление 6-цианимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила: 2-амино-5-цианопиридин (15,5 г, 152 ммоль) был растворен в этаноле (500 мл) в 2 л колбе с круглым дном. Был добавлен 2-хлор-3-оксопропаноат этила (5% в бензоле; 730 мл; производится серийно Toronto Research Chemicals Inc.), и смесь нагревалась с орошением в течение 10 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии для получения 6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила в виде твердого вещества светло-желтого цвета (13,9 г).

Шаг Б: Приготовление 6-цианимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата лития: 6-цианимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (13,9 г, 65 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (2,7 г, 65 ммоль) были растворены в тетрагидрофуран/этанол/воде (1:2:1, 150 мл:300 мл:150 мл). После перемешивания в течение 16 часов при температуре окружающей среды растворитель был удален в условиях вакуума для получения 6-цианимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата лития (12,6 г).

Шаг В: Приготовление 6-циан-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: 6-цианимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат лития (107 мг, 0,6 ммоль) был растворен в безводном НМП (2,8 мл), и затем был добавлен каплеобразно хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (94 мл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 30 минут.3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (137 мг, 0,5 ммоль) был добавлен одной порцией, и реакционная смесь была нагрета до 80°С и выдерживалась в течение 6 часов. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавлялся до образования осадка, и затем смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Осадок был собран фильтрованием и высушен в условиях высокого вакуума в течение 2 часов для получения 6-циан-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета (147 мг). MS м/з 436,3 (М+1, APCI+).

Пример 74

N-(3-этил--((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 7-фтор-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-N-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Раствор 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (Препарат И; 1,3 г, 7,11 ммоль) в безводном 1-метил-2-пирролидиноне (35 мл) был обработан безводным триэтиламином (2,5 мл, 17,8 ммоль) перемешивался до достижения гомогенного состояния смеси. Хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (1,82 г, 7,47 ммоль) было добавлен каплеобразно, и смесь перемешивалась в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Безводный осадок образовался в течение 4 минут, после чего потребовалось интенсивное перемешивание. 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (1,7 г, 6,38 ммоль) был добавлен в виде 0,5 М раствора в безводном 1-метил-2-пирролидиноне. Реакционная смесь перемешивалась при 80°С в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и твердые вещества были удалены фильтрованием и промывкой осадка на фильтре этилацетатом. Фильтрат был обогащен в условиях вакуума для удаления этилацетата. Раствор 1-метил-2-пирролидинона был разбавлен насыщенным раствором бикарбоната натрия, при этом образовался бежевый осадок, который был собран фильтрованием для получения 7-фтор-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-N-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета (2,1 г).

Шаг Б: Приготовление N-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: 50 мл колба с круглым дном была заполнена твердым трет-бутоксидом калия (1,7 г, 14,8 ммоль), 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанолом (2,88 г, 16,7 ммоль) и трет-бутанолом (10 мл, 103 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 1 часа перед выдерживанием при 90°С в течение 15 минут для получения гомогенной смеси. 7-фтор-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (1,0 г, 2,3 ммоль) был добавлен одной порцией. Смесь перемешивалась при температуре 90°С в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды перед ее заливкой в 250 мл колбу с круглым дном, содержащую 150 мл воды. В результате интенсивного перемешивания в течение 2 часов образовался бежевый осадок. Осадок был собран фильтрованием и высушен в условиях высокого вакуума для получения продукта. MS (APCI), положительное сканирование, м/з=581,1 (М+).

Пример 75

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбамата: 2 л было заполнено 2-хлор-4-фторпиридином (20 г, 152 ммоль), трет-бутил карбаматом (89 г, 760 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладием (1,39 г, 1,52 ммоль), Х-ФОС (2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) (1,48 г, 3,10 ммоль), карбонатом цезия (99 г, 588 ммоль) и тетрагидрофураном (500 мл) в атмосфере сухого азота. Эта смесь была нагрета с орошением в присутствии азота в течение 7 часов.

Дополнительный 1 эквивалент карбоната цезия был добавлен для завершения реакции (дополнительный нагрев в течение 7 часов). Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, профильтрована через Celite и промыта этилацетатом. Фильтрат был разделен между насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Водная фаза была экстрагирована дважды этилацетатом. Смешанные органические фазы были промыты соляным раствором и высушены с использованием сульфата натрия, обогащены в условиях вакуума и очищены с использованием колоночной хроматографии для получения трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбамата в виде твердого вещества светло-желтого цвета (22,6 г).

Шаг Б: Приготовление 4-фторпиридин-2-амина: В 1 л, одногорловую, с круглым дном колбу были добавлены трет-бутил 4-фторпиридин-2-илкарбамат (3,5 г, 16,5 ммоль) и дихлорметан (100 мл). Смесь была охлаждена до 0-5°С, используя водяную ванну со льдом. Трифторуксусная кислота (75 мл) была медленно добавлена с непрерывным перемешиванием. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь была обогащена в условиях вакуума перед разделением между насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Водная фаза была промыта дважды этилацетатом. Смешанные органические фазы были промыты соляным раствором и высушены с использованием сульфата натрия перед обогащением в условиях вакуума для получения 4-фторпиридин-2-амина в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1,76 г).

Шаг В: Приготовление 7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила: 4-фторопиридин-2-амин (10,0 г, 48,0 ммоль) был смешан с этанолом (40 мл) в реакционной колбе в атмосфере сухого азота. Был добавлен раствор 2-хлор-3-оксопропаноата этила (5% в бензоле, 178 мл, раствор производится серийно Toronto Research Chemicals Inc.). Смесь выдерживалась при 60°С в присутствии азота в течение 4 часов. После естественного охлаждения смеси растворитель был удален в условиях вакуума для получения бурого твердого вещества. Твердое вещество было смешано с этилацетатом (300 мл) и раствором бикарбоната натрия (75 мл) с перемешиванием до растворения. Фазы были разделены, и затем раствор бикарбоната был экстрагирован этилацетатом (75 мл). Смешанные экстракты этилацетата были высушены с использованием сульфата натрия и обогащены в условиях вакуума для получения твердого вещества. Исходный материал был растворен в этилацетате и пропущен через короткую кварцевую колонку с элюированием этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, были обогащены для получения 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила в виде твердого белого вещества (13 г).

Шаг Г: Приготовление 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: 7-фторимидазо[1,2-я]пиридин-3-карбоксилата этил (8,0 г; 44,4 ммоль) был смешан с тетрагидрофураном (225 мл), этанолом (110 мл) и водой (55 мл). Был добавлен моногидрат гидроксида лития (0,962 г; 22,9 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана и этанола. 2 N соляная кислота была добавлена в смесь для получения рН=3. Образовавшийся белый осадок был собран фильтрованием и высушен в условиях высокого вакуума для получения 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого белого вещества (6,3 г).

Шаг Д: Приготовление 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: 250 мл колба с круглым дном была заполнена 1,4-диоксаном/Н2О (150 мл/30 мл). Колба была охлаждена до 0°С, затем в течение 20 минут использовался вакуум. 500 мл колба с круглым дном была заполнена циклопропилбориновой кислотой (Препарат В; 15,90 г, 185,1 ммоль), 3-бром-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазолом (Препарат В; 25,71 г, 74,06 ммоль), K23 (40,94 г, 296,2 ммоль), ацетатом палладия (0,4988 г, 2,222 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (2,278 г, 4,443 ммоль). Колба была вакуумирована и заполнена азотом три раза. Холодная смесь диоксан/Н2О была добавлена в 500 мл колбу, которая была вакуумирована и снова заполнена аргоном 5 раз. Реакционная смесь нагревалась с орошением в течение 5 часов в присутствии аргона. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, профильтрована через Celite, и осадок на фильтре был промыт H2O (100 мл) и EtOAc (300 мл). Водная фаза была экстрагирована EtOAc. Смешанные органические фазы были высушены (Na2SO4) и обогащены при пониженном давлении. Полученное твердое вещество было растворено в ДХМ и промыто насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическая фаза была высушена (Na2SO4) и обогащена при пониженном давлении для получения остатка темного цвета, который был растворен в ДХМ (30 мл), затем был добавлен силикагель (50 г). ДХМ был удален при пониженном давлении. Исходный продукт, абсорбированный силикагелем, был помещен в силикагелевую колонку с элюированием колонки EtOAc/гексана (1:1). Фракции, содержащие продукт, были обогащены при пониженном давлении для получения продукта (22,1 г).

Шаг Е: Приготовление 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: В суспензию 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (22,01 г, 71,38 ммоль) в EtOH/Н2О (200 мл/50 мл) были добавлены железный порошок (79,73 г, 1428 ммоль) и NH4Cl (3,818 г, 71,38 ммоль). Реакционная смесь нагревалась до флегмы в течение трех часов, затем была охлаждена до 60°С и профильтрована через Celite. Фильтрующий элемент Celite был промыт 20:1 EtOH/Et3N (800 мл) и 1:1 МеОН/ДХМ (600 мл). Смешанный фильтрат был обогащен при пониженном давлении. Остаток был растворен в EtOAc (800 мл), промыт насыщенным водным раствором NaHCO3, высушен (Na2SO4) и обогащен при пониженном давлении для получения продукта (16,87 г).

Шаг Ж: Приготовление 7-фтор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Раствор 7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,65 ммоль) в безводном 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) был обработан безводным триэтиламином (0,2 мл, 1,6 ммоль) с перемешиванием до достижения гомогенности смеси. Хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (0,1 мл, 0,68 ммоль) был добавлен каплеобразно, и смесь перемешивалась в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Безводный осадок образовался в течение 5 минут, и требовалось интенсивное перемешивание. 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (0,16 г, 0,59 ммоль) был добавлен в виде 0,5 М раствора в безводном 1-метил-2-пирролидиноне. Реакционная смесь была нагрета и перемешивалась при 90°С в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и твердые вещества были удалены фильтрованием, с промывкой осадка на фильтре этилацетатом. Фильтрат был обогащен насыщенным бикарбонатом натрия с образованием бежевого осадка, который был собран фильтрованием для получения 7-фтор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета (119 мг).

Шаг З: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Одна мензурка была заполнена твердым трет-бутоксидом калия (55 мг, 0,49 ммоль), 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этанолом (0,099 г, 0,57 ммоль), и трет-бутанолом (0,3 мл, 3,4 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 30 минут при температуре окружающей среды. 7-фтор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (0,034 г, 0,077 ммоль) был добавлен одной порцией. Смесь была нагрета и перемешивалась при 90°С в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и разбавлялась водой до появления осадка. Осадок был собран фильтрованием и высушен в условиях высокого вакуума для получения продукта (0,019 г). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=593,1 (М+Н).

Пример 76

N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 1.3-диметилпиридин-2(1H)-она: Йодометан (10,62 мл, 111,6 ммоль) был добавлен в смесь 3-метил-2-пиридон (4,06 г, 37,20 ммоль) и карбоната калия (15,43 г, 111,6 ммоль) в ацетоне (150 мл) в герметизируемой колбе. Смесь интенсивно перемешивалась в масляной ванне при 55°С в течение 16 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, затем профильтрована через стекловолоконный фильтр, и фильтрат был обогащен в условиях вакуума до образования твердого вещества (5,4 г). Твердое вещество было разделено между водой (50 мл) и дихлорметаном (100 мл). Водная фаза была экстрагирована еще раз дихлорметаном (50 мл). Смешанные органические фазы были высушены с использованием сульфата магния и обогащены в условиях вакуума для получения 1,3-диметилпиридин-2(1Р)-она в виде масла (3,6 г).

Шаг Б: Приготовление 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она: N-бромсукцинимид (2,17 г, 12,2 ммоль) и бензойный пероксиангидрид (0,295 г, 1,22 ммоль) были добавлены в колбу, содержащую раствор 1,3-диметилпиридин-2(1H)-он (1,50 г, 12,2 ммоль) в тетрахлориде углерода (250 мл, дегазация потоком N2 в течение 5 минут). Смесь нагревалась с орошением в течение 3 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, затем профильтрована через бумажный фильтр, и фильтрат был обогащен в условиях вакуума. Остаток был взвешен в диэтилэфире (20 мл), перемешивался в течение 15 минут, и жидкость была декантирована. Твердые вещества были промыты, диэтилэфиром (3×5 мл), затем высушены в условиях вакуума для получения 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1H)-она в виде твердого вещества желтого цвета (1,1 г).

Шаг В: Приготовление ((3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил-1-метилпиридин-2(1H)-она: 3-бром-4-нитро-1H-индазол (Препарат Б; 0,49 г, 2,04 ммоль) был растворен в диметилформамиде (5 мл). Был добавлен карбонат калия (1,13 г, 8,15 ммоль) с последующим добавлением 3-(бромметил)-1-метилпиридин-2(1H)-она (0,41 г, 2,04 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение двух дней. Смесь была разбавлена этилацетатом (8 мл) и обогащена в условиях вакуума для получения темного твердого вещества, которое высушивалось в течение ночи в условиях высокого вакуума. Этот материал был растворен в этилацетате (80 мл) и промыт водой (40 мл). Водная фаза была экстрагирована дважды этилацетатом. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием сульфата натрия и обогащены в условиях вакуума для получения твердого вещества зеленого цвета. Этот материал был измельчен с диэтилэфиром, и твердые вещества были собраны фильтрованием и высушены в условиях высокого вакуума для получения ((3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил-1-метилпиридин-2(1H)-она в виде твердого вещества бежевого цвета (552 мг).

Шаг Г: Приготовление 3-((-циклопропил-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1H)-она: В 50 мл колбу грушевидной формы была добавлена смесь 4-диоксан/вода (3,2 мл/0,6 мл). Колба была охлаждена в водяной ванне со льдом перед применением вакуума в течение 20 минут.3-((3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (0,55 г, 1,52 ммоль), циклопропилбориновая кислота (0,33 г, 3,79 ммоль), 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонат натрия (0,047 г, 0,091 ммоль), ацетат палладия (0,01 г, 0,4 ммоль) и карбонат калия (0,84 г, 6,07 ммоль) были смешаны в 25 мл колбе с круглым дном и помещены в вакуум. Дегазированная смесь раствора была добавлена в твердообразные реагенты, и колба была оснащена конденсором. Аппаратура была вакуумирована и заполнена аргоном 5 раз перед нагревом с орошением в присутствии аргона в течение 5 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и профильтрована через элемент Celite®. Осадок на фильтре был промыт этилацетатом и водой три раза. Фазы фильтрата были разделены, и водная фаза была экстрагирована этилацетатом 3 раза. Смешанные органические экстракты были промыты насыщенным бикарбонатом натрия 3 раза. Органическая фаза была обогащена в условиях вакуума и высушена в условиях высокого вакуума для получения 3-((-циклопропил-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1H)-она в виде твердого вещества бежевого цвета (413 мг).

Шаг Д: Приготовление 3-((4-амино-3-циклопропил-1H-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1H)-она: 3-((3-циклопропил-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (413 мг, 1,27 ммоль) был растворен в смеси этанола (6,8 мл) и воды (1,7 мл). Были добавлены хлористый аммоний (34 мг; 0,63 ммоль) и железный порошок (709 мг; 12,7 ммоль), и смесь перемешивалась с нагревом до 75°С в атмосфере азота в течение 16 часов. После естественного охлаждения смесь была разбавлена этилацетатом (50 мл) и профильтрована через Celite®. Фильтрат был обогащен при пониженном давлении для получения исходного продукта в виде окрашенного масла. Очистка с использованием препаративной тонкослойной силикагелевой хроматографической пластины (20×20 см, 2 мм) в камере с 40% этилацетатом/дихлорметаном, сушка, и элюирование 80% этилацетатом/дихлорметаном позволили получить 3-((4-амино-3-циклопропил-1H-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1H)-он в виде вязкого масла, которое начало кристаллизоваться при сушке в условиях высокого вакуума (175 мг).

Шаг Е: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)1H-индазол-4-ил)-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Раствор 7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (Препарат И; 0,09 г, 0,50 ммоль) в безводном 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) был обработан безводным триэтиламином (0,17 мл, 1,25 ммоль) с перемешиванием до достижения гомогенного состояния. Хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (0,08 мл, 0,50 ммоль) был добавлен каплеобразно, и смесь перемешивалась в течение 30 минут при температуре окружающей среды. В течение 5 минут образовался безводный осадок, и потребовалось интенсивное перемешивание. 3-((4-амино-3-циклопропил-1H-индазол-1-ил)метил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (0,13 г, 0,45 ммоль) был добавлен в виде 0,5 М раствора в безводном 1-метил-2-пирролидиноне. Реакционная смесь была нагрета до 90°С и перемешивалась в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и твердые вещества были удалены фильтрованием с промывкой осадка на фильтре этилацетатом. Фильтрат был обогащен в условиях вакуума для удаления этилацетата. Оставшийся раствор был разбавлен насыщенным раствором бикарбоната натрия с образованием бежевого осадка, который был выделен фильтрованием, промыт водой и высушен в условиях вакуума для получения N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета (180 мг).

Шаг Ж: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Одна мензурка была заполнена твердым трет-бутоксидом калия (54 мг, 0,48 ммоль), 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанолом (0,075 г, 0,52 ммоль), и трет-бутанолом (0,3 мл, 3,4 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 30 минут. N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (0,032 г, 0,070 ммоль) был добавлен одной порцией. Смесь была нагрета до 88°С и перемешивалась в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и разбавлялась водой до появления осадка. Осадок был выделен фильтрованием и высушен в условиях высокого вакуума. Очистка с использованием препаративной тонкослойной силикагелевой хроматографической пластины (20×20 см, 2 мм) в камере с 10% метанол/дихлорметаном с 0,6% концентрированным гидроксидом аммония позволила получить продукт MS (APCI), положительное сканирование, м/з=581,2 (М+).

Пример 77

7-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 2-(азетидин-1-ил)этанола: Азетидин (546 мг, 9,56 ммоль) был растворен в дихлорметане (20 мл) в 50 мл колбе с круглым дном и обработан триэтиламином (1,47 мл, 10,5 ммоль) с перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 30 минут. 2-Хлор-2-оксоэтилацетат (1,03 мл, 9,56 ммоль) был добавлен в смесь каплеобразно. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Осажденная соль была удалена фильтрованием, и фильтрат был промыт водой. Раствор был обогащен в условиях вакуума для получения 2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтилацетата в виде бурого масла. Алюмогидрид лития (10,0 мл, 10,0 ммоль, 1 М в ТГФ) в 100 мл колбе с круглым дном был охлажден в водяной ванне со льдом. 2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтилацетат в виде 0,6 М раствора в NUA был добавлен каплеобразно в раствор алюмогидрита лития. Ледяная ванна была убрана, и смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Была добавлена смесь 1:1 Celite®/декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь была профильтрована, и осадок на фильтре был промыт NUA. Фильтрат был обогащен в условиях вакуума для получения 2-(азетидин-1-ил)этанола в виде вязкого бесцветного масла (504 мг).

Шаг Б: Приготовление 7-фтор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Приготовлен в соответствии с Примером 75, Шаги А-Ж; 31 мг, 0,07 ммоль.

Шаг В: Приготовление 7-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: 2-(азетидин-1-ил)этанол (52 мг, 0,51 ммоль) был растворен в трет-бутшоле (0,3 мл) и обработан трет-бутоксидом калия (51 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивалась при 88°С в течение 5 минут перед добавлением 7-фтор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид одной порцией. Смесь перемешивалась при 88°С в течение 16 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и реакция была остановлена водой (2 мл) с последующим интенсивным перемешиванием в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Осадок был выделен фильтрованием и высушен в условиях вакуума для получения остатка светло-желтого цвета, который был измельчен с диэтилэфиром 3 раза для получения твердого вещества. Очистка с использованием препаративной тонкослойной силикагелевой хроматографии (кварц, 20×20 см, 0,5 мм толщина) с элюированием 10% МеОН/ДХМ с 0,6% хлористым аммонием позволила получить 7-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества (18 мг). MS (APCI), положительное сканирование, м/з=522,2 (М+1).

Соединения, приведенные в Таблице 1, были синтезированы в соответствии со способом Примера 77, Шаг Б, используя соответствующий спирт и замещая один из следующих промежуточный веществ для 7-фтор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)- 1H-индазол-4-ул)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида:

7-фтор-N-(3-метил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Препарат К);

7-фтор-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Пример 74, Шаг А);

7-фтор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (Пример 75, Шаги А-Ж);

N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Пример 76, Шаг Е); или

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (Пример 117, Шаг А).

Определенные соединения в Таблице 1 были приготовлены с использованием промежуточного вещества, содержащего трет-бутилкарбамат (Boc) защитную группу, и их защита была снята как описывается в Примере 72.

Таблица 1
Пример № Структура Название MS м/з
78 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 538,0 (М+, APCI+)
79 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 567,1 (М+, APCI+)
80 (R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 510,2 (M+1, APCI+)
81 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 524,1 (М+, APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
82 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 524,1 (М+, APCI+)
83 N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолинэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 552,1 (М+, APCI+)
84 (S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 510,2 (M+1, APCI+)
85 трет-бутил 2-((3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-локси)метил)морфолин-4-карбоксилат 626,1 (М+, APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
86 трет-бутил 3-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а] пиридин-7-илокси)-2,2-дифторпропилкарбанат 620,1 (M+1, APCI+)
87 N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-тл)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 584,1 (М+, APCI+)
88 N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 536,1 (М+, APCI+)
89 (R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 554,1 (М+, APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
90 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 579,1 (М+, APCI+)
91 (S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 554,1 (М+, APCI+)
92 N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо [1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 527,1 (М+, APCI+)
93 N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 536,1 (М+. APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
94 (S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 542,2 (M+1, APCI+)
95 N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-тиоморфолин 1,1-диоксид этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 600,2 (М+, APCI+)
96 N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 527,1 (М+, APCI+)
97 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан)этокси) имидазо[1,2-а]пиридин-3-гкарбоксамид 578,1 (М+, APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
98 N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 552,1 (М+, APCI+)
99 N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 543,1 (М+, APCI+)
100 N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 568,2 (M+1, APCI+)
101 7-(2-(азатедин-1-ил)этокси)-N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 538,2 (M+1, APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
102 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 539,1 (М+, APCI+)
103 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-гидроксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 471,2 (M+1, APCI+)
104 7-(3-амино-2,2-дифторпропокси)-1H-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 520,2 (M+1, APCI+)
105 7-(азетидин-3-илокси)-Н-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 482,1 (M+1, APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
106 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(морфолин-2-илметокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 526,2 (M+1, APCI+)
107 (R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 542,1 (М+. APCI+)

Пример 108

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

[00716] N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (12 мг, 0,03 ммоль; Пример 74, Шаг А) был растворен в толуоле (0,2 мл), и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (ДМПД) (0,1 мл) и пиперазин (24 мг, 0,28 ммоль) были добавлены одной порцией. Смесь была нагрета до 105°С и перемешивалась в течение 16 часов. Исходная смесь была помещена в пробоотборник Biotage 12+С-18 и очищена, используя градиент 10-65% ацетонитрил/вода для получения N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (12 мг). MS м/з 495,3 (М+1, APCI+).

Соединения, показанные в Таблице 2, были синтезированы в соответствии с Примером 108, используя соответствующий амин и N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (Пример 74, Шаг А).

Таблица 2
Пример № Структура Название MS м/з
109 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-морфолинимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 496,3 (М+1, APCI+)
110 (R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипирролидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 496,3 (М+1, APCI+)
111 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 539,3 (М+, APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
112 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-4-гидроксипиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 510,3 (M+1, APCI+)
113 (S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид 496,3 (M+1, APCI+)
114 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(4-этилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 523,3 (M+1, APCI+)
115 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ид)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-оксопиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид 509,3 (M+1, APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
116 7-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(3 -этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 509,3 (M+1, APCI+)

Пример 117

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: 7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновая кислота (Препарат И; 224 мг, 1,25 ммоль) была растворена в безводном N-метилпирролидиноне (0,2 М) и обработана триэтиламином (0,35 мл, 2,5 ммоль). После достижения гомогенного состояния смеси был добавлен каплеобразно хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (0,20 мл, 1,31 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 30 минут при температуре окружающей среды. 3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (0,30 мг, 1,11 ммоль) был добавлен одной порцией, и стенки колбы были промыты безводным N-метилпирролидиноном (2 мл). Смесь была нагрета до 90°С и перемешивалась в течение 16 часов. После естественного охлаждения смесь была профильтрована через GF/F с промывкой этилацетатом. Фильтрат был обогащен при пониженном давлении и разбавлен водой для получения бежевого осадка, который был. собран фильтрованием и высушен в условиях высокого вакуума для получения N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (259 мг). MS м/з 432,1 (М+1, APCI+).

Шаг Б: Приготовление N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a] пиридин-3-карбоксамида: 1H-1,2,4-триазол был растворен в 4-диоксане и обработан гидридом натрия (20 мг, 0,48 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) с перемешиванием в течение 30 минут при температуре окружающей среды. N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (35 мг, 0,08 ммоль) был добавлен в виде раствора N,N-диметилформамида. Смесь была нагрета до 98°С и перемешивалась в течение 2 дней. Реакция в смеси была остановлена добавлением воды. Образовался осадок, и твердое вещество было выделено фильтрованием, промыто водой и высушено в условиях вакуума для получения N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-йл)-7-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества (39 мг). MS м/з 481,1 (М+1, APCI+).

Соединения, показанные в Таблице 3, были синтезированы в соответствии с Примером 117, Шаг Б, замещением N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидасоединением 7-фтор-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (Пример 74, Шаг А).

Таблица 3
Пример № Структура Название MS м/з
118 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 478,2 (М+1, APCI+)
Пример № Структура Название MS м/з
119 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 492,2 (M+1, APCI+)
120 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 492,2 (M+1, APCI+)
121 N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид 492,2 (M+1, APCI+)

Пример 122

Дигидрохлорид 7-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида

Шаг А: Приготовление 4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пиридин-2-амина: Герметичная трубка, содержащая 4-хлор-2-пиридинамин (4 г, 31,2 ммоль), (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (8,4 г, 60,6 ммоль) и натрий (1,46 г, 63,5 ммоль) выдерживалась при 145°С в течение 8 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды; были добавлены вода (25 мл) и дихлорметан (50 мл). Органическая фаза была отделена, высушена с использованием сульфата натрия и обогащена при пониженном давлении. Полученный остаток был очищен с использованием силикагелевой хроматографии для получения 4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пиридин-2-амина в виде светло-желтого твердого вещества (5,6 г).

Шаг Б: Приготовление 7-((2,2-диметил-1.3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила: 4-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)пиридин-2-амин (5,6 г, 0,025 моль) был смешан с этанолом (60 мл) в реакционной колбе в атмосфере сухого азота. Был добавлен раствор 2-хлор-3-оксопропаноата этила (5% в бензоле; 93 мл; серийно производится Toronto Research Chemicals Inc.). Смесь была нагрета до 60°С в присутствии азота и выдерживалась в течение 2 часов. После естественного охлаждения смеси растворитель был удален в условиях вакуума для получения бурого твердого вещества. Твердое вещество было смешано с этилацетатом (200 мл) и раствором бикарбоната натрия (100 мл), и смесь перемешивалась до растворения. Фазы были разделены, и раствор бикарбоната был экстрагирован этилацетатом (50 мл). Смешанные экстракты этилацетата были высушены с использованием сульфата натрия, профильтрованы и обогащены в условиях вакуума для получения твердого вещества. Исходный материал был растворен в этилацетате и пропущен через короткую кварцевую колонку с элюированием этилацетатом. Фракции, содержащие продукт были обогащены для получения 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила в виде светло-желтого твердого вещества (5,76 г).

Шаг В: Приготовление 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты: 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат этил (1,8 г, 5,63 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,284 г, 6,75 ммоль) были смешаны в 250 мл колбе с круглым дном, содержащей тетрагидрофуран/этанол/воду (1:2:1, 56 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, растворитель был удален в условиях вакуума для получения желтой смолы. Были добавлены вода (20 мл) и дихлорметан. Водная фаза была отделена и охлаждена в водяной ванне со льдом перед обеспечением рН=4 посредством 20% уксусной кислоты. Образовался осадок, который был собран фильтрованием. Твердые вещества были промыты небольшим количеством воды (5 мл) и высушены в условиях вакуума для получения 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,3 г).

Шаг Г: Приготовление 7-((2,2-диметил-1.3-диоксолан-4-ил)метокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В перемешиваемую смесь 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (128 мг, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл), в присутствии азота, были добавлены хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (115 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламин (51 мг, 0,51 ммоль). Смесь перемешивалась в течение 30 минут. В реакционную смесь был добавлен 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (90 мг, 0,34 ммоль), с последующим добавлением бис(триметилсилил)амида лития (1,7 мл, 1,7 ммоль; 1М раствор в тетрагидрофуране). Смесь была обогащена при пониженном давлении и очищена с использованием флэш-хроматографии с элюированием дихлорметан/метанолом (10:1) для получения 7-((2.2-диметил-1.3-диоксолан-4-ил)метокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (30 мг).

Шаг Д: Приготовление 7-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Раствор 7-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил) имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (77 мг, 0,142 ммоль) в воде (4 мл), трифторуксусная кислота (4 мл) и 1,4-диоксан (1 мл) перемешивались в течение одного часа при температуре окружающей среды. Смесь была обогащена при пониженном давлении для получения остаточного масла. Масло было растворено в смеси диэтилэфира, дихлорметана и метанола. Был добавлен раствор хлористого водорода (0,5 мл; 4М в 1,4-диоксане). Смесь была обогащена при пониженном давлении и помещена в условия высокого вакуума на 16 часов для получения дигидрохлорида 7-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (74 мг) в виде твердого вещества бежевого цвета. MS (APCI), положительное сканирование, м/з=501,2 (М+Н).

Пример 123

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 7-бром-N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В раствор 3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин (328 мг, 1,22 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) был добавлен в атмосфере азота при температуре окружающей среды бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в ТГФ, 1,15 мл). Полученная смесь перемешивались в течение 10 минут при температуре окружающей среды, а затем добавлена каплеобразно в охлажденный (водяная ванна со льдом) раствор 7-бромимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата метила (140 мг, 0,55 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Холодная ванна была убрана, и реакционная смесь нагрелась естественным путем до температуры окружающей среды, и затем реакция была остановлена водой. Полученная суспензия была тщательно экстрагирована ДХМ, смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены для получения исходного продукта. Исходный продукт был подвергнут препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с 5% МеОН-ДХМ в качестве элюента для получения 219 мг требуемого продукта в виде желтого твердого вещества.

Шаг Б: Приготовление N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Сухая 10 мл колба с круглым дном, оборудованная дефлегматором и линией подачи азота, была заполнена 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (25,4 мг, 0,122 ммоль), 7-бром-N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (50 мг, 0,102 ммоль), Pd(PPh3)4 (5,9 мг, 0,005 ммоль) и карбонатом калия (70 мг, 0,51 ммоль). В колбу была добавлена смесь вода:DMF:CH3CN (1:1:4.5; 0.3:0.3:1.4 мл), и реакционная смесь была дегазирована в присутствии азота, и затем выдерживалась при 80°С в течение 5 часов. Охлажденная реакционная смесь была разбавлена водой, полученная суспензия была тщательно экстрагирована EtOAc и ДХМ, смешанные органические экстракты были высушены и обогащены для получения исходного продукта. Исходный продукт был подвергнут препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с 5% MeOH-ДХМ в качестве элюента для получения 30,8 мг продукта в виде желтого твердого вещества. MS (ES+APCI) м/з=494 (М+Н) определено.

Пример 124

N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил-метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии с процедурой в Примере 123 из 1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-амина (Пример 55, Шаги А-Г) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. MS (ES+APCI) м/з=494 (М+Н) определено.

Пример 125

N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил-7-(5-((диметиламино)метил)фуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(5-формилфуран-2-ил(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Колба с круглым дном была заполнена 7-бром-N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (Препарат 3; 100 мг, 0,20 ммоль), 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (8,3 мг, 0,016 ммоль), карбонатом калия (93 мг, 0,67 ммоль), ацетатом палладия (1,8 мг, 0,008 ммоль), и 5-формилфуран-2-илбориновой кислотой (57 мг, 0,4 ммоль). В колбу была добавлена смесь 5:1 диоксан:вода (3 мл), реакционная смесь была дегазирована в присутствии азота и затем перемешивалась при 65°С в течение 10 часов.. Реакционная смесь была охлаждена, разбавлена и экстрагирована многократно ДХМ и EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены в условиях вакуума. Исходный продукт был подвергнут препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с 10% MeOH-ДХМ в качестве элюента для получения продукта (36 мг) в виде желтого твердого вещества.

Шаг Б: Приготовление N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(5-((диметиламино)метил)фуран-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Раствор N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(5-формилфуран-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (36 мг) в 1 мл смеси 1:1 ДХМ:ТГФ был обработан при температуре окружающей среды избыточным 2,0 М раствором диметиламина в MeOH. Реакционная смесь перемешивались в течение 10 минут при температуре окружающей среды. Был добавлен большой избыток триацетоксиборгидрида натрия (10 эквивалентов), и смесь перемешивались при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционная смесь была обогащена при пониженном давлении, растворена в небольшом количестве MeOH, и подвергнута препаративной тонкослойной хроматографии с 2% 7N аммоний-МеОН, 8% раствора MeOH в ДХМ в качестве элюента для получения требуемого продукта (12,8 мг). MS (ES+APCI) м/з=537 (М+Н) определено.

Пример 126

(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии с процедурой в Примере 128 из N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (Пример 127, Шаги А-Б) и (R)-3-фторпирролидина гидрохлорид. MS (ES+APCI) м/з=526 (М+Н) определено.

Пример 127

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперизин-1-ил)этил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 7-бром-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Приготовлен в соответствии с процедурой в Примере 123, используя 3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (Примере 16, Шаг А) вместо 3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина.

[00717] Шаг Б: Приготовление (Z)-7-(2-этоксивинил-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: Колба с круглым дном была заполнена 7-бром-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидом (330 мг, 0,674 ммоль), трио-толилфосфином (41 мг, 0,135 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладием (62 мг, 0,067 ммоль). В колбу было добавлено 10 мл безводного диметилформамида, с последующим добавлением (Z)-трибутил(2-этоксивинил)станнана (0,34 мл, 1,01 ммоль) и триэтиламина (0,11 мл, 0,81 ммоль). Реакционная смесь была дегазирована азотом и перемешивалась при 100°С в течение 10 часов. Реакционная смесь была охлаждена, разбавлена водой и тщательно экстрагирована ДХМ и EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены. Исходный продукт был подвергнут препаративной тонкослойной хроматографии с 5% MeOH-ДХМ в качестве элюента для получения 245 мг продукта в виде желтого пенного твердого вещества.

Шаг В: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Раствор (Z)-7-(2-этоксивинил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (211 мг, 0,439 ммоль) в диоксане (6 мл) был обработан при температуре окружающей среды 2,0 М эфиром HCl. Полученная суспензия перемешивалась в течение 30 минут при температуре окружающей среды. В это время были добавлены 3 капли воды, чтобы не нарушить суспензию, и перемешивание продолжалось следующие 30 минут. Реакционная смесь была нейтрализована насыщенным водным бикарбонатом натрия, экстрагирована ДХМ и EtOAc, и смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия. После обогащения органических экстрактов было получено 190 мг твердого вещества, которое было использовано непосредственно в следующем шаге.

Шаг Г: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Исходные N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (112 мг, 0,248 ммоль) и N-метилпиперазин (25 мг, 0,25 ммоль) были растворены (5 мл), и обработаны 10 эквивалентами триацетоксиборгидритом натрия с последующим добавлением 2 капель ледяной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивались в течение 48 часов при температуре окружающей среды. Реакционная смесь была обогащена и перерастворена в насыщенном водном карбонате натрия. Смесь была экстрагирована ДХМ и EtOAc, и смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия, затем профильтрованы и обогащены. Очистка исходного материала с использованием препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с 7N NH3-MeOH/MeOH/ДХМ, 2/8/98 в качестве элюента позволило получить 83,5 мг пенного белого твердого вещества. MS (ES+APCI) м/з=537 (М+Н) определено.

Пример 128

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторазетидин-1-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Раствор 3-фторазетидина гидрохлорида (61 мг, 0,55 ммоль) в ДХМ (мл) был обработан при температуре окружающей среды, используя основание Хунига (0,10 мл, 0,57 ммоль). В мутный раствор были добавлены N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (приготовленный в соответствии с Примером 127, Шаги А-Б; 50 мг, 0,11 ммоль) (приготовленный в соответствии с процедурой Примера 127) и (10 эквивалентов), с последующим добавлением 2 капель ледяной уксусной кислоты, и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Полученная смесь была погашена насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагирована многократно ДХМ и EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении и подвергнут препаративной тонкослойной кварцевой хроматографии с 10% MeOH-ДХМ в качестве элюента для получения требуемого продукта (10 мг) в виде белого твердого вещества. MS (ES+APCI) м/з=512 (М+Н) определено.

Пример 129

7-(2-(диметиламино)этил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии с процедурой Примера 127, Шаг В, используя диметиламин вместо 1-метилпиперазина. MS (ES+APCI) м/з=481 (М+Н) определено.

Пример 130

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии с процедурой Примера 128 из N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (Пример 127, Шаги А-Б) и 3-метоксиазетидина гидрохлорида. MS (ES+APCI) м/з=524 (М+Н) определено.

Пример 131

7-((диметиламино)метил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Колба с круглым дном, оборудованная дефлегматором и линией подачи азота была заполнена ацетатом палладия (3,4 мг, 0,015 ммоль), карбонатом цезия (300 мг, 0,92 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (19 мг, 0,030 ммоль), 7-бром-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидом (Пример 127, Шаг А; 150 мг, 0,307 ммоль), и (диметиламинометил)трифторборатом калия (Frontier Scientific; 101 мг, 0,613 ммоль). В реакционную колбу была добавлена смесь 1,4-диоксан:вода (10:1; 1.1 мл), и реакционная колба была сразу же вакуумирована и заполнена азотом три раза. Реакционная смесь нагревалась с орошением в течение 16 часов в присутствии азота. После охлаждения при температуре окружающей среды, реакционная смесь была разбавлена водой, и экстрагирована многократно дихлорметаном. Смешанные экстракты дихлорметана были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении. Исходный остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, 2% 7N аммоний-МеОН:8% MeOH:ДХМ) для получения продукта (84,8 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 9.5 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.23 (q, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.51 (t, 3H).

Пример 132

7-((диметиламино)метил)-N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил')имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 7-бром-N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Приготовлен в соответствии со способом приготовления Препарата 3, замещая 1-((1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1Н-индазол-4-амин группой 3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин.

Шаг Б: Приготовление 7-((диметиламино)метил)-N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Приготовлен в соответствии со способом Примера 131, заменяя 7-бром-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид группой 7-бром-N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид для получения продукта (13.3 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 9.49 (d. 1Н), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, 1H). 7.63 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.50 (m, 6H).

Пример 133

N-(3-йодо-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 3-йодо-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: В раствор 4-((3-йодо-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-2-метилтиазол (приготовленный в соответствии со способом Примера 15, Шаги А-Г, используя 2-метилтиазол-5-карбоксилат этила) в EtOH/H2O (8 мл/2 мл) были добавлены железо (463 мг, 8,30 ммоль) и NH4CI (44,4 мг, 0,830 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 85°С и выдерживалась в течение 3 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и обогащена при пониженном давлении. EtOAc/EtsN (40 мл/10 мл) была добавлена в остаток. Смесь нагревалась при 85°С в течение 20 минут, затем была охлаждена до 45°С, и профильтрована через Celite. Фильтрующий элемент Celite был промыт МеОН (30 мл). Смешанный фильтрат был обогащен при пониженном давлении для одаления EtOAc и МеОН. Водная суспензия была обогащена ДХМ. Смешанные органические экстракты были высушены (Na2SO4) и обогащены при пониженном давлении для получения продукта (156 мг).

Шаг Б: Приготовление N-(3-йодо-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в ТГФ, 0,24 мл) был добавлен каплеобразно при температуре окружающей среды и в атмосфере азота в раствор 3-йодо-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (40 мг, 0,108 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Полученная бурая смесь была добавлена через шприц в охлажденный (водяная ванна со льдом) раствор 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила (Препарат Г; 35,9 мг, 0,108 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционная смесь нагревалась в течение ночи естественным путем. Реакционную смесь разбавляли водой и затем многократно экстрагировали дихлорметаном. Экстракты дихлорметана были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении. Исходный остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, 7 N аммоний/МеОН:МеОН:ДХМ в соотношении 3:7:90 в качестве элюента) для получения продукта (11,6 мг) желто-коричневого твердого вещества. MS (ES+APCI) м/з=657 (М+Н).

Пример 134

N-(3-циклопропил-1-((5-метил-1,3,4-тидиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 2-(3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)ацетата этила: раствор 3-бром-4-нитро-1H-индазола (Препарат Б; 1,00 г, 4,13 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) был обработан при температуре окружающей среды карбонатом калия (2,28 г, 16,5 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 10 минут при температуре окружающей среды, и в нее был добавлен каплеобразно 2-хлорацетат этила (0,53 г, 4,34 ммоль). Перемешивание продолжалось в присутствии азота в течение 16 часов. Реакционная смесь была разбавлена избыточной водой и многократно экстрагирована ДХМ и EtOAc. Смешанные экстракты дихлорметана были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении для получения продукта (1,21 г) в виде бурого твердого вещества.

Шаг Б: Приготовление 2-(3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)ацетогидразита: Раствор 2-(3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)ацетата этила (1,48 г, 4,51 ммоль) в чистом ЕЮН (20 мл) был обработан при температуре окружающей среды гидразином (1,45 г, 45,1 ммоль) и нагревался с орошением в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и осадок был выделен фильтрованием. Твердые вещества были высушены в вакууме для получения продукта (0,865 г) желто-коричневого порошка.

Шаг В: Приготовление N-ацетил-2-(3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)ацетогидразита: Суспензия 2-(3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)ацетогидразита (0,865 г) в безводном толуоле (20 мл) была обработана при температуре окружающей среды 1 эквивалентом уксусного ангидрида. Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов и была обогащена при пониженном давлении для получения продукта (0,98 г) в виде серо-белого твердого вещества.

Шаг Г: Приготовление 2-((3-бром-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-5-метил-1,3,4-тидиазола: Суспензия N-ацетил-2-(3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)ацетогидразита (0,4 г) в безводном ТГФ (5 мл) была обработана при температуре окружающей среды сульфидом фосфора (V) (0,77 г). Смесь нагревалась с орошением в течение 2,5 часа в атмосфере азота. Реакционная смесь была разбавлена насыщенным водным раствором карбоната натрия с большим избытком (50 мл) и ДХМ (50 мл). Полученная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 20 минут, фазы были разделены, и органическая фаза была высушена с использованием безводного сульфата натрия и обогащена при пониженном давлении. Исходный материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, 7% MeOH-ДХМ в качестве элюента) для получения продукта (235 мг) светло-желтого твердого вещества.

Шаг Д: Приготовление 2-((3-циклопропил-4-нитро-1Н-индазол-1-ил)метил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола: 10 мл колба с круглым дном, оборудованная дефлегматором и линией подачи азота, была заполнена 2-((3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-5-метил-1,3,4-тиадиазолом (195 мг, 0,551 ммоль), циклопропилбориновой кислотой (104 мг, 1,21 ммоль), ацетатом палладия (7 мг, 0,031 ммоль), карбонатом калия (258 мг, 1,87 ммоль), и 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (32 мг, 0,062 ммоль). В колбу была добавлена смесь 1,4-диоксан:вода (5:1; 2.4 мл), и колба была вакуумирована и заполнена азотом три раза. Реакционная смесь нагревалась с орошением в течение 8 часов с последующим перемешиванием в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Охлажденная реакционная смесь была разбавлена избытком воды и многократно экстрагирована ДХМ и EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении. Остаток был подвергнут препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, 5% MeOH-ДХМ в качестве элюента) для получения требуемого продукта (27 мг) в виде твердого вещества.

Шаг Е: Приготовление 3-циклопропил-1-((5-метил-1,3,4-тидиазол-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина: В суспензию 2-((3-циклопропил-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола (61,7 мг, 0,196 ммоль) в 4:1 EtOH/H2O (2 мл) был добавлен железный порошок (0,219 г, 3,91 ммоль) и хлористый аммоний (10,5 мг, 0,196 ммоль).

Реакционная смесь нагревалась с орошением в течение трех часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, разбавлена избыточным дихлорметаном, и полученная суспензия была высушена с использование безводного сульфата натрия. Твердые вещества были удалены фильтрованием, и фильтрат был обогащен при пониженном давлении. Исходный продукт был растворен в дихлорметане, пропущен через кварцевую пробку с элюированием 10% MeOH/ДХМ, и обогащен для получения продукта (27 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.

Шаг Ж: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (Пример 56, Шаг А; 70,5 мг, 0,23 ммоль) был добавлен N-метилпирролидинон (1 мл). Суспензия была нагрета для стимулирования растворения. Реакционная смесь была охлаждена в водяной ванне со льдом в присутствии азота, и хлорид 2,4,6-трихлорьензоила (35,5 мкл, 0,23 ммоль) был добавлен каплеобразно. Холодная ванна была удалена после завершения добавления, и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа. Реакционная смесь стала мутной. В реакционную смесь был добавлен раствор 3-циклопропил-1-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (48 мг, 0,168 ммоль) в безводном N-метилпирролидиноне (1 мл), и смесь была нагрета до 88°С и выдерживалась в течение 13,5 часов. Реакционная смесь была охлаждена, разбавлена водой и многократно экстрагирована дихлорметаном. Смешанные экстракты дихлорметана были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении. Исходный остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, элюирование 7N аммоний/MeOH:MeOH:ДХМ в соотношении 3:7:90) для получения продукта (51,6 мг) в виде темно-желтого твердого вещества. MS (ES+APCI) м/з=572 (М+Н).

Пример 135

N-(3-циклопропил-1-((2-метилоксазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 4-((3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-2-метил6ксазола: Суспензия 3-бром-4-нитро-1H-индазола (Препарат Б; 500 мг, 2,07 ммоль) и K2CO3 (1.14 г, 8,26 ммоль) в безводном ДМФ (3 мл) была обработана при температуре окружающей среды в атмосфере азота, раствором 4-(бромметил)-2-метилоксазола (727 мг, 2,07 ммоль) (Org. Biorn. Chem., 2003, 1, 4173-4208) в безводном ДМФ (2 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционная смесь была разбавлена избыточной водой и многократно экстрагирована ДХМ и EtOAc. Смешанные экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении для получения исходного продукта (0,5 г). Материал был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, 5% MeOH-ДХМ в качестве элюента) для получения продукта (304 мг) в виде твердого вещества.

Шаг Б: Приготовление 4-((3-циклопропил-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-2-метилоксазола: 25 колба с круглым дном, оборудованная дефлегматором и линией подачи азота, была заполнена 4-((3-бром-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-2-метилоксазолом (304 мг, 0,902 ммоль), циклопропилбориновой кислотой (170 мг, 1,98 ммоль), ацетатом палладия (8 мг, 0,036 ммоль), карбонатом калия (410 мг, 2,98 ммоль), и 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (37 мг, 0,072 ммоль). В колбу была добавлена смесь 1,4-диоксан:вода (5:1; 6 мл), и колба была вакуумирована и заполнена азотом три раза. Реакционная смесь перемешивалась и нагревалась с орошением в течение 11 часов. Реакционная смесь была охлаждена и многократно экстрагирована ДХМ и EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия, обогащены и очищены с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, 1:1 EtOAc/гексан в качестве элюента) для получения продукта (88,1 мг) в виде твердого вещества.

Шаг В: Приготовление 3-циклопропил-1-((2-метилоксазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: В суспензию 4-((3-циклопропил-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-2-метилоксазола (88 мг, 0,295 ммоль) в EtOH/H2O (4:1; 2 мл) был добавлен железный порошок (0,33 г, 5,9 ммоль) и хлористый аммоний (15,8 мг, 0,295 ммоль). Реакционная смесь нагревалась с орошением в течение трех часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, разбавлена избыточным дихлорметаном, и полученная суспензия была высушена с использованием безводного сульфата натрия. Твердые вещества были удалены фильтрованием, и фильтрат был обогащен при пониженном давлении. Исходный продукт был растворен в дихлорметане, пропущен через кварцевую пробку с элюированием 10% MeOH/ДХМ, и обогащен для получения продукта (60,8 мг) в виде желтого масла.

Шаг Г: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((2-метилоксазол-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат лития (Пример 56, Шаг А; 70,5 мг, 0,23 ммоль) был добавлен N-метилпирролидинон (1 мл). Материал был растворен нагреванием. Реакционная смесь была охлаждена в водяной ванне со льдом, и хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (35,5 мкл, 0,23 ммоль) был добавлен каплеобразно. Холодная ванна была удалена после завершения добавления, и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа. Реакционная смесь стала мутной. В реакционную смесь был добавлен раствор 3-циклопропил-1-((2-метилоксазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-амина в безводном N-метилпирролидиноне (1 мл), и смесь была нагрета до 88°С и выдерживалась в течение 13,5 часов. Реакционная смесь была охлаждена, разбавлена водой и многократно экстрагирована дихлорметаном. Смешанные экстракты дихлорметана были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении. Исходный остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, элюирование 7N аммоний/MeOH:MeOH:ДХМ в соотношении 3:7:90) для получения продукта (72 мг) в виде белого твердого вещества. MS (ES+APCI) м/з=555 (М+Н).

Пример 136

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

7-бром-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (0,06 г, 0,12 ммоль) (Пример 127) был растворен в 1:1 смеси диметоксиэтанздиметилформамид (0,6 мл) в 2 мензурке. Были добавлены пиримидин-5-бориновая кислота (0,02 г, 0,18 ммоль), PdCl2(dppf)*dcm (0,005 г, 0,006 ммоль) и 2М раствор карбоната натрия (0,17 мл, 0,34 ммоль). Азот пропускался через реакционную смесь в течение 5 минут перед герметичным закрытием пробирки и выдерживанием при 90°С в течение 16 часов. Реакционная смесь была профильтрована через 25 мм нейлоновый фильтр 0,2 мкм. Твердые вещества были промыты диметилформамидом (1 мл). Фильтрат был обогащен при пониженном давлении и высушен в условиях высокого вакуума для получения N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (44 мг) в виде твердого вещества бежевого цвета. MS (APCI), положительное сканирование, м/з=489,2 (М+Н).

Пример 137

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 136, используя соответствующую бориновую кислоту. 502,2 (М+1, APCI+).

Пример 138

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-H-индазол-4-ил)-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление (Е,Z)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)проп-1-енил(имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: В колбу с круглым дном были добавлены карбонат калия (525 мг, 3,80 ммоль), (Е)-4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)проп-1-енил)-1,3,2-диоксаборолан (204 мг, 0,76 ммоль), 7-бром-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (приготовленный, как в Примере 127, Шаг А; 372 мг, 0,76 ммоль), и тетракис(трифенилфосфин)палладий (44 мг, 0,038 ммоль). Колба была вакуумирована и продута азотом. Была добавлена смесь 1:1:4.5 вода:ДМФ:ацетонитрил (13 мл). Реакционная смесь была тщательно дегазирована в присутствии азота, нагрета до 80°С, и перемешивалась в течение 14 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, разбавлена водой и многократно экстрагирована ДХМ и EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены с использованием безводного сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении. Исходный продукт был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, с 10% MeOH-ДХМ) для получения частично очищенного требуемого продукта в виде пенного желтого твердого вещества (315,8 мг). Исходный продукт был использован в следующем шаге без дополнительной очистки.

Шаг Б: Приготовление (Е,Z)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипроп-1-енил(имидазо[1,2-a]пиридинс-3-карбоксамида: (Е,Z)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)проп-1-енил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (295 мг, 0,21 ммоль) был растворен в метаноле (1,5 мл) и обработан гидратом 4-метилбензолсульфоновой кислоты и перемешивался при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь была помещена на пробоотборник 25+CI8 Biotage и очищена с использованием хроматографии с обращенной фазой с элюированием с градиентом от 10-70% ацетонитрил/вода для получения (Е,Z)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипроп-1-енил(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (81 мг).

Шаг В: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: (E,Z)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипроп-1-енил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (37 мг, 0,08 ммоль) был растворен в N,N-диметилацетамиде (1 мл) и обработан 20% гидроксидом палладия на углероде (6 мг, 0,01 ммоль). Смесь была вакуумирована и продута водородом из баллона три раза, и затем перемешивалась при температуре окружающей среды в стечение 1 часа. Смесь была профильтрована через GF/F, и осадок на фильтре был промыт метанолом (100 мл). Фильтрат был обогащен в условиях вакуума и помещен на пробоотборник Biotage 25+CI8 для хроматографии с обращенной фазой с элюированием с градиентом от 10-80% ацетонитрил/вода для получения N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (35 мг) в виде светло-желтой пены.

Шаг Г: Приготовление N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида: N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипропил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид (77 мг, 0,16 ммоль) был растворен в тетрагидрофуране (0,8 мл) и обработан триэтиламином (66 мкл, 0,48 ммоль) с последующим каплеобразным добавлением хлористого метансульфонила (38 мл, 0,49 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов. Был добавлен 1-метил пиперазин (365 мкл, 3,3 ммоль), и смесь была нагрета до 60°С и выдерживалась в течение 10 часов. Смесь была погашена добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагирована дихлорметаном 3 раза. Смешанные экстракты были высушены с использованием сульфата натрия и обогащены при пониженном давлении. Остаток был очищен с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (кварц, 2 мм) с элюированием 10% метанол/дихлорметаном с 0,2% гидроксидом аммония для получения N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-(4-метилпиперазин-l-ил)пропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (10 мг). MS м/з 551,4 (М+1, APCI+).

Пример 139

N-(3-метокси-1-((6-метиллпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 3-йодо-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: В раствор 3-йодо-4-нитро-1H-индазола (3,0 г, 10,4 ммоль) в ДМФ (25 мл) был добавлен карбонат калия (2,87 г, 20,8 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 15 минут был добавлен 5-(хлорметил)-2-метилпиридина гидрохлорид (2,03 г, 11,4 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении и разбавлена водой со льдом (300 мл). Осажденные твердые вещества были собраны фильтрованием и промыты водой для получения 3-йодо-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (3,77 г, 92% выход).

Шаг Б: Приготовление 3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола: Смесь 3-йодо-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (0,520 г, 1,32 ммоль), 1,10-фенантролина (0,238 г, 1,32 ммоль), иодида меди (0,251 г, 1,32 ммоль) фтористого калия (40% на окиси алюминия) (1,05 г, 7,26 ммоль) в метаноле (2,7 мл) и толуоле (13 мл) была продута аргоном и нагревалась с орошением в течение 14 часов. После охлаждения смесь была профильтрована через стекловолоконный фильтр, обогащена при пониженном давлении очищена с использованием силикагелевой хроматографии (5-25% EtOAc в гексане) для получения 3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола (0,260 г, 66% выход) в виде коричневой смолы.

Шаг В: Приготовление 3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: Приготовлен в соответствии со способом в Примере 75, с заменой 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-1H-индазола на 3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-4-нитро-1H-индазол.

Шаг Г: Приготовление N-(3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Суспензия 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (Пример 1, Шаги А-Г; 0,014 г, 0,059 ммоль) и 2М хлористого оксалила в растворе ДХМ (0,033 мл, 0,065 ммоль) были взвешены в ДХМ (1 мл) с каталитическим количеством ДМФ. Был добавлен 3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (0,016 г, 0,059 ммоль) в ДХМ (1 мл), с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,012 мл, 0,071 ммоль). Смесь перемешивалась в течение ночи и затем была промыта в воде-ДХМ, органический слой был профильтрован через стекловолоконный фильтр, обогащен при пониженном давлении и очищен с использованием силикагелевой хроматографии (3% MeOH в ДХМ) для получения N-(3-метокси-l-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (0,014 мг, 49% выход) в виде твердого вещества бежевого цвета. MS (APCI) м/з=487 (М+Н).

Пример 140

N-(3-бром-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 139 с заменой 3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-бром-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (приготовленный способом, аналогичным описанному в приготовлении Препарата В, с последующим шагом восстановления, как описано в Примере 1, Шаг В). MS (APCI) м/з=537 (М+Н).

Пример 141

N-(3-метокси-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

В охлажденный (0°С) дегазированный раствор 3-метокси-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина (приготовленный способом, аналогичным описанному в Примере 139, Шаги А-В, замещая соответствующий реагент пиридина в Шаге А) (0,053 г, 0,20 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) был добавлен каплеобразно в присутствии азота раствор бис(триметилсилил)амида лития (0,45 мл, 0,45 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут, был добавлен раствор 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси) имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила (0,060 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (2 мл). Затем смесь была погашена избыточным насыщенным водным хлористым аммонием и экстрагирована ДХМ. Органические экстракты были профильтрованы через стекловолоконный фильтр, обогащены при пониженном давлении и очищены с использованием силикагелевой хроматографии (10% 7N NH3/MeOH в ДХМ) для получения указанного соединения (0,023 г, 23% выход) в виде масла янтарного цвета. MS (APCI) м/з=555 (М+Н)

Пример 142

N-(3-этил-1-(тиазол-2-илметил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 139 с заменой 3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-этил-1-((6-тиазол-3-илметил)-1Н-индазол-4-амин (приготовленный способом, аналогичным описанному в Примере 146, Шаги А-Д, замещая соответствующий реагент тиазола в Шаге В). MS (APCI) м/з=403 (М+Н).

Пример 143

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 139 с заменой 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-этил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (приготовленный способом, аналогичным описанному в Примере 5, Шаг Г, замещая 2-метил-5-хлорметилпиридина гидрохлорид группой 2-(бромметил)-6-метилпиридин в Шаге Б). MS (APCI) м/з=411 (М+Н).

Пример 144

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 141 с заменой 3-метокси-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-этил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (приготовленный способом, аналогичным описанному в Примере 5, Шаг Г, замещая 2-метил-5-хлорметилпиридин гидрохлорид на 2-(бромметил)-6-метилпиридин в Шаге Б). MS (APCI) м/з=553 (М+Н).

Пример 145

N-(3-этил-итиазол-1H-ил)метил)1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 141 с заменой 3-метокси-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-этил-1-(тиазол-2-илметил)-1Н-индазол-4-амин (приготовленный способом, аналогичным описанному в Примере 146, Шаги А-Д, замещая соответствующий реагент тиазола в Шаге В). MS (APCI) м/з=545 (М+Н).

Пример 146

N-(3-этил-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление (4-метилтиазол-2-ил)метанола: В раствор 4-метилтиазол-2-карбальдегида (1,882 мл, 17,54 ммоль) в МеОН (50 мл) был добавлен боргидрид натрия (0,6634 г, 17,54 ммоль) порциями при температуре окружающей среды. Смесь перемешивалась в течение одного часа, и затем была обогащена при пониженном давлении. Смесь была разделена между ДХМ и водой, органическая фаза была промыта соляным раствором, высушена (фильтровальная бумага, обработанная кремнием, фазовый сепаратор), и обогащена при пониженном давлении для получения пасты белого цвета. Этот материал был очищен с использованием силикагелевой хроматографии (1-5% МеОН в ДХМ) для получения (4-метилтиазол-2-ил)метанола (5,39 г, 76% выход) в виде прозрачного масла.

Шаг Б: Приготовление 2-(хлорметил)-4-метилтиазола гидрохлорида: В раствор (4-метилтиазол-2-ил)метанола (0,423 г, 3,27 ммоль) в толуоле (7 мл) был каплеобразно добавлен хлористый тионил (0,478 мл, 6,55 ммоль). Смесь была нагрета до 65°С и перемешивалась в течение 1 часа. Смесь была обогащена при пониженном давлении, и остаток был измельчен с эфиром. Твердые вещества были собраны фильтрованием для получения 2-(хлорметил)-4-метилтиазола гидрохлорида (0,427 г, 71% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

Шаг В: Приготовление 2-((3-йодо-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-4-метилтиазола: В раствор 3-йодо-4-нитро-1H-индазола (0,500 г, 1,73 ммоль) в ДМФ (8 мл) был добавлен карбонат калия (0,478 г, 3,46 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 15 минут был добавлен 2-(хлорометил)-4-метилтиазола гидрохлорид. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 18 часов, была обогащена при пониженном давлении и разбавлена ДХМ и соляным раствором. Органическая фаза была высушена (фильтровальная бумага, обработанная кремнием, фазовый сепаратор), и очищена с использованием силикагелевой хроматографии (10-50% эфир в ДХМ) для получения 2-((3-йодо-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-4-метилтиазола (0,414 г, 60% выход) в виде желтого твердого вещества.

Шаг Г: Приготовление 4-метил-2-((4-нитро-3-винил-1H-индазол-1-ил)метилтиазола: Суспензия 2-((3-йодо-4-нитро-1H-индазол-1-ил)метил)-4-метилтиазола (0,414 г, 1,03 ммоль) в ИПС/ТГФ (4:1; 15 мл) была дегазирована аргоном, обработана триэтиламином (0,433 мл, 3,10 ммоль), трифтор(винил)боратом калия (0,416 г, 3,10 ммоль) и комплексом хлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий (II) с дихлорметаном (0,0845 г, 0,103 ммоль). Смесь выдерживалась при 90°С в течение 14 часов в присутствии аргона. Смесь была профильтрована через стекловолоконный фильтр, обогащена при пониженном давлении и очищена с использованием силикагелевой хроматографии (10-75%) EtOAc в гексане для получения 4-метил-2-((4-нитро-3-винил-H-индазол-1-ил)метилтиазола (0,249 г, 80% выход) в виде смолы янтарного цвета.

Шаг Д: Приготовление 3-этил-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил-1H-индазол-4-амина: Раствор 4-метил-2-((4-нитро-3-винил-1H-индазол-1-ил)метил)тиазола (0,249 г, 0,829 ммоль) в горячем этаноле (8 мл) был продут аргоном и обработан катализатором Перлмана (124 мг). Смесь была продута аргоном и водородом и перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Смесь была профильтрована через стекловолоконный фильтр, промыта метанолом и обогащена для получения 3-этил-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил-1H-индазол-4-амина (187 мг, 83%) в виде светло-желтого масла.

Шаг Е: Приготовление N-(3-этил-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Раствор 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,346 г, 0,997 ммоль) в ДМА (5 мл) был охлажден до 0°С и обработан оксихлоридом фосфора (0,182 мл, 1,99 ммоль). Смесь была подогрета до температуры окружающей среды и после перемешивания в течение 1 часа была снова охлаждена до 0°С и обработана раствором 3-этил-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (0,181 г, 0,665 ммоль) в ДМА (2 мл). После естественного нагрева смеси до температуры окружающей среды смесь перемешивалась в течение ночи. Смесь была обогащена и затем погашена насыщенным водным гидроксидом лития, перемешана при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем разбавлена ДХМ. Органическая фаза была профильтрована через стекловолоконный фильтр, обогащена при пониженном давлении и очищена с использованием силикагелевой хроматографии (2-10% 7N NH3/МеОН в ДХМ) для получения N-(3-этил-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (0,133 г, 36% выход) в виде твердого вещества бежевого цвета. MS (APCI) м/з=559 (М+Н).

Пример 147

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 65, с заменой 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-аминана3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (приготовленный способом, аналогичным описанному в приготовлении Препарата В и Примере 75, Шаги Д-Е, замещая соответствующую производную пиридина в Препарате В). MS (APCI) м/з=565 (М+Н).

Пример 148

N-(3-этил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 146, с заменой 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-этил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (приготовленный способом, аналогичным описанному в Примере 146, Шаги А-Д, замещая соответствующий реагент тиазола в Шаге A). MS (APCI) м/з=559 (М+Н).

Пример 149

N-(3-этил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление (5-фторпиридин-2-ил)метанола: Суспензия 5-фторпиколинальдегида (10,0 г, 79,94 ммоль) в МеОН (160 мл) была обработана боргидридом натрия (9,073 г, 239,8 ммоль) порциями. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь была погашена водой, обогащена при пониженном давлении, разбавлена водой и экстрагирована EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены (фильтровальная бумага, обработанная кремнием, фазовый сепаратор), и обогащена при пониженном давлении для получения прозрачного масла, которое было измельчено с эфиром. Полученное твердое вещество было профильтровано для получения (5-фторпиридин-2-ил)метанола (10,15 г, 99% выход).

Шаг Б: Приготовление гидрохлорида 2-(хлорметил)-5-фторпиридина: В (5-фторпиридин-2-ил)метанол (10,6 г, 83,39 ммоль) в ДХМ (166 мл) был каплеобразно добавлен хлористый тионил (12,17 мл, 166,8 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь была обогащена при пониженном давлении для получения гидрохлорида 2-(хлорметил)-5-фторпиридина (11,8 г, 78% выход) в виде белого твердого вещества.

Шаг В: Приготовление 1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-3-йодо-4-нитро-1H-индазола: В раствор 3-йодо-4-нитро-H-индазола (1,0 г, 3,46 ммоль) в ДМФ (20 мл) были добавлены карбонат калия (0,956 г, 6,92 ммоль) и гидрохлорид 2-(хлорметил)-5-фторпиридин (0,630 г, 3,46 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 18 часов в присутствии азота. Смесь была обогащена в условиях вакуума и затем разбавлена водой (300 мл). Осажденные твердые вещества были собраны фильтрованием и промыты водой. Материал был высушен в условиях высокого вакуума в течение 16 часов для получения 1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-3-йодо-4-нитро-1H-индазола (0,968 г).

Шаг Г: Приготовление 1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола: ИПС/ТГФ (10 мл) была дегазирована аргоном. В суспензию были добавлены ТЭА (0,678 мл, 4,86 ммоль), трифтор(винил)борат калия (0,651 г, 4,86 ммоль) и PdCl2(dppf)*dcm (0,199 г, 0,243 ммоль). Затем смесь была нагрета с перемешиванием при 90°С в течение 16 часов в присутствии аргона. После естественного охлаждения смесь была профильтрована через стекловолоконный/волоконный фильтр и обогащена при пониженном давлении. Остаток был растворен в ДХМ и очищен с использованием кварцевой хроматографии с использованием системы Biotage, с элюированием 1-10% Et2O в ДХМ. Это позволило получить 1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазол (229 мг).

Шаг Д: Приготовление 3-этил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина: Раствор 1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-4-нитро-3-винил-1H-индазола (0,229 г, 0,768 ммоль) в EtOH (4 мл) был продут аргоном. В этот раствор был добавлен гидроксид палладия на углероде (91 мг, 40% масс). Смесь была дополнительно продута аргоном, а затем водородом. Затем смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в присутствии водорода в течение 16 часов. Смесь была профильтрована через стекловолоконный/волоконный фильтр, промыта МеОН и обогащена при пониженном давлении для получения 3-этил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амина (188 мг) в виде масла янтарного цвета.

Шаг Е: Приготовление 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата лития: В 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат этила (Препарат Г; 43,93 г, 132,2 ммоль) в H2O (150 мл) был добавлен гидрат гидроксида лития (6,31 г, 150,4 ммоль). Реакционная смесь была нагрета до 95°С и выдерживалась в течение 4 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и был добавлен хлористый водород (4,626 мл, 4М в диоксане) с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Вода была удалена при пониженном давлении, и остаток был высушен в условиях вакуума в течение 16 часов для получения продукта 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата лития (42,78 г).

Шаг Ж: Приготовление N-(3-этил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (0,108 г, 0,331 ммоль) был добавлен НМП (2 мл). Смесь перемешивалась с подогревом в присутствии азота для образования раствора. Раствор был охлажден до 0°С, и хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (0,0518 мл, 0,324 ммоль) был добавлен каплеобразно. Смесь перемешивалась в течение одного часа при температуре окружающей среды. Затем был добавлен 3-этил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин (0,064 г, 0,237 ммоль), и реакционная смесь была нагрета до 88°С и выдерживалась в течение 16 часов.

После естественного охлаждения, смесь была обогащена при пониженном давлении для удаления основной части НМП. К этому остатку был добавлен 10% водный раствор гидроксида натрия (5 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивался при 80°С в течение 30 минут и затем охлажден до температуры окружающей среды. Смесь была многократно экстрагирована, используя ДХМ. Смешанные органические фазы были высушены (сульфат натрия) и обогащены при пониженном давлении (при температуре ванны 80°С для удаления оставшегося НМП). К полученному остатку был добавлен эфир для измельчения. Полученные твердые вещества были собраны фильтрованием, растворены в ДХМ и очищены с использованием кварца и системы Biotage, с элюированием с градиентом 1-10% 7N NH3 в MeOH/ДХМ. Полученный продукт был измельчен с эфиром, содержащим небольшое количество ДХМ для получения N-(3-этил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (23 мг). MS (APCI) м/з=557,1 (М+Н).

Пример 150

N-(3-циклопропил-1-((5-фтопиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 65, с заменой 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-циклопропил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин. 3-Циклопропил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амин был приготовлен способом, аналогичным описанному в приготовлении Препарата В и в Примере 75, Шаги Д-Е, используя 2-хлорметил-5-фторпиридина гидрохлорид в Препарате В. 2-хлорметил-5-фторпиридина гидрохлорид был приготовлен в соответствии с Международной заявкой РСТ, 2007002181. MS (APCI) м/з=569 (М+Н).

Пример 151

N-(3-циклопропил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 65, с заменой 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-циклопропил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-амин. MS (APCI) м/з=571 (М+Н). 3-циклопропил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1Д-индазол-4-амин был приготовлен способом, аналогичным описанному в приготовлении Препарата В и Примере 75, Шаги Д-Е, замещая 2-(хлорметил)-6-метилпиридина гидрохлорид группой 4-(хлорметил)-2-метилтиазола гидрохлорид в Препарате В.

Пример 152

N-(3-этил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 146, с заменой 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-этил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-амин. MS (APCI) м/з=587 (М+Н). 3-этил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-амин был приготовлен способом, аналогичным описанному в Примере 146, Шаги А-Д, замещая соответствующую производную тиазола в Шаге В.

Пример 153

N-(3-циклопропил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 65, с заменой 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина на 3-циклопропил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-амин. MS (APCI) м/з=599 (М+Н). 3-циклопропил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-амин был приготовлен способом, аналогичным описанному в приготовлении Препарата В и Примере 75, Шаги Д-Е, замещая 2-(хлорметил)-6-метилпиридина гидрохлорид группой 4-(хлорметил)-2-изопропилтиазол в Препарате В.

Пример 154

N-(3-циклопропил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Приготовлен в соответствии со способом в Примере 65, с заменой 3-метил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-амина и 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата лития на 3-циклопропил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин и 7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилат лития, соответственно. 3-циклопропил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-амин был приготовлен способом, аналогичным описанному в приготовлении Препарата В и Примере 75, шаги Д-Е, используя 2-хлорметил-5-фторпиридина гидрохлорид в Препарате В. 2-Хлорметил-5-фторпиридина гидрохлорид был приготовлен в соответствии с Международной заявкой РСТ, 2007002181. MS (APCI) м/з=597 (М+Н).

Пример 155

7-(2-ацетамидоэтилтио)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-д] пиридин-3-карбоксамид (0,028 г, 0,065 ммоль) (Пример 74, Шаг А), N-(2-меркаптоэтил)ацетамид (0,078 г, 0,65 ммоль), и трет-бутоксид калия (0,022 г, 0,20 ммоль) были добавлены в минимальное количество бескислородного 1,4-диоксана в герметично закрытой трубке с нагревом до 95°С и выдерживанием в течение 18 часов. Реакционная смесь была охлаждена, обогащена при пониженном давлении и очищена с использованием силикагелевой хроматографии с элюированием метанолом (содержащим 6% гидроксид аммония) дихлорметаном (1:9), для получения продукта (20 мг) в виде белого порошка. MS ESI (+) м/з 528 (М+1) определено.

Пример 156

N-(3-циклопропил-1-((5-гидрокси-6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4- метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 1-((5-(бензилокси)-6-метилпиридин-2-ил)метил)-3-бром-4-нитро-1H-индазола: В (5-(бензилокси)-6-метилпиридин-2-ил)метанол (3,51 г, 15,3 ммоль, приготовленный как описывается в Патенте США №3952101) в ДХМ (10 мл) был добавлен сернистый дихлорид (10,9 г, 91,9 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 3 часов, и затем растворитель был удален при пониженном давлении. В полученное твердое вещество были добавлены 3-бром-4-нитро-1H-индазол (3,71 г, 15,3 ммоль), K2CO3 (6,35 г, 45,9 ммоль) и безводный ДМФ (20 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 18 часов. Растворитель был удален при пониженном давлении. Остаток был разбавлен водой (50 мл) и экстрагирован EtOAc. Смешанные органические экстракты были высушены (Na2SO4) и обогащены, и остаток был очищен с использованием силикагелевой флэш-хроматографии (1:3 EtOAc/гексан) для получения требуемого продукта (87%).

Шаг Б: Приготовление 1-((5-(бензилокси)-6-метилпиридин-2-ил)метил)-3-циклопропил-4-нитро-1H-индазола: Первая колба была заполнена смесью 1,4-диоксан/H2O (50 мл/10 мл). Колба была охлаждена до 0°С, и вакуум использовался в течение 20 минут. Вторая колба была заполнена 1-((5-(бензилокси)-6-метилпиридин-2-ил)метил)-3-бром-4-нитро-1H-индазолом (6,07 г, 13,4 ммоль), циклопропилбориновой кислотой (4,60 г, 53,6 ммоль), диацетатом палладия (0,150 г, 0,670 ммоль), K2CO3 (5,55 г, 40,2 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-2,6-диметоксибифенил-3-сульфонатом натрия (0,686 г, 1,34 ммоль). Вторая колба была вакуумирована и заполнена N2 три раза. Холодная дегазированная смесь диоксан/H2O была добавлена во вторую колбу, которая была вакуумирована и заполнена аргоном 5 раз. Проба ('Н ЯМР), взятая из колбы, показала завершенную реакцию в этот момент. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, профильтрована и обогащена при пониженном давлении. Остаток был разбавлен EtOAc (200 мл). Органический слой был промыт насыщенным раствором NaHCO2, высушен (Na2SO4) и обогащен для получения требуемого продукта, который был использован в следующем шаге без дополнительной очистки.

Шаг В: Приготовление 6-((4-амино-3-циклопропил-1H-индазол-1-ил)метил)-2-метилпиридин-3-ола: В 1-((5-(бензилокси)-6-метилпиридин-2-ил)метил)-3-циклопропил-4-нитро-1H-индазол (5,1 г, 12,3 ммоль) в ЕЮН (100 мл) был осторожно добавлен Pd/C (10%, 1,5 г, 1,41 ммоль). Реакционная смесь была продута N2 и Н2 (по три раза каждым газом), и перемешивалась в присутствии Н2, подаваемого из баллона, в течение 3 часов. Затем реакционная смесь была продута N2, профильтрована через Celite® и промыта МеОН. Фильтрат был обогащен для получения требуемого продукта (86%), который был использован в следующем шаге без дополнительной очистки.

Шаг Г: Приготовление 1-((5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метилпиридин-2-ил)метил)-3-циклопропил-1H-индазол-4-амина: В 6-((4-амино-3-циклопропил-1H-индазол-1-ил)метил)-2-метилпиридин-3-ол (100 мг, 0,340 ммоль) в ДМФ (5 мл) был добавлен трет-бутилхлордиметилсилан (66,6 мг, 0,442 ммоль) и lH-имидазол (116 мг, 1,70 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Растворитель был удален при пониженном давлении, и остаток был очищен с использованием силикагелевой флэш-хроматографии (1:4 EtOAc/гексан) для получения конечного продукта (97%).

Шаг Д: Приготовление N-(3-циклопропил-1-((5-гидрокси-6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: В 7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат лития (101 мг, 0,318 ммоль) был добавлен НМП (5 мл, дистиллированный MgSO4 с сушкой в печи). Тепловое струйное устройство было использовано для растворения исходного материала. Реакционная смесь была охлаждена до 0°С, и хлорид 2,4,6-трихлорбензоила (50,8 мкл, 0,318 ммоль) был добавлен каплеобразно. Холодная ванна была убрана после завершения добавления. Реакционная смесь перемешивалась в течение одного часа. 1-((5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-метилпиридин-2-ил)метил)-3-циклопропил-1H-индазол-4-амин (100 мг, 0,245 ммоль) был затем добавлен одной порцией в реакционную смесь, и реакционная смесь была нагрета до 88°С и перемешивалась в течение 5 часов. НМП удалялся вакуумной дистилляцией до превращения реакционной смеси в вязкое масло. NaOH (3 эквивалента относительно начального материала соли лития) в H2O (5 мл) был добавлен в вязкое масло. Смесь перемешивалась при 80°С в течение 30 минут. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, и было урегулирование значение pH темного раствора, равное около 12-13, насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь была охлаждена до 0°С, и была добавлена H2O (10 мл). Перемешивание выполнялось в течение 30 минут, во время которого началось разрушение твердого вещества. Смесь была профильтрована, и твердое вещество было промыто насыщенным раствором NaHCO3 и H2O. Твердое вещество было растворено в ДХМ и высушено (Na2SO4). Раствор был профильтрован, обогащен и измельчен с ТБМЭ для получения конечного продукта (49%). MS (ES+APCI) м/з=581,4 (М+Н).

Пример 157

7-(бензилокси)-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Смесь 7-хлор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (1,0 г, 2,2 ммоль; приготовленного как в Примере 65, Шаг В), бензиловый спирт (1,2 г, 11 ммоль) и гидроксид калия (0,61 г, 11 ммоль) был растворен в ДМСО (7 мл). Реакционная смесь выдерживалась при 90°С в течение 20 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, перенесена в воду (100 мл) с перемешиванием, и полученное твердое вещество было собрано вакуумным фильтрованием и высушено в условиях вакуума для получения продукта (1,1 г). MS (ES+APCI) м/з=529,7 (М+Н).

Пример 158

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-гидроксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Смесь 7-(бензилокси)-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (0,75 г, 1,4 ммоль; приготовленного, как в Примере 157) и 10% Pd/C (тип Degussa, 0,75 г, 0,35 ммоль) была обработана ТГФ (12 мл). Реакционный сосуд выдерживался при 55°C с перемешиванием и поддержанием давления водорода на уровне 100 фунтов на кв. дюйм в течение 20 часов. Реакционная смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, профильтрована для удаления катализатора. Фильтрат был разбавлен EtOAc (75 мл) и экстрагирован 2,5 N гидроксидом натрия (2×50 мл). Значение pH смешанных водных экстрактов было урегулировано приблизительно 5, используя 0,5 М одноосновный раствор фосфата калия и 6 N HCl для стимулирования осаждения. Полученное твердое вещество было собрано вакуумным фильтрованием и высушено в условиях вакуума для получения продукта (0,24 г). MS (ES+APCI) м/з=439,4 (М+Н).

Пример 159

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(метилтио)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Смесь 7-хлор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (200 мг, 0,44 ммоль; приготовленного, как в Примере 65, Шаг В) и метантиолата натрия (61 мг, 0,88 ммоль) была растворена в ДМСО (2 мл). Реакционная смесь выдерживалась при 55°С в течение 4 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, перенесена в воду (100 мл) с перемешиванием, и полученное твердое вещество было собрано вакуумным фильтрованием и высушено в условиях вакуума для получения продукта (0,17 г). MS (ES+APCI) м/з=468,9 (М+Н).

Пример 160

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(2-(винилокси)этокси)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид

Смесь 7-хлор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (1,0 г, 2.2 ммоль; приготовленного, как в Примере 65, Шаг В)), 2-(2-(винилокси)этокси)этанол (1,2 г, 8,8 ммоль) гидроксида калия (0,61 г, 11 ммоль) была растворена в ДМСО (10 мл). Реакционная смесь выдерживалась при 95°С в течение 20 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды, перенесена в воду (100 мл) мл) и насыщенный водный раствор NaCl (200 мл), и перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Полученное твердое вещество было собрано вакуумным фильтрованием и высушено в условиях вакуума для получения продукта (0,90 г). MS (ES+APCI) м/з=552,9 (М+Н).

Пример 161

N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Раствор N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(2-(винилокси)этокси)этокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида (0,4 г, 0,72 ммоль; приготовленного, как в Примере 160) в МеОН (5 мл) был обработан концентрированной HCl (0,3 мл). Реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 90 минут, затем была разбавлена ТБМЭ (30 мл), EtOAc (30 мл) и МеОН (30 мл). Полученная смесь была высушена с использованием MgSO4, профильтрована и обогащена для получения исходного продукта, загрязненного остаточным MgSO4 (1,80 г). MS (ES+APCI) м/з=527,0 (М+Н).

Пример 162

7-бром-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

Шаг А: Приготовление 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата этила: (Е)-2-хлор-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олат калия (4,4 г, 23 ммоль; приготовленный, как в Примере 65, Шаг Б1) был взвешен в толуоле (40 мл) и 4М растворе HCl в диоксане (2,0 мл, 8,1 ммоль). Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 5 минут.4-бромпиридин-2-амин (2,0 г, 12 ммоль) был добавлен в смесь, нагрет до 40°С и выдерживался в течение 22 часов. Смесь была охлаждена до температуры окружающей среды и экстрагирована 2М HCl (3×75 мл). Твердый K2CO3 добавлялся в смешанные водные экстракты до прекращения выделения CO2. Водная фаза была экстрагирована ТБМЭ (2×50 мл), высушена с использованием MgSO4, профильтрована и обогащена для получения продукта (2,4 г). MS (ES+APCI) м/з=268,7 (М+Н).

Шаг Б: Приготовление 7-бром-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида: Смесь 7-бромимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксилата этила (0,54 г, 2,0 ммоль) и 3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-амина (0,56 г, 2,0 ммоль; приготовленного, как в Примере 65, Шаги А1-А3) в ТГФ (10 мл) была охлаждена до -13°С, используя ванну со льдом/водой/MeOH. Раствор 1,ОМ бис(триметилсилил)амида лития (4,4 мл, 4,4 ммоль) добавлялся в течение 5 минут с поддержанием температуры ниже -10°С. Смесь перемешивалась при -10°С в течение 10 минут, затем была нагрета до температуры окружающей среды и обогащена для получения масляного остатка. Остаток был растворен, используя ИПС (10 мл) и обработан 10% водным раствором хлористого аммония (20 мл) для получения суспензии с последующим перемешиванием в течение ночи. Суспензия была профильтрована для сбора твердого вещества, которое было высушено в условиях вакуума для получения продукта (0,89 г). MS (ES+APCI) м/з=501,0 (М+Н).

1. Соединение, имеющее общую формулу I

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 является hetAr1CH2-, hetAr2CH2-, (3-6Сциклоалкил)-СН2-, бензил, который необязательно замещен (1-4С)алкокси, или N-((1-3С)алкил)пиридинонил-СН2-, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
hetAr1 является пиридилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc1, hetCyc1-СН2-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Салкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc2O-, hetCyc2a(l-2C)алкокси и ОН;
hetCyc1 является 6-членным гетероциклом, имеющим 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенным NH2;
hetCyc2 и hetCyc2a независимо являются 5-6-членнными гетероциклами, имеющими 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, ОН и галогена;
hetAr2 является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим 2-3 гетероатома в кольце, независимо выбранные из N, S и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является N, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (2-4С)гидроксиалкила, (3-4С)дигидроксиалкила, ((3-6С)циклоалкил)СН2-, hetCyc3, hetCyc3a(1-2C)алкила и бензила, необязательно замещенного (1-4С)алкокси;
hetCyc3 и hetCyc3a независимо являются 6-членными гетероциклическими кольцами, имеющими 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенными галогеном;
R2 является (2-4С)алкилом, циклопропилом, ОМе, I или Br;
R3 является H или Cl;
R4 является Н или CN;
R5 является Н, галогеном, ОН, hetAr3, hetAr4, hetAr5, hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4Салкил)-, hetCyc7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(l-4C)алкокси, (1-3Салкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [(1-4Салкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, (1-4Салкил)С(=O)NH[(2-4С)алкилтио-, (1-4Салкил)ОС(=O)-, [ди(1-4Салкил)амино](1-4С)алкилом, R′R″NC(=O)-, 1-6Салкилтио, бензилокси, [гидрокси(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси или [(2-4Салкенилокси)(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси;
hetAr3 является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-3 гетероатома в кольце, независимо выбранные из N, О и S, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и [ди(1-3Салкил)амино]СН2-;
hetAr4 является 6-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
hetAr5 является 9-членным частично ненасыщенным бициклическим гетероциклическим кольцом, имеющим 3 атома N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
hetCyc4 является 5-7-членным насыщенным или частично ненасыщенным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из N и О и, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является N, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, ОН и оксо;
hetCyc5 является 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
hetCyc6 является 4-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 атома N в кольце, и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси и галогена;
hetCyc7 является 4-6-членным гетероциклом, имеющим 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранные из N, О и S, где один из указанных атомов азота необязательно окислен до N(O) и где указанный атом S необязательно окислен до SO или SO2, где hetCyc7 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкилОС(=O)-, (1-4С)алкокси, ОН и галогена;
hetCyc8 является 4-6-членным гетероциклом, имеющим один или два атома N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и ОН;
hetCyc9 является мостиковым 8-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 2 гетероатома в кольце, выбранные из N и О, где по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является N, где указанное кольцо необязательно замещено (1-6С)алкилом;
R′ является Н или (1-4С)алкилом;
R″ является (1-4С)алкилом, hetCyc10-, амино(1-4С)алкилом или [ди(1-4С алкил)амино](1-4С алкил); и
hetCyc10 является 5-членным гетероциклом, имеющим атом N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила.

2. Соединение по п. 1, где:
R1 представляет собой hetAr1CH2-, hetAr2CH2-, (3-6Cциклоалкил)-СН2-, бензил, который необязательно замещен (1-4С)алкокси, или (N-1-3Салкил)пиридинонил-СН2-, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
hetAr1 является пиридилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, галогена, hetCyc1, hetCyc1-CH2-, амино(2-4С)алкокси, [ди(1-3Салкил)амино](2-4С)алкокси, дигидрокси(3-4С)алкокси, hetCyc2O- и hetCyc2a(1-2С)алкокси;
hetCyc1 является 6-членным гетероциклом, имеющим 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенным NH2;
hetCyc2 и hetCyc2a независимо являются 5-6-членнными гетероциклами, имеющими 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, ОН и галогена;
hetAr2 является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим 2-3 гетероатома в кольце, независимо выбранные из N, S и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является N, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (2-4С)гидроксиалкила, (3-4С)дигидроксиалкила, (3-6Cциклоалкил)СН2-, hetCyc3, hetCyc3a(1-2С)алкила и бензила, необязательно замещенного (1-4С)алкокси;
hetCyc3 и hetCyc3a независимо являются 6-членными гетероциклическими кольцами, имеющими 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенными галогеном;
R2 является (2-4С)алкилом, циклопропилом, ОМе, I или Br;
R3 является Н или Cl;
R4 является Н или CN;
R5 является Н, F, ОН, hetAr3, hetAr4, hetAr5, hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4Салкил)-, hetCyc7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O-, hetCyc9(l-4С)алкокси, (1-3С алкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [(1-4Cалкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, (1-4Салкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-, (1-4Салкил)OC(=O)-, [ди(1-4Салкил)амино](1-4С)алкилом или R′R″NC(=O)-;
hetAr3 является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-3 гетероатома в кольце, независимо выбранные из N, О и S, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и [ди(1-3Салкил)амино]СН2-;
hetAr4 является 6-членным гетероарильным кольцом, имеющим 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
hetAr5 является 9-членным частично ненасыщенным бициклическим гетероциклическим кольцом, имеющим 3 атома N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
hetCyc4 является 5-7-членным насыщенным или частично ненасыщенным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 гетероатома в кольце, выбранные из N и О и, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является N, где указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, ОН и оксо;
hetCyc5 является 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 атома N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила;
hetCyc6 является 4-6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 атома N в кольце, и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси и галогена;
hetCyc7 является 4-6-членным гетероциклом, имеющим 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранные из N, О и S, где один из указанных атомов азота необязательно окислен до N(O) и где указанный атом S необязательно окислен до SO или SO2, где hetCyc7 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С)алкилС(=O)O-, (1-4С)алкокси, ОН и F;
hetCyc8 является 4-6-членным гетероциклом, имеющим один или два атома N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и ОН;
hetCyc9 является мостиковым 8-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 2 гетероатома в кольце, выбранные из N и О, где, по меньшей мере, один из указанных гетероатомов является N, где указанное кольцо необязательно замещено (1-6С)алкилом;
R′ является H или (1-4С)алкилом;
R″ является (1-4С)алкилом, hetCyc10-, [амино(1-4С)алкил] или [ди(1-4Салкил)амино](1-4Салкилом); и
hetCyc10 является 5-членным гетероциклом, имеющим атом N в кольце и необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила.

3. Соединение по п. 1, где R1 является hetAr1СН2- или hetAr2CH2-.

4. Соединение по п. 1, где R1 является hetAr1CH2-.

5. Соединение по п. 1, где R1 является hetAr2CH2-.

6. Соединение по п. 1, где R1 является (3-6Сциклоалкил)-СН2-, или бензилом, который необязательно замещен (1-4С)алкокси.

7. Соединение по п. 1, где R1 является N-(1-3Cалкил)пиридинонил-СН2-, необязательно замещенным (1-6С)алкилом.

8. Соединение по п. 1, где R5 является галогеном.

9. Соединение по любому из пп. 1-7, где R5 выбран из H, F и ОН.

10. Соединение по любому из пп. 1-7, где R5 выбран из hetAr3, hetAr4, и hetAr5.

11. Соединение по любому из пп. 1-7, где R5 выбран из hetCyc4, hetCyc5C(=O)-, hetCyc6(1-4Салкил)-, hetCyc7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O- и hetCyc9(1-4С)алкокси.

12. Соединение по п. 11, где R5 выбран из hetCyc7(1-4С)алкокси, (hetCyc8)-O- и hetCyc9(1-4С)алкокси.

13. Соединение по п. 12, где R5 является hetCyc7(1-4С)алкокси.

14. Соединение по любому из п. 1-7, где R5 выбран из (1-3Салкокси)(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дигидрокси(2-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси, [(1-4Салкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси и (1-4Салкил)С(=O)NH(2-4С)алкилтио-.

15. Соединение по любому из пп. 1-7, где R5 выбран из (1-4Салкил)ОС(=O)-и (1-4Салкил)С(=O)-.

16. Соединение по любому из пп. 1-7, где R5 выбран из [(2-4С)гидроксиалкил)]амино-(1-4С)алкила, [(1-4Салкокси)(1-4Салкил)]амино(1-4С)алкила и [ди(1-4Салкил)амино](1-4С)алкила.

17. Соединение по любому из пп. 1-7, где R5 является R′R″NC(=O)-.

18. Соединение по п. 1, где R5 является (1-6С)алкилтио.

19. Соединение по п. 1, где R5 выбран из бензилокси, [гидрокси(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси и [(2-4Салкенилокси)(1-4С)алкокси](1-4С)алкокси.

20. Соединение по п. 1, где R2 является циклопропилом или (2-4С)алкилом.

21. Соединение по п. 20, где R2 является циклопропилом.

22. Соединение по п. 20, где R2 является (2-4С)алкилом.

23. Соединение по п. 22, где R2 является этилом.

24. Соединение по п. 1, где R2 является ОМе, I или Br.

25. Соединение по п. 1, где R3 является Н.

26. Соединение по п. 1, где R3 является Cl.

27. Соединение по п. 1, где R4 является Н.

28. Соединение по п. 1, где R4 является CN.

29. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п. 1, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

30. Способ лечения костных заболеваний, или рака, у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

31. Соединение формулы I, как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее свойствами ингибирования активности cFMS киназы, для применения в терапии.

32. Способ получения соединения по п. 1, включающий
сочетание соответствующего соединения формулы II

где Z1 является СООН или его реакционно-способным производным, с соответствующим соединением формулы III

в присутствии агента сочетания;
удаление любых защитных групп, при необходимости, и образование соли, при необходимости.

33. Соединение по п. 1, выбранное из
N-(1-бензил-3-иод-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-бензил-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-бензил-3-циклопропил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-бензил-5-хлор-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((1-(2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((6-(2-аминоэтокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(3-этил-1-((6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-((3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
этил 3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоксилата;
N-(3-этил-1-((6-этилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((6-этоксипиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3S,4S)-4-гидроксипирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3S,4S)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-((3R,4R)-4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-l-((6-(((2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
4-(2-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этил)-1-метилпиперазин
1-оксида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(((2R,3S)-3-гидроксипирролидин-2-илметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-(((2R,3S)-3-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-l-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(((2R,3S)-3-гидрокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7-(пирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксамида;
N7-(2-аминоэтил)-N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксамида;
N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксамида;
N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7,N7-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксамида;
N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-N7-(1-метилпирролидин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксамида;
N-(2-(диметиламино)этил)-N3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3,7-дикарбоксамида;
7-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((1,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(7-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((1-изопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-хлор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((6-(2,3-дигидроксипропокси)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((6-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
4-(2-(3-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)этил)-1-метилпиперазин 1-оксида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
6-циано-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-фтор-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-этилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпирролидин-3-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
трет-бутил 2-((3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)метил)морфолин-4-карбоксилата;
трет-бутил 3-(3-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-илкарбамоил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-2,2-дифторпропилкарбамата;
N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-тиоморфолин(1,1-диоксид)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-морфолиноэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-(2-(азетидин-1-ил)этокси)-N-(3-циклопропил-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-гидроксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-(3-амино-2,2-дифторпропокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-(азетидин-3-илокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(морфолин-2-илметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-морфолиноимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(4-гидроксипиперидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(S)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-гидроксипирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(4-этилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-оксопиперазин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(3-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(1-((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)-3-этил-1H-индазол-4-ил)-7-(5-((диметиламино)метил)фуран-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
(R)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-(2-(диметиламино)этил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(3-метоксиазетидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-((диметиламино)метил)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-((диметиламино)метил)-N-(3-этил-1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-иод-1-((2-метилтиазол-5-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((2-метилоксазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(пиримидин-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(6-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-метокси-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-бром-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-метокси-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-(тиазол-2-илметил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-(тиазол-2-илметил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((2-метилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-этил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((2-изопропилтиазол-4-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-1H-индазол-4-ил)-7-(2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-(2-ацетамидоэтилтио)-N-(3-этил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((5-гидрокси-6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-(бензилокси)-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(метилтио)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(2-(винилокси)этокси)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)-7-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-бром-N-(3-циклопропил-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемых солей.

34. Способ получения соединения по п. 1, включающий сочетание соответствующего соединения формулы IV

с соединением формулы III

в присутствии основания; и
удаление любых защитных групп, при необходимости, и образование соли, при необходимости.

35. Способ получения соединения по п. 1, где R5 является hetCyc7 (1-4С)алкокси, (hetCyc8)-О-, hetCyc9(1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкокси, дифторамино(1-4С)алкокси или [(1-4Cалкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкокси, включающий
взаимодействие соответствующего соединения формулы V

где X1 является F или Cl, с соединением, имеющим формулу R5a-O-, где R5a является hetCyc7(1-4С)алкил-ОН, hetCyc8-OH, hetCyc9(1-4С)алкил-ОН, Р1О-(1-4C)алкил-ОН, дифторамино(1-4С)алкил-ОН или [(1-4С алкокси)карбониламид]дифтор(1-4С)алкил-ОН, соответственно, в присутствии основания, где Р1 является защитной группой для гидроксила; и
удаление любых защитных групп, при необходимости, и образование соли, при необходимости.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где DB представляет собой ДНК-связывающую группу и представляет собой группу DB1, R1 представляет собой галоген; R2, R2′, R3, R3′, R4, R4′, R12 и R19 представляют собой Н, X2 представляет собой C(R14)(R14′) и где R14′ и R7′ отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R7′ и R14′; R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н и Re, где Re выбран из C1-3алкила; R5′+R6′ отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5′ и R6′; X1 представляет собой О; X3 выбран из N и NR15; X4 представляет собой CR16; X5 представляет собой О; X6 выбран из CR11, CR11(R11′) и N; X7 выбран из CR8, CR8(R8′), NR8 и N; X8 выбран из CR9, CR9(R9′), NR9 и N; X9 выбран из CR10, CR10(R10′) и N; X11 представляет собой С; X12 выбран из С и N; X34 представляет собой С; подразумевает, что указанная связь может быть необязательно делокализованной, двойной связью; R8 представляет собой Н и N(Rh)С(О)Ri; R8′, R9, R9′, R10, R10′, R11, R11′, R15, R16′ представляют собой Н, Rh представляет собой Н; Ri выбран из С6-С9арила и индола, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, NH2, О(СН2СН2О)2-4Н и O(СН2СН2О)2-4СН3; а и b независимо выбраны из 0 и 1; при условии, что кольцо В в DB1 представляет собой гетероцикл.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста орексинового рецептора.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой X представляет собой C1-С6алкил; Y представляет собой C1-С6алкил или -Н; R представляет собой С1-С6алкил, -N(С1-С6алкил)2, -O(С1-С6алкил), -NMe2, -NH2, -ОМе, -ОН или -Н; Z представляет собой Mn(II) или -Н, при условии, что если Z представляет собой Mn(II), то две Z-содержащие группы X имеют один общий Mn(II).

Изобретение относится к новым производным пиридоксина общей формулы (I), обладающим высокой антибактериальной активностью. где при R1+R2=-С(СН3)2-, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, Χ=Cl, m=1, при R1+R2=-С(СН3)2-, R3=R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, Χ=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=0, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=1, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Cl, m=1, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Cl, m=1. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, бензил, -С(O)-низший алкил, -С(O)-СН2-низший алкокси, -С(О)-С3-6-циклоалкил, -(CH2)o-C(O)-NR,R', -(CH2)oS(O)2-низший алкил или -S(O)2-NR,R'; о равно 0 или 1; R, R' представляют собой независимо друг от друга атом водорода или низший алкил либо могут образовать вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; R3 представляет собой атом галогена, низший алкокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, или низший алкокси, замещенный атомом галогена; и они могут быть одинаковыми или разными в случае, когда n равно 2; n равно 1 или 2; Аr представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкокси, низшего алкила, замещенного гидрокси или циано, или представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, выбранную из тиофенила или пиридинила, которая необязательно замещена низшим алкилом или атомом галогена; или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Изобретение относится к соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора JAK2 киназы.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Изобретение относится к соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора JAK2 киназы.

Изобретение относится к способам получения гетероарильных соединений, представленных структурными формулами (I) или (II): где R1-R4 имеют значения, указанные в пп.1,14 формулы.

Изобретение относится к производным (тио)морфолина формулы (I), обладающим свойством модулятора сфингозин-1-фосфата (S1P), фармацевтической композиции на их основе и их применению.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемым солям, где каждый W, X, Y и Z представляет CH; каждый W, X и Y представляет CH и Z представляет N или каждый W, X и Z представляет CH и Y представляет N; D и D1 независимо выбраны из связи или NRb; A представляет хинолинил; L является связью, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)- или -NRbC(O)- (где точка присоединения к R1 находится на левой стороне); R1 выбран из C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, арила (где арил представляет фенил или нафтил), гетероарила (где гетероарил представляет 5-10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и серы) и гетероциклила (где гетероциклил представляет тетрагидрофуранил или азетидинил), каждый из которых замещен 0-5 заместителями Rd; каждый R3 независимо выбран из гало, гало-C1-алкила, C1-C6 алкила, гидроксила и -ORa; каждый Ra независимо выбран из C1-C6 алкила и ацила (где ацил представляет -C(O)CH3), гидрокси-C1-C2 алкила; каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила; каждый Rc независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила или два Rc, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C3-циклоалкил; каждый Rd независимо выбран из гало, гало-C1-алкила, гало-C1-алкокси, C1-C6 алкила, C2-C6 алкинила, циано, гидроксила, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb и -ORa; n равно 0 или 1; m равно 1, 2 или 3; h равно 1 или 2 и g равно 1.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой C(R1); D представляет собой N(R2); Е представляет собой N; G выбирают из группы, состоящей из R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-С(O)-; R1 выбирают из водорода, галогена и (С1-С6)-алкила; R2 выбирают из (C1-C7)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равен 0, 1, 2 и 3; R10 выбирают из R11-O-, R12-N(R13)-С(О)-О- и Het2-C(O)-О-; R11 выбирают из водорода, R14, (С3-С7)-циклоалкила и Ar; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из водорода, R15 и Ar; R14 представляет собой (C1-С10)-алкил, который необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, НО-, R16-O-, оксо, (С3-С7)-циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, Ar, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-С(О)- и Het1-C(O)-; R15 представляет собой (С1-С6)-алкил; R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен (С1-С4)-алкил-О-; R30 выбирают из группы, состоящей из R31, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равен 0; R31, R32 и R33 являются такими, как указано в формуле изобретения; R40 представляет собой водород; R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)x, при этом х равен 2, 3, 4 или 5; R50 выбирают из группы, состоящей из водорода и НО-; R60 представляет собой водород; R71, R72 и R73 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один атом азота, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6)-алкил-О-, (C1-C6)-алкил-S(О)m-, H2N-S(O)2- и NC-; Het1, Het2, Het3 и Het4 являются такими, как указано в формуле изобретения; m равен 0, 1 и 2.

Группа изобретений относится к композиции, включающей штаммы Lactobacillus plantarum, и применению штаммов и композиции. Композиция со снижающей холестерин активностью эффективное количество по меньшей мере, одного из штаммов, выбранных из группы штамм Lactobacillus plantarum CECT 7527, штамм Lactobacillus plantarum CECT 7528 и штамм Lactobacillus plantarum CECT 7529.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения или профилактики RHD, связанного с инфекцией GAS, включающего введение пациенту по меньшей мере одного антигена GAS, выбранного из группы, включающей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 или их функциональные эквиваленты.