Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение производного жирной кислоты, выбранного из (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановой кислоты, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановой кислоты или (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, или функционального производного любого из них, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки полости рта, вызванного противоопухолевым средством; при этом субъект получает противоопухолевое средство, которое выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярнонаправленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи. Изобретение обеспечивает снижение токсического побочного действия противоопухолевого средства. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации из противоопухолевого средства и производного жирной кислоты для лечения опухоли у млекопитающего. Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли у млекопитающего. Настоящее изобретение также относится к композиции и способу лечения повреждений, в особенности гастроинтестинальных повреждений, вызванных противоопухолевым средством, в том числе воспаления слизистой оболочки, такого как стоматит.

Уровень техники

Опухолевые заболевания известны во всем мире как тяжелые и часто угрожающие жизни состояния. Такие опухолевые заболевания во всем мире были и остаются предметом исследований, направленных на идентификацию терапевтических средств, эффективных при лечении страдающих от таких заболеваний пациентов.

Известны различные противоопухолевые средства для лечения опухолевых заболеваний. Например, 5-фторурацил (называемый в данном описании далее «5-FU») является антиметаболитом, имеющим структуру аналога пиримидина, который используют в качестве лекарственного средства при лечении опухолевых заболеваний. Его основной областью применения является применение при гастроинтестинальном раке, таком как рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак поджелудочной железы. Другими областями применения являются, например, применения при раке печени, раке молочной железы, раке матки и раке яичников. Химиотерапевтическое средство 5-FU действует в основном как ингибитор тимидилатсинтазы. Ингибиторы тимидилатсинтазы включают 5-FU, капецитабин, тегафур, кармофур, флоксуридин, и т.д. Известно, что тегафур высвобождает 5-FU при активации в живом организме. Известно, что в связи с 5-FU существует серьезная проблема, состоящая в том, что длительное присутствие 5-FU в живом организме вызывает повреждения органов пищеварения, таких как ротовая полость и кишечник. Пациенты, получающие продолжительную внутривенную инфузию одного только 5-FU, часто испытывают такие повреждения.

Цисплатин, цисплатинум или цис-диаминдихлорплатина(II) (CDDP) представляет собой химиотерапевтическое лекарственное средство на основе платины, используемое для лечения различных типов рака, включая рак яичка, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, эзофагеальную карциному, цервикальный рак, рак желудка, остеосаркому, лимфому и опухоли, образованные половыми клетками. Это средство стало первым представителем класса противораковых лекарственных средств, включающего в настоящее время также карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин. Указанные платиновые комплексы взаимодействуют in vivo, связываются с ДНК и вызывают сшивку ДНК, что в итоге запускает апоптоз (запрограммированную гибель клеток).

Как правило, тяжелое побочное действие таких противораковых средств ограничивает повышение дозы и препятствует достижению более значительных терапевтических эффектов.

Для того чтобы улучшить терапевтическое действие, предлагается использовать некоторые комбинации лекарственных средств, имеющих различные механизмы действия и различные побочные действия. Однако все еще остается весьма желательным обнаружение более сильных лекарственных средств и способов лечения с тем, чтобы время жизни больных раком было более продолжительным, и чтобы улучшилось QOL (качество жизни) больных раком.

Простагландины (далее в данном описании называемые PG) представляют собой производные жирных кислот, представителей класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека или других млекопитающих и обнаруживают широкий интервал физиологической активности. PG, обнаруженные в природе (первичные PG) как правило имеют структуру простановой кислоты, как показывает формула (А)

С другой стороны, некоторые синтетические аналоги первичных PG имеют модифицированные структуры. Первичные PG классифицируются на PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI и PGJ, согласно структуре пятичленной циклической группы, и дополнительно классифицируются на следующие три типа по числу и положению ненасыщенной связи в углеродной цепи:

подтип 1-13,14-ненасыщенный-15-ОН,

подтип 2-5,6- и 13,14-диненасыщенный-15-ОН,

подтип 3-5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенный-15-ОН.

Далее, PGF классифицируются согласно конфигурации гидроксильной группы в положении 9 на тип α (гидроксильная группа находится в α-конфигурации) и тип β (гидроксильная группа находится в β-конфигурации).

Известно, что PG имеют различную фармакологическую и физиологическую активность, например, в отношении расширения кровеносных сосудов, индукции воспаления, агрегации тромбоцитов, стимуляции мышцы матки, стимуляции кишечной мышцы, противоязвенного действия и т.п.

Некоторые 15-кето-РО (т.е., имеющие в положении 15 оксо вместо гидроксила) и 13,14-дигидро-15-кето-РО (т.е., имеющие между положениями 13 и 14 простую связь) являются производными жирных кислот и известны как вещества, вырабатываемые естественным образом под действием ферментов во время метаболизма первичных PG.

В публикации заявки на патент США №2006/0281818, Ueno et al., сообщается, что определенный простагландин оказывает значительное действие на конформационное изменение в TJ, что приводит к восстановлению барьерной функции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является способ или лекарственное средство для достижения более значительного терапевтического действия против опухоли за счет снижения токсического побочного действия, вызываемого противоопухолевым средством.

Другой целью настоящего изобретения является способ или лекарственное средство для лечения заболевания или состояния, вызванного противоопухолевым средством.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ или лекарственное средство для лечения воспаления слизистой оболочки.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей:

(a) фармацевтически эффективное количество противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи, и

(b) фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I)

,

где L, M и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, при этом по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленный цикл может иметь по меньшей мере одну двойную связь;

А представляет собой -СН3 или CH2OH, -COCH2OH, -СООН или соответствующее функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -CH2CH2-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -С-С-СН2 или -СН2-C≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь,

при этом R4 и R5 представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R4 и R5 не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;

R1 представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу.

За счет комбинирования противоопухолевого средства и производного жирной кислоты формулы (I) действие противоопухолевого средства усиливается и/или вредное побочное действие противоопухолевого средства в существенной степени подавляется.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:

(a) фармацевтически эффективное количество противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи, и

(b) фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I), в сочетании с фармацевтически подходящим эксципиентом.

Согласно настоящему изобретению композицию, включающую два компонента, можно получить в единой стандартной лекарственной форме, которая включает оба компонента (а) и (b), или в раздельных стандартных лекарственных формах, которые включают компоненты (а) и (b) по отдельности.

Далее, настоящее изобретение относится к способу лечения опухоли, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации из:

(a) фармацевтически эффективного количества противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи, и

(b) фармацевтически эффективного количества производного жирной кислоты, представленного формулой (I).

Согласно настоящему изобретению компоненты (а) и (b) можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.

Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для лечения у млекопитающего последствия токсического побочного действия, такого как гастроинтестинальное повреждение, вызванного противоопухолевым средством, в том числе, воспаления слизистой оболочки, где композиция включает фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I), и при этом субъект, который проходит лечение, получает противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к композиции для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки, такого как стоматит, которая включает фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I).

Осуществление изобретения

(а) Противоопухолевое средство

Противоопухолевое средство, упомянутое в настоящем изобретении, выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.

Примерами противоопухолевых средств являются алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и бусульфан; антиметаболиты, такие как метотрексат, 6-меркаптопурин (6-МР), азатиоприн, фторурасил (5-FU), тегафур и цитозинарабинозид (ага-С); антибиотики, такие как блеомицин, митомицин С, даунорубицин, адриамицин и актиномицин D; растительные алакалоиды, такие как винкристин, винбластин, виндезин, паклитаксел, доцетаксел, этопозид и тринотекан; молекулярно-направленные лекарственные средства, такие как иматиниб, гефинитиб, эрлотиниб, сорафениб, сунитиниб, трастузумаб, ритуксимаб, гемтузумаб-озогамицин, бевацизумаб и цетуксимаб; гормоны, такие как преднизолон, диэтилстилбестрол и тамоксифен; платиновые комплексы, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антисмысловые факторы, такие как антисмысловый bci-2, такой как G3139, антисмысловый hsp27, такой как OGX427, антисмысловый XIAP, такой как AEG35156, антисмысловый РКС-альфа, такой как LY900003, антисмысловый фактор, вызванный гипоксией, такой как EZN-2968; антитела, такие как антитела CD20, такие как ритуксимаб, антитела Нег2, такие как трастузумаб, антитела VEGF, такие как бевацизумаб, антитела EGFR, такие как цетуксимаб; РНКи, такая как нацеленная РНКи рибонуклеотидредуктаза, такая как CALAA-01. Предпочтительные примеры противоопухолевых средств включают 5-FU, тегафур и цисплатин.

(b) Производное жирной кислоты

Номенклатура производных жирных кислот, используемая в данном описании, основана на системе нумерации простановой кислоты, представленной выше формулой (А).

Формула (А) показывает основную структуру из атомов углерода С-20, но настоящее изобретение не ограничивается структурами с таким же числом атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, составляющих основную структуру соединений PG, начинается у карбоновой кислоты (номер 1), и атомы углерода в α-цепи нумеруются от 2 до 7 в направлении пятичленного цикла, атомы углерода в цикле являются от 8 до 12 и в ω-цепи от 13 до 20. Когда число атомов углерода в α-цепи уменьшается, номер удаляется по порядку, начинающемуся с положения 2; и когда число атомов углерода в α-цепи увеличивается, соединения называют как замещенные, имеющие соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогичным образом, когда число атомов углерода уменьшается в ω-цепи, номер. удаляется по порядку, начинающемуся с положения 20; и когда число атомов углерода в ω-цепи увеличивается, атомы углерода после положения 20 называют как заместители. Стереохимия соединений такая же, как вышеуказанной формулы (А), если не указано иное.

Вообще, каждое из названий PGD, PGE и PGF представляет соединение PG, имеющее гидроксигруппы в положениях 9 и/или 11, но в данном описании указанные названия также включают соединения, имеющие заместители в положениях 9 и/или 11 иные, чем гидроксигруппы. Такие соединения относят к 9-дегидрокси-9-замещенным соединениям PG или 11-дегидрокси-11-замещенным соединениям PG. Соединение PG с атомом водорода вместо гидроксигруппы, просто называют 9- или 10-дезоксисоединениями PG.

Как указано выше, номенклатура соединений PG основана на структуре простановой кислоты. Однако в случае, когда соединение имеет структуру, частично схожую с простагландином, можно использовать аббревиатуру «PG». Так, соединение PG, α-цепь которого удлинена на два атома углерода, т.е., имеющее 9 атомов углерода в α-цепи, называется 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил) PG. Аналогично, соединение PG с 11 атомами углерода в α-цепи называется 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил) PG. Кроме того, соединение PG, в котором ω-цепь удлинена на два атома углерода, т.е., имеющее 10 атомов углерода в ω-цепи, называется 20-этил PG. Однако указанные соединения также можно называть согласно номенклатуре ИЮПАК.

Примеры аналогов (в том числе, замещенных производных) и производных включают соединение PG, карбоксигруппа которого на конце α-цепи этерифицирована; соединение, α-цепь которого удлинена; его физиологически приемлемую соль; соединение с двойной связью в положении 2-3 или тройной связью в положении 5-6, соединение, имеющее заместитель(и) в положении 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20; и соединение, имеющее в положении 9 и/или 11 низший алкил или гидрокси(низший)алкил вместо гидроксигруппы.

Согласно настоящему изобретению предпочтительные заместители в положениях 3, 17, 18 и/или 19 включают алкил с 1-4 атомами углерода, в особенности метил и этил. Предпочтительные заместители в положении 16 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 17 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 20 включают насыщенный или ненасыщенный низший алкил, такой как (С1-4)-алкил, низший алкокси, такой как (С1-4)-алкокси, и низший алкоксиалкил, такой как (С 1-4)-алкокси-(С1-4)-алкил. Предпочтительные заместители в положении 5 включают атомы галогена, такие как хлор и фтор. Предпочтительные заместители в положении 6 включают оксогруппу, образующую карбонильную группу. Стереохимия PG с заместителем гидрокси, низшим алкилом или гидрокси(низшим)алкилом в положении 9 и/или 11 может быть α, β или их смесью.

Кроме того, вышеуказанные аналоги или производные могут представлять собой соединения, имеющие алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, фенокси или фенильную группу на конце ω-цепи, когда цепь короче, чем у первичных PG.

Производное жирной кислоты, используемое в настоящем изобретении, представлено формулой (I)

где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, при этом по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленный цикл может иметь по меньшей мере одну двойную связь;

А представляет собой -СН3 или СН2ОН, -COCH2OH, -СООН или соответствующее функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -СН-СН-СН2-, -СН2-СН-СН-, -С=С-СН2 или -СН2-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь,

при этом R4 и R5 представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R4 и R5 не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;

R1 представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу.

Предпочтительное соединение, используемое в настоящем изобретении, представляет собой соединение формулы (II)

,

где L и М представляют собой атом водорода, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, при этом по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленный цикл может иметь одну или больше двойных связей;

А представляет собой -СН3 или СН2ОН, -СОСН2ОН, -СООН или соответствующее функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -CH2CH2-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН2-СН2-СН2-, - СН-СН-СН2-, -СН2-СН=СН-;-C≡С-СН2 или -СН2-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь,

при этом R4 и R5 представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R4 и R5 не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;

X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;

R1 представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;

R2 представляет собой простую связь или низший алкилен; и

R3 представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклилоксигруппу.

Термин «ненасыщенный» в определениях для R1 и Ra в приведенной выше формуле предполагает включение по меньшей мере одной или нескольких двойных связей и/или тройных связей, которые изолированно, отдельно или периодически присутствуют между атомами углерода главной и/или боковой цепей. Согласно обычной номенклатуре ненасыщенная связь между двумя периодическими положениями представляется отметкой меньшего номера двух положений, и ненасыщенная связь между двумя отдаленными положениями представляется отметкой обоих положений.

Термин «низший или средний алифатический углеводород» относится к группе линейных или разветвленных углеводородов с 1-14 атомами углерода (для боковой цепи предпочтительны 1-3 атома углерода), и предпочтительно 1-10, в особенности 1-8 атомами углерода.

Термин «атом галогена» относится к атомам фтора, хлора, брома и иода.

Термин «низший» в описании предполагает включение групп с 1-6 атомами углерода, если не указано иное.

Термин «низший алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин «низший алкилен» относится к линейной или разветвленной двухвалентной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода и включает, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен и гексилен.

Термин «низший алкокси» относится к группе (низший алкил)-O-, при этом низший алкил имеет значения, указанные выше.

Термин «гидрокси(низший)алкил» относится к низшему алкилу, имеющему указанные выше значения, который замещен по меньшей мере одной гидроксигруппой, такому как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин «низший алканоилокси» относится к группе, представленной формулой RCO-O-, где RCO- представляет собой ацильную группу, образованную окислением низшей алкильной группы, имеющей указанные выше значения, такую как ацетил.

Термин «цикло(низший)алкил» относится к циклической группе, образованной циклизацией низшей алкильной группы, имеющей значения, указанные выше, но которая содержит три или больше атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «цикло(низший)алкилокси» относится к группе цикло(низший)алкил-O-, где цикло(низший)алкил имеет значения, указанные выше.

Термин «арил» может включать незамещенные или замещенные ароматические углеводородные циклические группы (предпочтительно, моноциклические группы), например, фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и галоген(низший)алкил, при этом атом галогена и низший алкил имеют значения, указанные выше.

Термин «арилокси» относится к группе, представленной формулой ArO-, где Ar представляет собой арил, имеющий значения, указанные выше.

Термин «гетероциклическая группа» может включать моно- - трициклическую группу, предпочтительно, моноциклическую гетероциклическую группу, представляющую собой 5-14-, предпочтительно, 5-10-членный цикл, имеющий необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 гетероатома одного или двух типов гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в таком случае включают галоген и галогензамещенную низшую алкильную группу, при этом атом галогена и низшая алкильная группа имеют значения, указанные выше.

Термин «гетероциклилоксигруппа» обозначает группу, представленную формулой НсО-, где Нc представляет собой гетероциклическую группу, описанную выше.

Термин «функциональное производное» включает соли (предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают обычно используемые нетоксичные соли, например соль с неорганическим основанием, такую как соль щелочного металла (такая как натриевая соль и калиевая соль), соль щелочноземельного металла (такая как кальциевая соль и магниевая соль), соль аммония; или соль с органическим основанием, например, соль амина (такую как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометил- моноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (такую как соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п. Указанные соли можно получить обычным способом, например, из соответствующей кислоты и основания или путем реакций обмена.

Примеры простых эфиров включают простые алкилэфиры, например простые низшие алкилэфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и простые средние и высшие алкилэфиры, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; простые ненасыщенные эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; простые низшие алкенилэфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; простые низшие алкинилэфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; простые низшие гидроксиалкилэфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; простые низшие алкокси(низший)алкилэфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные простые арилэфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидфениловый эфир; и простые арил(низший)алкилэфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических спиртов, например сложные низшие алкилэфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; сложные низшие алкенилэфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; сложные низшие алкинилэфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; сложные низшие гидроксиалкилэфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир; сложные низшие алкокси(низший)алкилэфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; и необязательно замещенные сложные арилэфиры, такие как, например, фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидфениловый эфир; и сложные арил(низший)алкилэфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Амид А обозначает группу, представленную формулой -CONR'R", где каждый из R' и R" представляет собой водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил и низший алкинил, и включает, например, низшие алкиламиды, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры L и М включают водород, гидрокси и оксо, и, в особенности, М представляет собой гидрокси или водород, и L представляет собой оксо.

Предпочтительными примерами А являются группа -СООН, ее фармацевтически приемлемая соль, эфир или амид.

Предпочтительным примером X1 и Х2 является случай, когда оба являются атомами галогена, более предпочтительно атомами фтора, так называемый тип 16,16-дифтор.

Предпочтительный R1 представляет собой углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой. Примеры R1 включают, например, следующие группы:

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,

-СН2-С≡С-СН2-O-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-СН(CH3)-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,

-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- и

-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.

Предпочтительный Ra представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода. Ra может иметь одну или две боковых цепи с одним атомом углерода.

Предпочтительные соединения включают Ra, замещенный галогеном, и/или Z представляет собой С=O в формуле (I), или в формуле (II) один из X1 и Х2 замещен галогеном, и/или Z представляет собой С=O.

Примерами предпочтительного воплощения являются (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановая кислота, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота и (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановая кислота или их функциональные производные.

Конфигурация цикла и α- и/или ω-цепей в приведенных выше формулах (I) и (II) может быть такой же, как конфигурация первичных PG, или отличаться от нее. Однако настоящее изобретение также включает смесь соединения, имеющего первичный тип конфигурации, и соединения, имеющего непервичный тип конфигурации.

В настоящем изобретении производное жирной кислоты, имеющее дигидро у 13 и 14 и имеющее кетогруппу (=O) в положении 15, может находиться в кето-гемиацетальном равновесии за счет образования гемиацеталя между гидрокси в положении 11 и кето в положении 15.

Например, обнаружено, что когда X1 и Х2 оба представляет собой атом галогена, в особенности атом фтора, соединение содержит таутомерный изомер - бициклическое соединение.

Если такие указанные выше таутомерные изомеры присутствуют, доля обоих таутомерных изомеров изменяется в зависимости от структуры остальной части молекулы или вида присутствующего заместителя. Иногда может присутствовать преимущественно один изомер по сравнению с другим. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение включает оба изомера.

Далее, производные жирных кислот, используемые в изобретении, включают бициклическое соединение и его аналоги или производные.

Бициклическое соединение представлено формулой (III)

,

где А представляет собой -СН3 или CH2OH, -СОСН2ОН, -СООН или соответствующее функциональное производное;

X1' и Х2' представляют собой водород, низший алкил или галоген;

Y представляет собой

, , или ,

при этом R4' и R3' представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R4' и R5' не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно.

R1 представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

R2' представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу.

R3' представляет собой водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, арильную или гетероциклическую группу.

Кроме того, хотя соединения, используемые в изобретении, могут быть представлены формулой или названием на основе кетотипа независимо от присутствия или отсутствия изомеров, следует отметить, что такие структура или название не предназначены для исключения соединения типа гемиацеталя.

В настоящем изобретении любой из изомеров, таких как отдельные таутомерные изомеры, их смесь или оптические изомеры, их смесь, рацемическая смесь и другие пространственные изомеры, может быть использован с одной и той же целью.

Некоторые из соединений, используемых в настоящем изобретении, можно получить способами, раскрытыми в патентах US №№5073569, 5166174, 5221763, 5212324, 5739161 и 6242485 (указанные цитируемые документы включены в данное описание посредством ссылки).

Фармацевтически приемлемый эксципиент

Согласно изобретению каждый из компонентов комбинации может быть представлен в любой форме вместе или отдельно для получения фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтически приемлемый эксципиент может быть выбран в зависимости от желательной формы композиции. Согласно изобретению термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» обозначает инертное вещество, которое подходит для выбранной формы при объединении с активным ингредиентом по изобретению.

Например, твердая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может включать таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один или больше активных ингредиентов могут быть смешаны с по меньшей мере одним неактивным разбавителем, например лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, метасиликатом алюмината магния и т.п. Согласно обычной практике композиция может содержать и иные добавки, отличные от неактивного разбавителя, например смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, способствующее рассыпанию, такое как волокнистый глюконат кальция; стабилизатор, такой как циклодекстрин, например α-, β- или γ-циклодекстрин; этерифицированный циклодекстрин, такой как диметил-α-, диметил-β-, триметил-β- или гидроксипропил-β-циклодекстрин; разветвленный циклодекстрин, такой как глюкозил- или мальтозилциклодекстрин; формилированный циклодекстрин, циклодекстрин, содержащий серу; фосфолипид и т.п. Когда используют вышеуказанные декстрины, иногда могут образовываться соединения инклюзии с декстринами для усиления устойчивости. С другой стороны, иногда фосфолипид может быть использован для образования липосом, что приводит к повышенной устойчивости.

На таблетки или пилюли при необходимости может быть нанесена пленка, растворимая в кишечнике, такая как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Кроме того, их можно получить в виде капсул из абсорбируемых веществ, таких как желатин. Предпочтительно композицию получают в мягкой желатиновой капсуле с жидким содержимым с производным жирной кислоты и триглицеридом жирной кислоты со средней длиной цепи. Примеры триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, используемых в настоящем изобретении, включают триглицерид насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 6-14 атомами углерода, которая может быть разветвленной. Предпочтительной жирной кислотой является линейная насыщенная жирная кислота, например капроновая кислота (С6), каприловая кислота (С8), каприновая кислота (С10), лауриновая кислота (С12) и миристиновая кислота (С14). Кроме того, два или больше триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи могут быть использованы в комбинации. Другие подходящие эксципиенты раскрываются в WO 01/27099.

Жидкая композиция для перорального введения может представлять собой фармацевтически приемлемые эмульсию, раствор, суспензию, сироп или эликсир, а также содержать обычно используемый неактивный разбавитель. Такая композиция может содержать, кроме неактивного разбавителя, адъювант, такой как смазывающее вещество и суспензия, подслащивающее вещество, корригент, консерванты, солюбилизаторы, антиоксиданты и т.п. Составляющие добавок можно выбрать из добавок, описанных в любом общем руководстве по фармацевтике. Такие жидкие композиции могут быть заключены непосредственно в мягкие капсулы. Растворы для парентерального введения по настоящему изобретению, например, суппозиторий, клизма и т.п., включают стерильный водный или неводный раствор, суспензию, эмульсию, детергент и т.п. Водный раствор и суспензия включают, например, дистиллированную воду, физиологический раствор и раствор Рингера.

Неводный раствор и суспензия включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триглицерид жирной кислоты и растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисорбат и т.п. Такая композиция может содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгатор, диспергатор, антиоксиданты и т.п.

Примеры композиций для инъекции по настоящему изобретению для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Разбавители для водного раствора или суспензии могут включать, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор и раствор Рингера.

Неводные разбавители для раствора или суспензии могут включать, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол и полисорбат. Композиция также может включать добавки, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергаторы и т.п. Они могут быть стерилизованы фильтрацией через, например, фильтр, задерживающий бактерии, получением композиции в стерилизаторе или посредством стерилизации газом или облучением радиоизотопами. Композиция для инъекции также может быть получена в виде стерилизованной порошковой композиции, которую растворяют в стерилизованном растворителе для инъекции перед применением.

Композиция по настоящему изобретению может находиться в форме спрея, который может быть получен согласно известному способу.

Композиция по настоящему изобретению может находиться в форме интраназального препарата. Примерами интраназальных препаратов могут являться водные или масляные растворы, суспензии или эмульсии, включающие один или несколько активных ингредиентов. Для введения активного ингредиента ингаляцией композиция по настоящему изобретению может находиться в форме суспензии, раствора или эмульсии, которые могут образовывать аэрозоль, или в форме порошка, подходящего для порошковой ингаляции. Композиция для введения ингаляцией также может включать обычно используемый пропеллент.

Пример наружного средства включает все наружные препараты, используемые в области дерматологии и отоларингологии, к которым относятся мазь, крем, жидкости, лосьон, пластырь и спрей.

Другой формой композиции по настоящему изобретению является суппозиторий или пессарий, которые можно получить путем подмешивания активных ингредиентов к обычной основе, такой как масло какао, которое размягчается при температуре тела, а для улучшения адсорбируемости можно использовать неионогенные поверхностно-активные вещества, имеющие подходящие температуры размягчения.

Согласно способу по изобретению композицию по настоящему изобретению можно вводить системно или местно путем перорального или парентерального введения, включая суппозиторий, клизму и т.п. Можно вводить одну или несколько композиций для достижения нужной дозы.

Выражения «введение комбинации» или «комбинацию вводят», используемые в данном описании, означают, что оба компонента вводят субъекту одновременно в форме единой сущности или лекарственной формы, или оба компонента вводят пациенту в виде отдельных сущностей одновременно или последовательно без особенных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух компонентов в организме, предпочтительно в одно и то же время.

Согласно настоящему изобретению опухоли у млекопитающих можно лечить по настоящему изобретению путем введения комбинации по настоящему изобретению. Млекопитающее может представлять собой любое млекопитающее, в том числе, человека. Композицию можно применять системно или местно. Обычно соединение можно вводить пероральным методом, интраназальным методом, ингаляцией, внутривенной инъекцией (включая инфузию), подкожной инъекцией, интраректальным методом, интравагинальным методом, трансдермальным методом, а также оно может входить в состав наружного средства, в том числе, жидкости, мази, пасты или пластыря и т.п.

Доза каждого компонента может изменяться в зависимости от вида животного, возраста, массы тела, симптомов, от которых лечат, желаемого терапевтического эффекта, способа введения, длительности лечения и т.п. Удовлетворительный эффект можно получить за счет системного введения 1-4 раза в сутки или непрерывного введения комбинации. Количество компонента (а) комбинации может составлять, например, в случае тегафура от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30 мг/кг/сутки; в случае 5-FU- от 0,1 до примерно 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от примерно 10 до примерно 40 мг/кг/сутки; в случае цисплатина - 0,1-100 мг/кг/сутки, предпочтительно 5-30 мг/кг/сутки. Количество компонента (b) или производного жирной кислоты формулы (I) может составлять примерно 0,00001-500 мг/кг в сутки, более предпочтительно 0,001 - 1000 мкг/кг в сутки, и в особенности 0,01 - 100 мкг/кг в сутки. В местном препарате производное жирной кислоты формулы (I) может составлять 0,000001-10,0 мас.%, более предпочтительно 0,00001-5,0 мас.% относительно общего количества композиции.

Комбинацию по настоящему изобретению можно вводить в однократной дозе или в 2-4 раздельных дозах в сутки. Когда композиция находится в форме раствора для инъекции, например для внутривенной инъекции, при необходимости ее можно разбавить физиологическим раствором или раствором глюкозы для инъекции и вводить постепенного взрослому человеку в течение 5 минут или долее. Когда композиция находится в форме суппозитория, композицию вводят взрослому человеку один или два раза в сутки с интервалом в 6-12 часов, вводя суппозиторий в прямую кишку.

Кроме. того, путем введения композиции, включающей производное жирной кислоты формулы (I), можно лечить повреждения у млекопитающего, вызванные противоопухолевым средством. В таком воплощении композицию, включающую производное жирной кислоты формулы (I), можно получить и вводить таким же способом, как обсуждалось выше.

Термин «лечение», используемый в данном описании, включает любые способы регуляции, такие как предупреждение, излечение, ослабление состояния, смягчение состояния и приостановка развития состояния.

Типы опухолей, которые лечат комбинацией по настоящему изобретению, не ограничиваются и могут представлять собой, например, онкозаболевания головы и шеи, желудочно-кишечные онкозаболевания, такие как эзофагеальный рак, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак поджелудочной железы, рак печени, рак мочевого/желчного пузыря, рак легких, рак молочной железы, везикальный рак, рак предстательной железы, рак матки, фарингиальный рак, рак почек, рак яичников и т.д.. В частности, заметного эффекта можно ожидать в отношении желудочно-кишечных онкозаболеваний.

Согласно настоящему изобретению противоопухолевое действие противоопухолевого средства как активного ингредиента можно значительно усилить без заметного возрастания его токсичности.

Кроме того, согласно настоящему изобретению производные жирных кислот применимы для уменьшения или предотвращения токсичного побочного действия, в особенности, гастроинтестинального повреждения, вызываемого противоопухолевым средством. Гастроинтестинальные повреждения, вызываемые противоопухолевым средством, могут представлять собой воспаление слизистой оболочки, такое как стоматит, энтерит, язву желудочно-кишечного тракта, панкреатит, гепатит и билиарные расстройства.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать другие фармакологические ингредиенты до тех пор, пока они не противоречат цели настоящего изобретения.

Другие детали настоящего изобретения будут изложены при обращении к примерам, приведенным далее, которые, однако, не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

Пример 1

Действие соединения А против токсичности, вызываемой 5-FU

Методы

Эксперимент начинают после 1 недели акклиматизации (день 0). Соединение А ((-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота) (3, 10, 30 мкг/кг) или носитель вводят перорально один раз в сутки ежедневно в течение 5 дней от дня 0 до дня 4 (схема приема 1).

В группе с другой схемой приема соединение А (30 мкг/кг) вводят перорально один раз в сутки ежедневно от дня 4 до дня 6 (схема приема 2).

5-FU (50 мг/кг) вводят интраперитонеально один раз в сутки в течение 4 дней от дня 1 до дня 4. В дни 1, 2, 3 и 4 5-FU вводят сразу же после введения соединения А или носителя. В период эксперимента (дни 0-7) животных взвешивают каждый день. В день 7 животным дают наркоз изофлураном. Подвздошную кишку иссекают и фиксируют в 10% формалине. Получают срезы, залитые парафином, и окрашивают Н&Е для гистологической оценки повреждения ткани. Повреждение ткани оценивают согласно следующим критериям:

0 - нет изменений,

1 - слабое изменение,

2 - легкое,

3 - умеренное,

4 - тяжелое изменение.

Действие каждого соединения оценивают с использованием общей шкалы повреждения ткани.

Результаты

Общая оценка каждой группы обработки показана ниже в таблице. Соединение А снижает общие оценки при 10 и 30 мкг/кг независимо от схемы дозирования. Такой. результат предполагает, что соединение А является сильнодействующим против токсичности, в особенности вызываемой 5-FU гастроинтестинальной токсичности, такой как воспаление слизистой оболочки.

Лекарственные средства Доза (мкг/кг) Число протестированных животных Схема дозирования Общая оценка
Без обработки - 3 - 0,0
Носитель - 3 1 10,3
Соединение А 3 3 1 10,0
10 3 1 5,0
30 3 1 5,7
30 3 2 4,3

Пример 2

Действие соединения А на стоматит

Методы

Используют самцов золотистого хомячка (возраст 5 недель). После периода акклиматизации в 1 неделю хомячкам вводят интраперитонеально 60 мг/кг 5-флуороурацила (5-FU) (день 1). Введение 5-FU повторяют снова в день 2. В день 4 хомячкам под наркозом механически раздражают слизистую оболочку защечного мешка царапанием кончиком иглы 18 размера для того, чтобы вызвать временную эритему. В дни 8 и 10 проводят такую же процедуру царапания и вводят 5-FU. Соединение А в дозах 24 мкг/участок или носитель местно применяют к защечным мешкам от дня 1 до дня 14. Во время обработки слизистую оболочку защечных мешков осматривают невооруженным глазом, и внутриротовое повреждение оценивают по шкале согласно критериям, приведенным далее (шкала оценки стоматита):

0 - здоровая слизистая оболочка;

1 - наблюдают эритему;

2 - наблюдают тяжелую эритему;

3 - наблюдают тяжелую эритему и образование язв в одном или нескольких местах. Совокупный размер язв охватывает ~25% слизистой оболочки мешка. Очевидно образование псевдомембраны;

4 - наблюдают тяжелую эритему и образование язв. Совокупный размер язв охватывает примерно половину слизистой оболочки мешка. Утрата мягкости слизистой оболочки;

5 - диффузное обширное образование язв. Утрата мягкости слизистой оболочки. Мешки только частично можно извлечь из ротовой полости.

Тяжесть стоматита оценивают с использованием средней оценки по шкале для группы обработки.

Результаты

По сравнению с контрольной группой соединение А улучшает картину стоматита, обостренного обработкой 5-FU.

Группа Обработка 5-FU n Оценка стоматита в день 14 (среднее ±SE)
Без обработки Нет 4 0
Контроль, носитель Да 4 1,25±0,25
Соединение А,24 мкг/участок Да 4 0,25±0,25*
*р<0,05 против контрольной группы с носителем (t-критерий Стъюдента).

1. Применение производного жирной кислоты, выбранного из (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановой кислоты, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановой кислоты или (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, или функционального производного любого из них,
для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения воспалений слизистой оболочки полости рта у млекопитающих.

2. Применение по п. 1, в котором производное указанной жирной кислоты представляет собой (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановую кислоту или ее функциональное производное.

3. Применение производного жирной кислоты, выбранного из (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановой кислоты, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановой кислоты или (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, или функционального производного любого из них,
для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки полости рта, вызванного противоопухолевым средством;
при этом субъект получает противоопухолевое средство, которое выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.

4. Применение по п. 3, в котором указанное противоопухолевое средство представляет собой 5-FU или тегафур.

5. Применение по п. 3, в котором указанное противоопухолевое средство представляет собой цисплатин.

6. Применение по любому из пп. 3-5, в котором производное жирной кислоты и противоопухолевое средство вводят одновременно, раздельно или последовательно.

7. Применение по п. 1 или 3, в котором воспаление слизистой оболочки полости рта представляет собой стоматит.



 

Похожие патенты:
Группа изобретений относится к медицине, а именно к средствам и методам для лечения полипов в пазухах носа. Предложены: применение водного раствора уксусной кислоты в концентрации от 3 до 15 процентов в качестве средства для лечения полипов в пазухах носа и для предотвращения от повторных их нарастаний, и соответствующий способ лечения.

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина (гефитиниб - международное непатентованное название), которая характеризуется определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %), приведенными в п.1 формулы.

Изобретение относится к применению соединений на основе тетрапептидных и трипептидных групп и соответствующих пептоидных групп при лечении или профилактике ракового заболевания у человека, которое характеризуется повышенным уровнем экспрессии или активности Gadd45β по сравнению с обычными здоровыми клетками, в случае зависимости жизнеспособности и/или роста раковых клеток от NF-κB.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания у индивидуума.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения пациентов с онкологическими заболеваниями кожи, такими как меланома, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак.

Изобретение относится к кристаллической форме моногидрохлоридной соли соединения формулы А в полиморфной форме А, где указанная моногидрохлоридная соль имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2θ 9,9±0,3° и 20,0±0,3°.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака поджелудочной железы. Для этого пациенту, который ранее в качестве первой линии противоопухолевой терапии получал гемцитабин и имел положительный результат такого лечения, вводят композицию, содержащую наночастицы, включающие таксан и альбумин.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), которое обладает ингибирующей активностью в отношении FGFR киназы. В формуле (I) R1 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C1-C6алкил; X1 и Х2 независимо представляют собой N или СН; R2 представляет собой водород, C2-C6алкинил, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), гидрокси-C1-C6алкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или моноциклическую или бициклическую C2-C9гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, необязательно содержащую R3; и R3 представляет собой C1-C6алкил или ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил; Z представляет собой -C(R4)=C(R5)(R6) или -C≡C-R7; Rx и Ry являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, C1-C6алкил, C3-C10циклоалкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C1-C6алкокси-C1-C6алкил; l представляет собой целое число от 0 до 3; m представляет собой целое число от 1 до 3; и n представляет собой целое число от 0 до 2.

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к получению конъюгата ПЭГ и интерферона-β-1a человека, и может быть использовано в медицине. Присоединением линейной молекулы ПЭГ 20-40 кДа к интерферону-β-1a человека получен конъюгат формулы (I): , где: n - целые значения от 454 до 909; m - целое число ≥4; IFN -природный или рекомбинантный интерферон-β-1a человека.

Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии, и касается рекомбинантного иммунотоксина, специфичного к клеткам, экспрессирующим рецептор HER2. Рекомбинантный иммунотоксин содержит направляющий модуль в виде антитела формата scFv, включающего вариабельные домены легкой и тяжелой цепей моноклонального гуманизированного HER2-специфичного антитела, соединенные между собой линкером, и токсический модуль в виде фрагмента псевдомонадного экзотоксина А ЕТА.

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионы формулы (IIIа-в), где Ar=Ph (а), C6H4Me-4 (б), C6H4OMe-4 (в), которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью, и способу их получения.

Настоящее изобретение относится к новым полиморфам 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида - кристаллическим формам I, III, IV и V, а также к кристаллической форме II в виде гидрата.

Изобретение относится к получению тетравалентных неогликоконъюгатов с углеводным разветвляющим ядром и производным L-глутаминовой кислоты в гидрофобном блоке, пригодных для приготовления липосом, формулы: Предложены новые тетравалентные неогликоконъюгаты, обеспечивающие повышение аффинности углеводных остатков к рецепторам, а также эффективный способ их получения, включающий конъюгацию азидоэтильного производного углевода, выбранного из 1-O-(2-азидоэтил)-α-D-маннопиранозида или 1-O-(2-азидоэтил)лактозида, с бисгексадецил-N-({3-[N′-2,3,4,6-тетра-O-пропинил-β-D-глюкопиранозилокси]-карбамоил}-пропионил)-L-глутаматом.

Изобретение относится к органическим солям бромфенака, которые являются диэтиламиновой или трометамоловой солью бромфенака и имеют структуру, представленную приведенными ниже формулами II или III.

Группа изобретений относится к медицине. Описана подложка для водосодержащего пластыря, состоящая из трех слоев, в которой пленочный слой, имеющий сквозные отверстия, ламинирован между внутренним волокнистым слоем и воздухопроницаемым внешним волокнистым слоем, причем указанный пленочный слой изготовлен из олефинового эластомера и перфорирован горячей иглой, указанный внутренний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера, и указанный воздухопроницаемый внешний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера.

Изобретение относится к применению прогестогена, выбранного из группы, состоящей из 17НРС, Р4 и MPА, в качестве компонента фармацевтической композиции глюкокортикоидной сенсибилизации мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС), полученных от субъекта, страдающего глюкокортикоидной нечувствительностью, повышенной глюкокортикоидной чувствительностью или обращением глюкокортикоидной нечувствительности, причем субъект не имеет рецидива, связанного с менструальным циклом, а состояния, связанные с глюкокортикоидной нечувствительностью, включают круг иммуновоспалительных расстройств/болезней, лечимых терапией стероидами, но такая терапия не в состоянии достигнуть контроля над болезнью или является неэффективной, или интолерантной, или зависимой от кортикостероидов, или их комбинацией.

Группа изобретений относится к комбинации S(+)-ибупрофена с L-аргинином с массовым соотношением от 0,8 до 4,5, или и/или с массовым соотношением от 3,26 до 4,5 (вариант) для лечения боли, жара и воспаления, к фармацевтической композиции, содержащей указанные комбинации, и к соответствующему способу лечения боли, жара и воспаления.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему обезболивающими и противовоспалительными свойствами. Биологически активный линимент, обладающий обезболивающими и противовоспалительными свойствами, включающий жировую основу и хвойный экстракт, в качестве жировой основы содержит профильтрованный свиной жир расплавленный, в качестве хвойного экстракта - эфирное масло пихты сибирской, полученное путем водно-паровой перегонки эфиромасличного сырья при температуре 100-120°C и дополнительно содержит измельченную до фракции 0,1-0,01 мм рапу озера Кучук Алтайского края, в определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), которые обладают Btk-селективной ингибирующей активностью (ингибиторы тирозинкиназы Брутона). При этом соединения проявляют метаболическую устойчивость и не обладают гепатотоксичностью, то есть являются безопасными терапевтическими средствами для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки или мастоциты.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения больного с диагнозом ранее подвергавшегося лечению тройного негативного метастатического рака молочной железы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение производного жирной кислоты, выбранного из -7-[-2--2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановой кислоты, -7-{-2-[-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановой кислоты или -7-[-2--5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, или функционального производного любого из них, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки полости рта, вызванного противоопухолевым средством; при этом субъект получает противоопухолевое средство, которое выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярнонаправленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи. Изобретение обеспечивает снижение токсического побочного действия противоопухолевого средства. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

Наверх