Средство, обладающее антикахексическим, противоопухолевым свойствами и снижающее уровень эндогенной интоксикации



Средство, обладающее антикахексическим, противоопухолевым свойствами и снижающее уровень эндогенной интоксикации
Средство, обладающее антикахексическим, противоопухолевым свойствами и снижающее уровень эндогенной интоксикации
Средство, обладающее антикахексическим, противоопухолевым свойствами и снижающее уровень эндогенной интоксикации
Средство, обладающее антикахексическим, противоопухолевым свойствами и снижающее уровень эндогенной интоксикации

 


Владельцы патента RU 2601406:

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И. РАЗУМОВСКОГО" МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему антикахексическим, противоопухолевым свойствами и снижающее уровень эндогенной интоксикации. Средство представляет собой сухой экстракт листьев и цветков бессмертника песчаного, полученный путем измельчения их, экстракции 96% спиртом при определенных условиях, выпаривания, разведения выпаренного остатка сначала дистиллированной водой, затем добавления хлороформа, охлаждения до комнатной температуры и центрифугирования, с последующим отделением водной фазы и ее высушивания. Вышеописанное средство обладает выраженными антикахексическим, противоопухолевым свойствами и эффективно снижает уровень эндогенной интоксикации. 3 табл., 2 ил., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, фармацевтической промышленности и онкологии, а именно к созданию лекарственных средств на основе новогаленового препарата, для лечения опухолевых заболеваний и раковой кахексии и снижения эндогенной интоксикации. Изобретение позволяет существенно ослабить симптомы кахексии, не оказывает побочных эффектов, способствует набору массы тела и дает возможность продолжения лечения противоопухолевыми препаратами.

Кахексия - это состояние, сопровождающееся неконтролируемой потерей веса, анемией, отеками, потерей аппетита и т.д. (Uomo et al., J Pancreas (Online) 2006; 7(2): 157-162). Четко сформулированного определения кахексии до сих пор не существует, известно только, что «Пациенты с развитой кахексией отличаются анорексией, чувством быстрого насыщения, тяжелой потерей веса, слабостью, анемией и отеками. <…> Плохое физическое состояние при кахексии может быть связано со многими факторами, включая потерю массы тела, сниженное потребление пищи, а также утомляемостью или депрессией» (Fearon et al. Am J Clin Nutr 2006; 83: 1345-50).

Кахексия может развиваться при некоторых хронических заболеваниях, таких как злокачественные опухоли, туберкулез, диабет, болезни крови, патология эндокринной системы, инфекциях и синдроме приобретенного иммунодефицита. Более того, развивающееся при злокачественной опухоли истощение прогрессирует на фоне эффективного лечения из-за побочных эффектов противоопухолевых препаратов, в том числе и миелотоксичности (Dewys WD et al. Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med 1980; 69: 491-7; Steinborn С, Anker SD, Basic Appi Myol 13 (4): 191-201, 2003; Morley JE et al., Am J Clin Nutr 2006, 83: 735-43).

Лечение кахексии - это очень сложный процесс, так как по мере ее развития пациент ослабевает, возникают метаболические расстройства, нарушаются механизмы неспецифической резистентности и иммунитета. В связи с этим, продолжение лечения противоопухолевыми лекарствами, которые, как правило, отличаются высоким уровнем токсичности, может оказаться невозможным.

Таким образом, кахексия часто становится одним из основных препятствий для проведения лечения злокачественного новообразования.

Применение белковых и других пищевых добавок для лечения кахексии может провоцировать прогрессирование злокачественной опухоли из-за того, что аминокислоты являются строительным материалом и, в первую очередь, для быстро делящихся опухолевых клеток и сократить продолжительность жизни пациента.

Известен препарат «Пиндолол», который рекомендуется использовать для стимуляции прибавления массы тела и профилактики потери веса у пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, включая злокачественные опухоли (RU 2485950). Действие данного препарата, содержащего β-адреноблокатор, основано на снижении активности симпатической нервной системы. Недостатками данного средства является то, что он способствует улучшению только психологического состояния пациентов и увеличивает их аппетит, но не влияет на основную причину развития опухолевой кахексии - интоксикацию, вызванную активным метаболизмом опухолевой ткани. Таким образом, препарат является симптоматическим, а не патогенетическим средством. Кроме того, «Пиндолол» имеет огромный список побочных эффектов: бессонница, утомляемость, слабость, нарушение пищеварения и др., которые при длительном применении препарата обеспечивают обратный эффект - прогрессирование кахексии.

Известно, что применение березового гриба (Чаги или Трутовика скошенного - Inonotus obliquus) в медицинской практике в составе симптоматического средства, облегчающего состояние раковых больных, достигается болеутоляющим эффектом и снимает явления истощения (RU 111909). Настой применяется при злокачественных опухолях всех локализаций, но наилучший эффект наблюдается при раке желудка, легких и других органов, богато снабженных кровеносными сосудами. Лекарство менее эффективно при локализации опухоли в костях, коже, головном мозге. Недостатком указанного средства является тот факт, что данное лечение также является симптоматическим. Отвары и настои чаги только улучшают самочувствие больных, уменьшают боли, но не избавляют от опухоли. Препарат имеет и противопоказания: его не рекомендуется употреблять при заболеваниях, сопровождающихся задержкой жидкости в организме. Кроме того, при использовании данного средства, запрещается внутривенное введение глюкозы и применение пенициллина, что может привести к нежелательным побочным эффектам. Установлено, что при длительном применении чаги у некоторых больных отмечалась повышенная возбудимость вегетативной нервной системы, хотя при уменьшении дозы препарата или его полной отмене это явление постепенно исчезало (Саакян К.Р., Ващенко К.Ф., Дармограй Р.Е. Чага (черный березовый гриб) Обзор).

Известен препарат «Целекоксиб», изобретение относится к использованию ингибиторов циклооксигеназы-2 ("СОХ-2 ингибиторы") для лечения и профилактики опухолей, нарушений, связанных с опухолями и кахексии (RU 2190399). Действие основано на способности СОХ-2 ингибировать продуцирование провоспалительных цитокинов, особенно IL-1 и TNF-α, и лейкотриенов, в частности LTB4, а также ингибировать костную резорбцию и оказывать анальгетический, противовоспалительный и антипиретический эффекты. Недостатками данного средства являются его побочные эффекты, а именно высокий риск желудочно-кишечных осложнений, включая кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка или кишечника. Эти осложнения могут возникнуть в любое время применения НПВС без предвещающих симптомов, возможен фатальный исход. Более высокий риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ имеют пожилые пациенты, вероятность проявления этих осложнений повышается также при длительном применении. У пожилых пациентов с кахексией при явлениях сердечной недостаточности и при нарушении функции печени - лечение необходимо начинать с минимальных доз. То есть применение препарата у лиц с уже развившейся кахексией имеет серьезные ограничения.

Известен метод лечения потери мышечной массы путем включения в рацион дополнительного количества аминокислот, стимулирующих анаболические процессы в скелетных мышцах. Например, в патенте US Patent Application Publication No. 2004/0122097 Verlaan et al. описали питательные добавки, содержащие лейцин и белок, стимулирующие формирование мышечных тканей. Предшественники лейцина, такие как пируват, и метаболиты, такие как β-гидрокси-β-метилбутират и α-кетоизокапроат, проявляют свойства, подобные лейцину. Следует заметить, что β-гидрокси-β-метилбутират не производится человеком в каких-либо клинически значимых количествах и, следовательно, должен пополняться. Главный недостаток этого метода в том, что он противопоказан для лечения кахексии, развившейся на фоне злокачественных новообразований, так как введение в рацион аминокислот будет способствовать прогрессированию роста опухоли.

Таким образом, в настоящее время все существующие средства для лечения кахексии обладают рядом серьезных недостатков:

1) большое количество побочных эффектов;

2) только симптоматическое лечение;

3) длительное использование еще более усугубляет кахексию.

Кроме того, ни один противоопухолевый препарат не только не обладает противокахексическим эффектом из-за собственной токсичности, но и наоборот, усугубляет истощение организма.

Бессмертник песчаный (Helichrysum arendrium (L.) MOENCH) - многолетнее травянистое растение, семейства Сложноцветные. Естественный ареал - практически вся территория Европы и Средняя Азия. В России встречается в Европейской части, Западной Сибири, на Кавказе. В народной медицине бессмертник песчаный применяют при гастритах, запорах, колитах, используют как печеночное средство, для регуляции желчеобразования и желчевыделения, назначение препаратов бессмертника оправдано при начальных стадиях желчнокаменной болезни. (http://www.rasteniya-lecarstvennie.ru/102-lekarstvennoe-rastenie-bessmertnik-peschanyj.html).

В экспериментах на крысах установлено влияние водных экстрактов бессмертника песчаного на уровень индуцированного диоксидином перекисного окисления липидов в крови. Выявлена способность экстракта бессмертника снижать содержание молекул средней массы на 18% (МСМ) и малонового диальдегида на 49% (МДА) только при внутримышечном введении. Однако эти данные свидетельствуют о снижении перекисного окисления под действием внешнего фактора. Авторами не была изучена степень выраженности эндогенной интоксикации при введении экстракта на фоне опухолевого процесса, а также влияние его на уровень гидроперекисей липидов, не была показана эффективность неинвазивного перорального метода введения препарата (Курчатова М.А., Дурнова Н.А., Афанасьева Г.А., Экспериментальная и клиническая фармакология. Том 78, №7 (2015) 2015).

Ранее нами была установлена противоопухолевая активность экстракта бессмертника при внутримышечном ведении (Скворцова В.В., Наволокин Н.А., Bulletin of Medical Internet Conferences. Volume 3. Issue 2 2013.), но не был отмечен антикахексический эффект и эффективность действия экстракта при пероральном введении.

Технической задачей настоящего изобретения является расширение арсенала отечественных средств на основе природного растительного сырья комплексного действия, обладающих способностью снижать или предотвращать развитие опухолевой кахексии, в том числе за счет этиотропного (противоопухолевой активности) и патогенетического воздействий (снижения эндогенной интоксикации).

Преимуществами предлагаемого нового антикахексического лекарственного средства, созданного на основе экстракта бессмертника, служат низкая токсичность, доступность сырья, из которого получают средство, а также широкий спектр положительных эффектов.

Так, препарат обладает собственным противоопухолевым эффектом (снижение темпов роста опухоли). Одним из патогенетических механизмов лечебного эффекта является снижение выраженности эндогенной интоксикации, что подтверждается уменьшением уровней малонового диальдегида (МДА), гидроперекисей липидов (ГПЛ), молекул средней массы (МСМ), накапливающихся в крови при опухолевом росте. В работе продемонстрированы возможности как перорального, так и внутримышечного способов введения препарата.

Нами впервые установлено новое антикахексическое свойство средства. Новое антикахексическое лекарственное средство представляет собой упаренный экстракт цветков и листьев бессмертника песчаного, полученный путем их измельчения, экстракцией спиртом 96%, выпариванием экстракта, добавлением хлороформа, центрифугированием и разделением на водную и хлороформную фракции, с последующим удалением хлороформной фракции. Экстракцию спиртом проводят на водяной бане до кипения и кипятят в течение 14-15 минут, выпаривают при температуре 55-60°C. Выпаренный экстракт разводят сначала дистиллированной водой 40-50°C, затем добавляют хлороформ в пропорции 4/5 части воды и 1/5 части хлороформа, охлаждают до комнатной температуры и центрифугируют со скоростью 1500 оборотов в минуту в течение 15 минут, далее отделяют водную фракцию и высушивают ее (RU 2482863).

Средство представляет собой упаренный вязкий прозрачный экстракт с приятным терпким резким запахом, светло желтого цвета, смешивается с водой и спиртом этиловым в любых соотношениях и имеет следующий химический состав: нарингин и его растворимый агрегат, прунин, кверцетин, апигенин и нарингенин, а также 5-О-глюкозид апигенина и изосалипурпозид. Методом молекулярной абсорбционной спектроскопии установлено, что экстракт содержит 73.48 мг флавоноидов в пересчете на рутин или 17.94 мг в пересчете на кверцетин на 1 г сухой массы экстракта, что составляет 20.99% и 5.13% соответственно.

Полученный таким образом экстракт представляет собой биологически активную композицию, с новыми фармакологическими свойствами, а именно противоопухолевым, антиоксидантным и ранее не известными как для растения бессмертника песчаного, так и для описанного выше средства противокахексическим эффектом.

Параметры подлинности и качества средства.

Сбор материала. Материалом служило сырье бессмертника песчаного (цветки), собранное в Лысогорском районе Саратовской области в окрестностях с. Атаевка в июле 2014 г. Высушенные листья и цветки бессмертника песчаного предварительно измельчали для более полной экстракции.

По сравнению с получаемыми ранее водными и спиртовыми извлечениями из травы бессмертника, полученный нами упаренный экстракт цветков и листьев бессмертника нетоксичен, что обусловлено химическим составом и подтверждено ранее на крысах [Наволокин Н.А., Полуконова Н.В., 2013, 2014].

Нами впервые была проведена экспериментальная работа по установлению антикахексического и противоопухолевого эффекта.

В эксперименте, проводимом в соответствии с руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.], использовано 30 самцов белых лабораторных крыс массой 150±50 гр, которым имплантировали подкожно, в области лопатки, по 0,5 мл 25% опухолевой взвеси в растворе Хэнкса штамма саркомы-45, полученного из банка опухолевых штаммов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Животные с перевиваемой саркомой методом случайной выборки были разделены на три группы по 10 крыс - первую и вторую опытные, получавшие экстракт бессмертника перорально и внутримышечно в дозировке 1 г/кг и третью - группу сравнения, животные с перевиваемой опухолью, но без воздействия. В опытных группах крысам раствор вводили перорально (в одной группе) и внутримышечно (во второй), ежедневно, в течение двух недель, начиная через 78 часов после трансплантации опухоли.

Динамику роста опухоли оценивали по изменению ее объема по формуле: V=A×B×C/1000 (мм3), где А - ширина, В - толщина, С - высота опухоли в мм. Измерения проводили электронным штангенциркулем каждые день от начала эксперимента. Высчитывали индекс торможения роста опухоли (ИТРО) - показатель эффективности противоопухолевого препарата, вычисляли по формуле: ИТРО [(Мконтропыт)/Мконтр]*100%, где Мконтр - средняя масса опухоли в группе контроль, а Мопыт - опытной группы.

Также каждый день животное взвешивали, для оценки динамики массы тела. Для более объективного анализа результатов высчитывали истинную массу животных (с вычетом теоретической массы опухоли): Мистиннаяживотного-Vp, где М - это масса при взвешивании, V - объем опухоли, р - плотность прививаемой саркомы (0,83 г/см3).

Изменение динамики роста опухоли.

В группе сравнения объем прививаемой опухоли к концу эксперимента составил 25,58±3,72 см3.

При внутримышечном введении экстракта бессмертника отмечали статистически значимое (р<0.005) замедление темпов роста перевиваемой саркомы по сравнению с контролем с 10 дня эксперимента. На момент окончания эксперимента объем опухоли в группе с внутримышечным введением бессмертника составлял 7,66±1,37 см3, т.е. был на 70% меньше, чем в группе сравнения - 25,58±3,72 см3 (р<0.005). ИТРО по массе в среднем составил 47,8% (Фиг. 1).

При пероральном ведении экстракта бессмертника наблюдали статистически значимое (р<0.05) замедление темпов роста опухоли по сравнению с группой сравнения, начиная с 9 дня. На момент окончания эксперимента объем опухоли в исследуемой группе был на 64,6% меньше объема опухоли группы сравнения - 9,05±2,96 см3. ИТРО по массе опухоли составил 49,3% (Фиг. 1).

Динамика дельты массы тела животных с перевиваемой опухолью.

Измерение проводилось следующим путем: сначала высчитывалась теоретическая массы перевиваемой саркомы (объем опухоли умножался на плотность), затем для получения более объективных данных производилось вычитание из общей массы крысы теоретической массы опухоли, в результате получалась истинная масса животного. Далее высчитывали дельту массы тела животных в каждый день эксперимента, по формуле: масса животного в день эксперимента минус масса животного до начала эксперимента.

При оценке динамики дельты истинной массы тела животных в группе сравнения отмечали тенденцию к развитию опухолевой кахексии: животные похудели в ходе эксперимента на 18%.

При введении экстракта бессмертника как пероральным, так и внутримышечным путем, наблюдали стабильность массы и небольшое, но стабильное, ее увеличение по ходу всего эксперимента. На конец эксперимента были получены следующие результаты:

- истинная масса тела животных в группе с пероральным путем введения экстракта бессмертника увеличилась на 11,9% относительно массы на момент начала эксперимента (Фиг. 2);

- истинная масса тела крыс в группе с внутримышечным путем введения экстракта бессмертника увеличилась на 11,8% относительно массы на момент начала эксперимента (Фиг. 2).

Нами была проведена экспериментальная работа по изучению влияния экстракта бессмертника на уровень эндогенной интоксикации (содержание маркеров оксидативного стресса в плазме крови) на фоне опухолевого роста

Опухолевый процесс моделировали путем подкожного введения 25% взвеси клеток альвеолярного рака печени (РС-1) (банк опухолевых штаммов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). Через 1,5 месяца после перевивки опухоли животных разделили на 3 группы (по 6 животных в группе): группа сравнения - с опухолью без воздействия и две группы животных с опухолью при однократном внутримышечном и пероральном введениях экстракта бессмертника песчаного в дозировке 1 г/кг.

Животные выводились из эксперимента через сутки после введения экстракта. Степень выраженности эндогенной интоксикации и активности процессов перекисного окисления липидов, развивающейся на фоне опухолевого процесса, оценивали по содержанию МДА, ГПЛ и МСМ в сыворотке крови крыс с использованием спектрофотометрических методов исследования.

Были получены следующие результаты.

В группе сравнения показатели МСМ составили 0,3085 (0,15-0,44) (U/ml); МДА32,2964 (27,93-35,03) (pmol/mL); ГПЛ - 5,88 (3,07-16,98) (U/ml).

В сыворотке крови животных с опухолевым процессом при пероральном введении экстракта бессмертника отмечается снижение МСМ - на 5%, МДА - на 95%, ГПЛ - на 44% по сравнению с соответствующими показателями группы животных с опухолью без введения изучаемого препарата.

В группе с использованием внутримышечного способа введения экстракта бессмертника отмечается снижение МСМ - на 29%, МДА - на 95%, ГПЛ - на 40,5% по сравнению с показателями животных с опухолью без введения препарата бессмертника.

Таким образом, введение экстракта бессмертника значительно снижает интенсивность процессов липопероксидации, уровень промежуточных продуктов свободнорадикального окисления липидов в сыворотке крови животных, что свидетельствует о снижении степени выраженности эндогенной интоксикации. Кроме того, установлено, что экстракт способен снижать уровень ГПЛ в сыворотке крови животных. Ранее не был описан указанный эффект препаратов на основе бессмертника и, в частности, экстракта, полученного описанным способом.

Пример 1.

Для эксперимента был взята белая лабораторная крыса-самец, которой имплантировали подкожно в области лопатки 0,5 мл 25% опухолевой взвеси в растворе Хэнкса штамма саркома-45, полученного из банка опухолевых штаммов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Через 3 суток после перевивки экспериментальному животному в течение 12 дней перорально вводился экстракт бессмертника в дозировке 1000 мг/кг.

Динамику роста опухоли оценивали по изменению ее объема по формуле: V=A×B×C/1000, где А - ширина, В - толщина, С - высота опухоли в мм. Измерения проводили электронным штангенциркулем каждые день от начала эксперимента. Также каждый день животное взвешивали, для оценки динамики массы тела. Для более объективного анализа результатов высчитывали истинную массу животных (с вычетом теоритической массы опухоли): Масса истинная =M-Vp, где М - это масса при взвешивании, V - объем опухоли, р - плотность привитой опухоли (0,83 г/см3).

Были получены следующие данные.

Динамика массы тела (г): 1 день - 106; 2 день -108; 3 день - 107; 4 день - 108; 5 день - 111; 6 день - 115,5; 7 день - 117; 8 день - 121; 9 день - 125; 10 день - 127; 11 день - 129; 12 день - 131; 13 день - 133. В результате отмечали тенденцию к увеличению массы тела крысы с начала лечения к концу эксперимента.

Динамика объема опухоли (см3): 1 день - 0,37; 2 день - 0,42; 3 день - 0,51; 4 день - 0,62; 5 день - 0,68; 6 день - 0,79; 7 день - 1,54; 8 день - 2,1; 9 день - 4,21; 10 день - 5,9; 11 день - 9,56; 12 день - 12,2; 13 день - 14,1. Таким образом, опухоль продолжала расти, однако вводимый экстракт замедлял темп роста опухоли, по сравнению со стандартной динамикой роста саркомы 45.

Динамика массы тела с вычетом теоретической массы опухоли (г): 1 день - 105,7; 2 день - 107,6; 3 день - 106,65; 4 день - 107,5; 5 день - 110,4; 6 день - 114,3; 7 день - 115,7; 8 день - 119,2; 9 день - 121,5; 10 день - 122,1; 11 день - 121,6; 12 день - 120,8; 13 день - 121,7. В результате, несмотря на тот факт, что у данного животного была привита саркома-45, а, как известно, злокачественные новообразования приводят к кахексии, крыса, получавшая экстракт бессмертника, набирала массу тела. При этом если вычесть массу опухоли в конце эксперимента из массы крысы, то остается прирост массы тела относительно веса крысы до эксперимента. Также имелась тенденция к замедлению темпов роста самой опухоли у данного животного, по сравнению с описанным выше стандартным ростом саркомы 45.

Пример 2.

Для эксперимента был взята белая лабораторная крыса-самец, которой имплантировали подкожно в области лопатки 0,5 мл 25% опухолевой взвеси в растворе Хэнкса штамма альвеолярного рака печени (РС-1). Через 1,5 месяца после перевивки опухоли животному однократно внутримышечно ввели экстракт бессмертника песчаного в дозировке 1 г/кг. Затем вывели из эксперимента через сутки после введения экстракта. Степень выраженности эндогенной интоксикации и активности процессов перекисного окисления липидов, развивающейся на фоне опухолевого процесса, оценивали по содержанию МДА, ГПЛ и МСМ в сыворотке крови крысы с использованием спектрофотометрических методов исследования.

Были получены следующие результаты.

У крысы показатели МСМ составили 0,15 (U/ml); МДА - 1,52 (pmol/mL); ГПЛ -3,5 (U/ml).

В результате, по сравнению с описанным выше значениями продуктов ПОЛ у животных с раком печени, введение экстракта бессмертника привело к снижению продуктов ПОЛ (МДА, ГПЛ и МСМ), несмотря на тот факт, что у данного животного был привит рак печени, а, как известно, злокачественные новообразования приводят к интоксикации.

Таким образом, как видно из описания и примеров, средство, представляющее собой сухой экстракт цветов и листьев бессмертника песчаного, полученного вышеописанным способом, обладает антикахексическим и противоопухолевым свойствами и снижает эндогенный уровень интоксикации. Применение экстракта на всем протяжении эксперимента не приводит к формированию резистентности и способствует увеличению массы тела животных и снижает темпы роста опухоли. Особенностью данного препарата является одновременное его воздействие на причину развития кахексии и механизм ее развития, что может быть весьма перспективным для лечения кахексии у онкологических больных, так как не является токсичным и обладает собственной противоопухолевой активностью.

Средство, обладающее антикахексическим, противоопухолевым свойствами и снижающее уровень эндогенной интоксикации, представляющее собой сухой экстракт листьев и цветков бессмертника песчаного, полученный путем измельчения их, экстракции спиртом 96% на водяной бане до кипения и кипячения в течение 14-15 минут, выпаривания при температуре 55-60°C, разведения выпаренного остатка сначала дистиллированной водой при температуре 40-50°C, затем добавления хлороформа в пропорции 4/5 части воды и 1/5 части хлороформа, охлаждения до комнатной температуры и центрифугирования со скоростью 1500 оборотов в минуту в течение 15 минут, с последующим отделением водной фракции и высушиванием ее.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения из тканей человека белкового экстракта, обогащенного сфингомиелинсинтазой 1.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения меланина и сухого экстракта биологически активных веществ чаги. Способ получения меланина и сухого экстракта биологически активных веществ чаги включает получение водного извлечения, фильтрование, подкисление извлечения, перемешивание, отделение выпавшего осадка меланина фильтрованием, выпаривание фильтрата на водяной бане досуха с получением сухого экстракта биологически активных веществ, при этом подкисление водного извлечения осуществляется катионитом КУ-2-8 ЧС, после перемешивания отделяют катионит, а фильтрат выпаривают.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту Helichrysum gymnocephalum (DC) Humbert для ингибирования синтеза меланина, содержащему молекулы формулы (I) в определенном количестве на 100 г сухого вещества экстракта где - одинарная связь или двойная связь; R1=Н или СН3 и R2=Н или ОН. Способ получения экстракта Helichrysum gymnocephalum (DC) Humbert, включающий определенные этапы.

Изобретение относится к фармацевтической, пищевой и косметической промышленности и касается получения водного экстракта свинушки тонкой. Измельченную свинушку заливают водой при соотношении свинушка : вода, равном 1:30, и подвергают обработке сверхвысокими частотами при мощности обработки 180 Вт до момента закипания воды.

Изобретение относится к способу и устройству (1) для настаивания ингредиентов (2) в растворителе (3). Устройство содержит резервуар (4) для содержания растворителя, емкость (5) для содержания ингредиентов, причем емкость расположена в резервуаре, трубку (6), соединяющую нижнюю часть (7) резервуара и нижнюю часть (8) емкости, насос (9), расположенный последовательно с трубкой.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к получению суммы сапонинов из корней аралии маньчжурской (Aralia mandshúrica Rupr. et Maxim., семейство Аралиевые - Araliaceae).

Изобретение относится к способу получения таксифолина, включающему следующие стадии: укладывание слоями частиц древесины в перколяторе, экстрагирование частицы древесины в перколяторе этанолом до растворения, по меньшей мере, смол, масел и таксифолина, выведение этанольного экстракта из перколятора, и очистка этанольного экстракта для получения таксифолина со следующими стадиями в указанной последовательности: получение смеси из воды и этанольного экстракта, перемешивание смеси при температуре от 70°C до 99°C, так что таксифолин переходит в раствор в водную фазу смеси, охлаждение смеси до температуры менее 65°C для осаждения и выведения фазы смолы и фазы масла от водной фазы, добавление затравочных кристаллов таксифолина к водной фазе, выдерживание водной фазы при температуре от 0°C до 30°C для выкристаллизовывания таксифолина и отделение выкристаллизованного таксифолина от маточного раствора.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для снижения мутагенного действия ацетата свинца в организме. Средство для снижения мутагенного действия ацетата свинца в организме, представляющее собой 0,7% отвар листьев и корней амброзии полыннолистной или спиртовую настойку цветочных кистей амброзии полыннолистной, полученную настаиванием свежих цветочных кистей, в стадии бутонизации, 40% этиловым спиртом в соотношении 1:5.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к производству фармацевтического препарата, обладающего слабительным действием. Сироп из листьев сенны остролистной, обладающий слабительным действием, который получают путем кипячения листьев сенны остролистной с водой очищенной при определенных условиях, далее полученное водное извлечение смешивают с сахаром-рафинадом, нагревают смесь до полного растворения сахара, доводят до кипения дважды, каждый раз снимая образующуюся пену, полученный сироп фильтруют через марлю.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения усниновой кислоты из сухих талломов лишайников Cladonia stellaris. Способ заключается в том, что проводят предэкстракционную механохимическую обработку сырья в присутствии сильной щелочи для перевода усниновой кислоты в растворимую в водно-спиртовых смесях форму уснината натрия, затем проводят экстракцию 50%-ной водно-этанольной смесью, полученный экстракт центрифугируют, надосадочную жидкость фильтруют, затем проводят повторную экстракцию 50% этанолом, после чего полученные экстракты объединяют и переводят уснинат натрия обратно в форму усниновой кислоты путем доведения pH-среды раствора до определенного значения, затем водно-этанольную смесь отгоняют, в полученном водном концентрате выпадает осадок, который отделяют центрифугированием и проводят высушивание осадка на воздухе до порошкообразного состояния с практическим выходом усниновой кислоты до 93-98% от содержания ее в исходном сырье.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к полиморфным формам дейтерированной омега-дифенилмочевины или ее солей, в частности, полиморфные формы 4-(4-{3-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-уреидо]-фенокси}-2-(N-1',1',1'-тридейтерио-метил)пиколинамида формулы (I) или его соли.

Изобретение относится к новым производным цианохинолина общей формулы I, а также к их стереоизомерам, цис-транс-изомерам или фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, включающей 4-бромбут-2-енамидо, 4-(диметиламино)бут-2-енамидо, акриламидо, бут-2-енамидо, 3-метилбут-2-енамидо, 2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-метилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-этилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-бензилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксикарбонилметилен)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-изопропилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пирролидин-3-илиден)-ацетамидо, N-(N-(2-(2-(диметиламино)этокси)этил)амино)фумарамидо, 2-(1-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этиламино)ацетил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-((1-метилсульфонил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамидо, 4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамидо, 4-(трет-бутиламино)бут-2-енамидо, 4-(бензиламино)бут-2-енамидо, 4-(6-гидроксигексиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилбензиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(2-метоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-этаноламино)бут-2-енамидо, 4-(диметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамидо и пропиолоамидо; один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из незамещенного С6-арил-С1-2-алкила, замещенного 1-2 заместителями или незамещенного С6-арила и замещенного 1 заместителем или незамещенного 6-9-членного гетероарила, где, когда R2 или R3 выбран из замещенного С6-арила, заместитель выбран из С2-С6-алкинила, галогена, С6-арил-С1-алкилокси (где указанный С6-арил может быть замещен 1 заместителем, выбранным из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси), и 6-членного гетероарил-С1-алкилокси, и, когда R2 или R3 выбраны из замещенного гетероарила, заместитель выбран из группы, включающей С6-арил-С1-алкил (где указанный С6-арил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из циано, галогена и метоксигруппы), С6-ариламидо (где указанный С6-арил может быть незамещенным или замещенным 1 диметиламиногруппой), С6-арилсульфониламино, С5-гетероариламидо, С6-циклоалкиламидо, С6-ариламинокарбонил (где указанный С6-арил замещен 1 метоксигруппой), С6-арил-C1-алкилокси и С6-арилокси; или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 9-10-членный гетероциклил, где заместители гетероциклила выбраны из галогена, C1-C6 алкила, CF3, С6-арил-С1-алкилокси, -СООМе, -СН2ОН и пирролила; и R4 представляет собой замещенный 1 метилом или незамещенный 5-6-членный гетероциклил или незамещенный 6-членный гетероарил.

Изобретение относится к соединениям бензоксазепина формулы I, обладающим ингибирующей активностью киназы PI3, фармацевтической композиции на их основе, их применению и к набору для лечения.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен выделенный пептид, обладающий способностью индуцировать цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) против белка NEIL3 в присутствии антигенпредставляющей клетки (АРС), несущей HLA-A*0201 и/или HLA-A*0206.
Настоящее изобретение относится к FTD и TPI-содержащей перорально вводимой фармацевтической композиции, которую можно вводить перорально и которая является стабильной даже в условиях высокой влажности.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложен способ прогнозирования реакции пациента, больного немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), на лечение эрлотиниба гидрохлоридом, включающий определение уровня экспрессии гена ILK в образце опухоли пациента и сравнение уровней экспрессии гена ILK со значением экспрессии гена ILK в опухолях популяции пациентов, на которых указанное лечение не произвело благоприятного клинического эффекта, и в образце опухоли пациента, если уровень экспрессии гена ILK в 0,93 раза меньше, то лечение будет производить благоприятный клинический эффект на такого пациента, который не реагирует на лечение гефитинибом.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения рака. N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино] этокси}бензамид формулы (I): или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством, химиотерапией, гормональной терапией или лучевой терапией вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без всякого применения указанного соединения, при этом химиотерапия не представляет собой FOLFOX.

Изобретение относится к новым кристаллическим солям, пригодным в качестве противоопухолевых средств: метансульфонату 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина с характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) 19,8, 21,8, 27,5, 28,4 и 29,9 градусов и гидрохлориду 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина с характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифрактометрии при дифракционных углах (2θ) 9,2, 14,7, 15,7, 22,9 и 27,3 градусов.

Настоящее изобретение относится к применению гелевой композиции, содержащей мелатонин или его соли в концентрации от 2,5% до 5% масс./об., для лечения и/или предотвращения мукозита, причём указанную гелевую композицию местно наносят на слизистую оболочку.

Изобретение относится к сельскому хозяйству, в частности к животноводству и кормлению, направленному на повышение воспроизводительной способности быков-производителей, и может быть использовано на племенных предприятиях, животноводческих промышленных комплексах, имеющих животных с пониженной воспроизводительной способностью или нарушением половых рефлексов.
Наверх