16α,17α-циклогекса-17β-(2'-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол и способ его получения



16α,17α-циклогекса-17β-(2-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол и способ его получения
16α,17α-циклогекса-17β-(2-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол и способ его получения
16α,17α-циклогекса-17β-(2-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол и способ его получения
16α,17α-циклогекса-17β-(2-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол и способ его получения
16α,17α-циклогекса-17β-(2-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол и способ его получения
16α,17α-циклогекса-17β-(2-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол и способ его получения
16α,17α-циклогекса-17β-(2-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол и способ его получения
16α,17α-циклогекса-17β-(2-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол и способ его получения

 


Владельцы патента RU 2601423:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН) (RU)

Изобретение относится к 16α,17α-циклогекса-17β-(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-олу (I) формулы (I), обладающему свойствами ингибитора эстрогенов и транскрипционного фактора NF-kB и цитотоксической активностью, и способу его получения. Соединение I может найти применение в медицине для создания противоопухолевых средств. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к области стероидных гормонов - к новым незамещенным в стероидном ядре пентациклическим стероидам, содержащим 16α,17α-циклогексановое кольцо, конкретно к 16α,17α-циклогекса-17β-(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-олу (I) формулы:

и способу его получения. 16α,17α-Циклогекса-17β-(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол (I) может найти применение в медицине для создания противоопухолевых средств.

Современной терапии гормонозависимых опухолей нужны препараты, останавливающие неконтролируемую пролиферацию (рост) злокачественных клеток. Для этой цели широко используются представители различных классов стероидов и нестероидных соединений. Эффективность существующих лекарств ограничена возможной резистентностью и различными побочными действиями. Поэтому поиск новых противоопухолевых препаратов является актуальной задачей. Рак молочной железы (РМЖ) - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет и является одной из главных причин смертности женщин среднего возраста в экономически развитых странах. В России РМЖ занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости у женщин, причем отмечается увеличение заболеваемости и смертности в трудоспособном возрасте.

В ряду пентациклических стероидов (прегна-D′6-пентаранов) [А.В. Камерницкий, И.С. Левина. Прегна-D′-пентараны. Прогестины и антипрогестины. Биоорган. химия, 2005, Т. 31, С. 115 и 227] известны соединения, проявляющие в зависимости от особенностей структуры широкий спектр биологического действия, включающий цитотоксическую активность. Так, в частности, в литературе описан близкий по структуре 16α,17α-циклогексано-5αН-прегнан-3,20-дион (II), обладающий цитотоксическими свойствами по отношению к клеточной линии карциномы молочной железы [А.В. Семейкин, И.С. Левина, Л.Е. Куликова и др. Изучение влияния новых прогестинов ряда пентаранов на жизнеспособность, экспрессию рецептора эпидермального фактора роста и апоптоз клеточных культур HeLa и MCF-7. Хим.-фарм. ж., 2008, Т. 42, С. 27] формулы:

Известное соединение II в дозах 10-5-10-7 М ингибирует рост клеток MCF-7 рака молочной железы на 16-18%.

Но среди описанных стероидов не известны незамещенные в стероидном ядре пентараны, содержащие совместно шестичленный карбоцикл D′ в 16α,17α-положениях и ароматическое (фенольное) кольцо А.

Задачей настоящего изобретения является создание нового стероида в ряду незамещенных в стероидном ядре пентаранов, обладающего высокой цитотоксической активностью.

Поставленная задача достигается новым 16α,17α-циклогекса-17β-(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-олом формулы I, содержащим шестичленный карбоцикл D′ в 16α, 17α - положениях и фенольное кольцо А, и способом его получения..

Техническим результатом является новое соединение формулы I, обладающее высокой цитотоксической активностью, т.е. способностью ингибировать рост злокачественных клеток, и способ его получения. Соединение I способно ингибировать рецептор эстрогенов и транскрипционный фактор NF-κВ. При этом соединение формулы I обладает абсолютно новыми структурными свойствами.

Предложенное соединение формулы I получают в две стадии путем расщепления 3-метоксильной группы в 16α,17α-циклогекса-3-метокси-17β-ацетил-13β-метилгона-1,3,5(10)-триене (1) [DD 254143; С.А. 1988, 109, 73751z] действием 48%-ной бромистоводородной кислоты в лед. уксусной кислоте и образующийся при этом новый 16α,17α-циклогекса-17β-ацетил-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол (2) восстанавливают алюмогидридом лития в тетрагидрофуране с образованием 16α,17α-циклогекса-17β(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ола I. Процесс осуществляют по приведенной ниже схеме:

а) HBr, АсОН, кипяч.; b) LiAlH4, THF

Структуры полученных новых соединений подтверждены данными физико-химического анализа. Выход целевого продукта в пересчете на исходный 1 составляет 37%.

Способ получения заявляемого соединения I в литературе не описан и является новым.

16α,17α-Циклогекса-17β-(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол I отличается новой структурой, включающей в одной молекуле ароматическое кольцо А, фенольный гидроксил и 2′-гидроксильную группу в 17β-боковой цепи вблизи кольца D. Совокупность этих признаков и наличие двух гидроксильных групп, из которых одна является фенольной, дает возможность этому стероиду проявить высокую цитотоксическую активность. Наличие в заявляемом соединении I еще и гидрофобного кольца D′ также дает дополнительный положительный вклад в активность.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь 0,36 г (1 ммоль) соединения 1, 0,15 г (1 ммоль) иодида натрия, 5 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл конц. бромистоводородной кислоты кипятят в течение 3,5 часов, после чего выливают в холодную воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, сушат на фильтре и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,27 г (77%) 16α,17α-циклогекса-17β-ацетил-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ола 2 в виде белых игольчатых кристаллов с т.пл. 239-240°С (этанол). Масс-спектр, m/z=353.2475 [М+Н]+. С24Н32О2. Вычислено: М=352.2402. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 0.72 (с, 3Н; 18-Ме), 2.17 (с, 3Н; 21-Ме), 2.26-2.39 (м, 1Н), 2.82 (м, 2Н), 3.01 (м, 1Н), 4.73 (уш.с, 1Н; 3-ОН), 6.57 (с, 1Н; 4-Н), 6.63 (уш.д, 1Н, J=8.8 Гц; 2-Н), 7.13 (д, 1H, J=8.1 Гц; 1-Н).

К раствору 0,25 г (0,71 ммоля) соединения 2 в 15 мл абс. тетрагидрофурана при комнатной температуре осторожно добавляют 0,07 г (1,8 ммоля) алюмогидрида лития и оставляют перемешиваться на магнитной мешалке в течение 48 часов. Затем по каплям при интенсивном перемешивании добавляют 5 мл метанола, 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 2 мл концентрированной соляной кислоты. Органический слой отделяют, водный экстрагируют сначала 2 раза по 10 мл тетрагидрофурана, затем 2 раза по 10 мл хлороформа. Органические фазы по отдельности промывают насыщенным раствором хлорида аммония, затем объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают. Полученное масло хроматографируют на колонке с силикагелем (элюирование смесью хлористый метилен - ацетон 20:1). Получают 0,12 г (48%) диола I в виде белого порошка с т.пл. 196-197°С (ацетонитрил). Найдено: m/z=355.2632 [М+Н]+. С24Н34О2. Вычислено: М=354.2559. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д.): 0.86 (с, 3Н; 18-Ме), 1.14 (д, 3Н, J=5.8 Гц; 21-Me), 1.27 (м, 6Н), 1.38-1.68 (м, 7Н), 1.71-1.86 (м, 2Н), 1.95-2.17 (м, 3Н), 2.63-2.76 (м, 2Н), 3.82 (м, 1Н; 20-Н), 4.12 (д, 1Н; 20-ОН), 6.42 (с, 1Н; 4-Н), 6.48 (уш.д, 1Н, J=8.1 Гц; 2-Н), 7.00 (д, 1Н, J=8.1 Гц; 1-Н). 8.95 (уш.с, 1H; 3-ОН).

Пример 2. Цитотоксическая активность заявляемого соединения I оценивалась на культурах клеток рака молочной железы человека MCF-7 и SKBR3 с помощью теста МТТ. МТТ тест основан на утилизации живыми клетками МТТ-реагента (3-[4,5-диметилтиазол-2]-2,5-дифенилтетразол бромида) с образованием фиолетовых кристаллов формазана, нерастворимых в культуральной среде. Клеточные линии MCF-7 и SKBR3 получены из коллекции АТСС (США) и до проведения анализов хранились в криобанке РОНЦ им. Н.Н. Блохина. In vitro культивирование клеток проводили в стандартной среде DMEM (Биолот, Россия) с добавлением 10% эмбриональной сыворотки телят (HyClone, США) и гентамицина (50 ед./мл.) (ПанЭко, Россия); инкубацию проводили при 37°С, 5%-ном СО2 и относительной влажности 80-90%. В работе с опухолевыми клетками использовали клеточный инкубатор NuAir (США). Для проведения биологических испытаний соединение I растворяли в ДМСО (диметилсульфоксид) в концентрации 10 мМ и хранили при +4°С до проведения исследования. Клетки MCF-7 и SKBR3 рассевали на плато (Corning, США) и через 24 ч вносили соединение I в интервале доз от 2,5 до 40 мкМ. В качестве препарата сравнения в клетках MCF-7, экспрессирующих рецептор эстрогенов (ERα), использовали тамоксифен (в интервале доз от 2,5 до 20 мкМ) - антиэстроген, успешно применяемый в гормонотерапии РМЖ [Rao R.D. и Cobleigh M.A. Adjuvant endocrine therapy for breast cancer. Oncology, 2012, T. 26, №6, C. 541-547]. К контрольным клеткам добавляли соответствующий объем растворителя, при этом его конечная концентрация (ДМСО - для соединения I, этилового спирта - для тамоксифена) в среде не превышала 0,2%. Через 72 часа роста с соединениями среду удаляли и вносили к клеткам МТТ реагент (AppliChem, США) на 2 ч. После окончания инкубации клетки лизировали в 100% ДМСО (AppliChem, США); встряхивали плато для растворение образовавшихся кристаллов формазана и оптическую плотность (ОП) полученных растворов анализировали на спектрофотометре MultiScan FC (ThermoFisher, США) при 571 нм. Далее из значений ОП вычитали ОП в лунках, не содержащих клеток; за 100% принимали ОП растворов, полученных в контрольных образцах. Значение IC50 рассчитывали как концентрацию соединения, при которой ОП раствора составляла 50% от контрольного образца. Эксперимент повторяли три раза.

Таблица. IC50 соединения I и препарата сравнения (антиэстрогена тамоксифена); инкубацию с соединениями проводили 72 ч.

Данные, представленные в таблице, свидетельствуют, что соединение I оказывает цитотоксическое действие на клетки рака молочной железы в концентрациях, характерных для антиэстрогена тамоксифена (1-10 мкМ). Значения IС50 для соединения I в клетках MCF-7 и SKBR3 не превышали уровня 10 мкМ, что указывает на высокую активность заявленного вещества в отношении РМЖ. Сравнение действия соединения I на линии SKBR3 (экспрессия рецептора эстрогенов α не обнаружена) и MCF-7 (содержат рецептор эстрогенов) выявляет более высокую активность в клетках, содержащих рецептор эстрогенов. Рецептор эстрогенов рассматривается как молекулярная мишень для соединение I в клетках MCF-7.

Пример 3. Анализ активности рецептора эстрогенов (ERα) в клетках MCF-7 проводили с помощью репортерного анализа. Для этого использовали трансфекцию плазмиды, содержащей ген-репортер люциферазы под контролем ERE (эстроген-чувствительных элементов) [Reid G., Hubner M.R., Metivier R. et al. Cyclic, proteasome-mediated turnover of unliganded and liganded ERalpha on responsive promoters is an integral feature of estrogen signaling. 2003, Mol Cell, T. 11, №3, C. 695-707]; для нормирования результатов и оценки потенциальной токсичности процедур проводили трансфекцию клеток плазмидой, содержащей ген β-галактозидазы. Трансфекцию выполняли по протоколу Biontex Laboratories с помощью реактива Metafectene Pro. После трансфекции клетки обрабатывали заявленным соединением I (10 мкМ), инкубировали в течение 16 ч и затем вносили 17β-эстрадиол (как индуктор активности рецептора эстрогенов) в концентрации 10 нМ на 6 часов.

Определение активности люциферазы проводили на планшетном люминометре "TECAN Infinite М200Рrо" согласно рекомендациям производителя люциферазного реагента (Promega); уровень β-галактозидазы определяли по стандартному протоколу на анализаторе MultiScan FC (ThermoScientific). Активность рецептора эстрогенов рассчитывали относительно внутриклеточного уровня β-галактозидазы. Эксперимент повторяли три раза.

Рис. 1. Влияние соединения I на активность рецептора эстрогенов в клетках рака молочной железы MCF-7. За 100% принимали уровень активности рецептора эстрогенов в клетках, обработанных 10 нМ 17β-эстрадиолом (Е2). Из рис. 1 видно, что соединение I ингибирует активность рецептора эстрогенов, индуцированную естественным (физиологическим) лигандом (17β-эстрадиолом). Соединение I проявляет свойства антиэстрогена. Транскрипционный фактор NF-κВ рассмотрен как вторая молекулярная мишень заявленного соединения I в клетках РМЖ. NF-κВ регулирует пролиферацию клеток и определяет устойчивость к стрессорным воздействиям. Ингибирование NF-κВ является одной из причин гибели опухолевых клеток.

Для определения транскрипционной активности NF-κВ клетки MCF-7 трансфицировали плазмидой, содержащей репортерный ген люциферазы под контролем NF-κВ-чувствительного промотора [Gasparian A.V., Yao Y.J., Kowalczyk D. и др. The role of IKK in constitutive activation of NF-kappaB transcription factor in prostate carcinoma cells. 2002, J Cell Sci, T. 115, C. 141-151]. Далее использовали протокол, разработанный для анализа активности рецептора эстрогенов.

Клетки MCF-7 обрабатывали соединением I (10 мкМ), через 2 часа добавляли индуктор NF-κВ (форболовый эфир) и инкубировали 6 часов.

На Рис. 2 представлены результаты анализа активности люциферазы, выполненного по стандартному протоколу Promega (США).

На Рис. 2. показано влияние соединения I на индуцированную активность транскрипционного фактора NF-κВ в клетках рака молочной железы MCF-7. За 100% принимали уровень активности рецептора эстрогенов в клетках, обработанных 0,2 мкг/мл форболового эфира (ФЭ).

Анализ показал, что соединение I на 30% снижает индуцированную активность NF-κВ в клетках РМЖ MCF-7.

Выполненное исследование демонстрирует, что заявленное соединение I оказывает высокое цитотоксическое (антипролиферативное) действие на клетки рака молочной железы. Соединение I проявляет свойства антиэстрогена, а также ингибирует транскрипционный фактор NF-κB, отвечающий за выживаемость опухолевых клеток. В сравнении с известным соединением II соединение I в приведенных выше концентрациях (2,5 до 40 мкМ) оказывает цитотоксическое действие на клетки рака молочной железы, более чем в 5 раз превышающие действие соединения II. В связи с большой социально-экономической значимостью проблемы лечения злокачественного роста создание новых соединений представляет собой актуальную проблему как экспериментальной, так и клинической медицины. Заявленное соединение I показало высокую активность в тестах in vitro и рекомендовано для дальнейшего исследования на моделях опухолей у животных. Высокий уровень ответа ожидается получить в терапии гормонозависимого рака молочной железы.

1. 16α,17α-циклогекса-17β-(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол (I) структурной формулы

2. Соединение по п. 1, обладающее цитотоксической активностью.

3. Соединение по п. 1, способное ингибировать рецептор эстрогенов и транскрипционный фактор NF-κB.

4. Способ получения соединения по п. 1, заключающийся в том, что 16α,17α-циклогекса-3-метокси-17β-ацетил-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен подвергают действию 48%-ной бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте и образующийся при этом 16α,17α-циклогекса-17β-ацетил-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ол восстанавливают алюмогидридом лития в тетрагидрофуране с образованием 16α,17α-циклогекса-17β-(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-ола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению трифенилфосфониевых солей лупановых и урсановых тритерпеноидов формулы 1-11 в качестве средств с шистосомицидной активностью, новым соединениям 8-11, а также способу их получения.

Изобретение относится к пригодному для использования в химической промышленности способу получения производных глицирризиновой кислоты общей формулы I: В предложенном способе соединения общей формулы I получают путем обработки глицирризиновой кислоты (ГК) N-гидроксибензотриазолом (HOBt), карбодиимидом и аминокомпонентом (АК) при мольном соотношении реагентов ГК/НОВt/АК/карбодиимид, равном 1/3.5-4.0/3.5-4.0/3.5-4.0 ммоль при комнатной температуре в N,N′-диметилформамиде в присутствии N-этилморфолина, причем в качестве карбодиимида используют -1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, в качестве аминокомпонента - гидрохлориды эфиров аминокислот формулы R1NH2·HCl, где R1=C6H5CH2CH(СООСН3)-, HOC6H4CH2CH(СООСН3)-, (СН3)2CHCH2CH(СООСН3)-, CH3CH2CH(СН3)СН(СООСН3)-, (СН3)2СНСН(COOCH3)-, CH3SCH2CH2CH(СООСН3)-, C6H5CH2SCH2CH(СООС(СН3)3-, где процесс протекает в одну стадию в течение 10-12 ч.

Изобретение относится к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I, который заключается в сульфатировании 3-ацетата бетулина в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-2,5 часов, выделении продукта путем охлаждения реакционной массы, разбавления ее водой, экстракции бутиловым или изоамиловым спиртом, промывки водой, обработки спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы (I), который является непосредственным предшественником в синтезе высокоэффективного прогестина - 6α-метил-16α,17α-циклогексано-прогестерона.

Изобретение относится к способу получения 6-метилено-16α,17α-циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона формулы I, являющемуся непосредственным предшественником в синтезе высокоэффективного прогестина - 6α-метил-16α,17α-циклогексано-прогестерона.

Изобретение относится к способу получения бетулиновой кислоты. Способ заключается в том, что на первой стадии синтеза бетулиновой кислоты (1) из бетулина для защиты первичного С28-гидроксила используют винильную группу, вводимую селективным С28-O-винилированием бетулина ацетиленом в суперосновной среде ДМСО-КОН.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина. Способ получения заключается в том, что проводят сульфатирование 3-ацетата бетулина смесью сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане при определенных условиях.

Изобретение относится к способу получения производных 3-сульфата аллобетулина. Сульфатирование аллобетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°C в течение 2-3 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения производных 3-сульфата аллобетулина формулы (I). Сульфатирование аллобетулина проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°C в течение 3-4 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом с получением спиртового экстракта, который промывают водой, обрабатывают, концентрируют и выделяют целевой продукт.

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина. Сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°С в течение 3,0-3,5 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к противоопухолевой терапии. В одном аспекте настоящее изобретение относится к конъюгатам аматоксина и части, связывающей мишень, например, антитела, соединенные линкером, включающим остаток мочевины, которые предназначены для лечения рака.

Изобретение относится к новым {3-[(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солям. Соединения являются ингибиторами JAK и могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, которое представляет собой рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный артрит.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему антикахексическим, противоопухолевым свойствами и снижающее уровень эндогенной интоксикации.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к полиморфным формам дейтерированной омега-дифенилмочевины или ее солей, в частности, полиморфные формы 4-(4-{3-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-уреидо]-фенокси}-2-(N-1',1',1'-тридейтерио-метил)пиколинамида формулы (I) или его соли.

Изобретение относится к новым производным цианохинолина общей формулы I, а также к их стереоизомерам, цис-транс-изомерам или фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, включающей 4-бромбут-2-енамидо, 4-(диметиламино)бут-2-енамидо, акриламидо, бут-2-енамидо, 3-метилбут-2-енамидо, 2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-метилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-этилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-бензилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксикарбонилметилен)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-изопропилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пирролидин-3-илиден)-ацетамидо, N-(N-(2-(2-(диметиламино)этокси)этил)амино)фумарамидо, 2-(1-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этиламино)ацетил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-((1-метилсульфонил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамидо, 4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамидо, 4-(трет-бутиламино)бут-2-енамидо, 4-(бензиламино)бут-2-енамидо, 4-(6-гидроксигексиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилбензиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(2-метоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-этаноламино)бут-2-енамидо, 4-(диметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамидо и пропиолоамидо; один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из незамещенного С6-арил-С1-2-алкила, замещенного 1-2 заместителями или незамещенного С6-арила и замещенного 1 заместителем или незамещенного 6-9-членного гетероарила, где, когда R2 или R3 выбран из замещенного С6-арила, заместитель выбран из С2-С6-алкинила, галогена, С6-арил-С1-алкилокси (где указанный С6-арил может быть замещен 1 заместителем, выбранным из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси), и 6-членного гетероарил-С1-алкилокси, и, когда R2 или R3 выбраны из замещенного гетероарила, заместитель выбран из группы, включающей С6-арил-С1-алкил (где указанный С6-арил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из циано, галогена и метоксигруппы), С6-ариламидо (где указанный С6-арил может быть незамещенным или замещенным 1 диметиламиногруппой), С6-арилсульфониламино, С5-гетероариламидо, С6-циклоалкиламидо, С6-ариламинокарбонил (где указанный С6-арил замещен 1 метоксигруппой), С6-арил-C1-алкилокси и С6-арилокси; или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 9-10-членный гетероциклил, где заместители гетероциклила выбраны из галогена, C1-C6 алкила, CF3, С6-арил-С1-алкилокси, -СООМе, -СН2ОН и пирролила; и R4 представляет собой замещенный 1 метилом или незамещенный 5-6-членный гетероциклил или незамещенный 6-членный гетероарил.

Изобретение относится к соединениям бензоксазепина формулы I, обладающим ингибирующей активностью киназы PI3, фармацевтической композиции на их основе, их применению и к набору для лечения.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен выделенный пептид, обладающий способностью индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) против белка NEIL3 в присутствии антигенпредставляющей клетки (АРС), несущей HLA-A*0201 и/или HLA-A*0206.
Настоящее изобретение относится к FTD и TPI-содержащей перорально вводимой фармацевтической композиции, которую можно вводить перорально и которая является стабильной даже в условиях высокой влажности.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен способ прогнозирования реакции пациента, больного немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающий определение уровня экспрессии гена ILK в образце опухоли пациента и сравнение уровней экспрессии гена ILK со значением экспрессии гена ILK в опухолях популяции пациентов, на которых указанное лечение не произвело благоприятного клинического эффекта, и в образце опухоли пациента, если уровень экспрессии гена ILK в 0,93 раза меньше, то лечение будет производить благоприятный клинический эффект на такого пациента, который не реагирует на лечение гефитинибом.

Изобретение относится к способу получения нанокапсул бетулина. Указанный способ характеризуется тем, что порошок бетулина диспергируют в суспензию альгината натрия в бензоле в присутствии сложного эфира глицерина с одной-двумя молекулами пищевых жирных кислот и одной-двумя молекулами лимонной кислоты при перемешивании 1300 об/мин, далее приливают бутилхлорид, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, при этом массовое соотношение ядро/оболочка в нанокапсулах составляет 1:3 или 1:1.
Наверх