Бензилпенициллина натриевая соль как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом



Бензилпенициллина натриевая соль как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом
Бензилпенициллина натриевая соль как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом
Бензилпенициллина натриевая соль как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом

 


Владельцы патента RU 2635504:

Войсковая часть 41598 (RU)

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается средства профилактики и ранней терапии острых поражений, вызванных резорбтивным действием сернистого иприта. Для эффективной профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом предложено использовать официнальное лекарственное средство, бензилпенициллина натриевую соль. По сравнению со средством-прототипом (тиосульфат натрия) бензилпенициллина натриевая соль обладает равной защитной эффективностью в отношении резорбтивного действия сернистого иприта, но при этом применяется в 20 раз меньшей дозе и в 5-кратно меньшем объеме при более оптимальном пути введения (подкожно), что свидетельствует о его преимуществе при необходимости массового использования в профилактических целях и при раннем лечении. 3 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается средства профилактики и ранней терапии острых поражений, вызванных резорбтивным действием сернистого иприта, которое может быть использовано в условиях чрезвычайных ситуаций (локальные конфликты, техногенные аварии на объектах по уничтожению химического оружия).

Сернистый иприт относится к ядам политропного типа действия, способным вмешиваться в процессы метаболизма на различных уровнях.

Большое количество отечественных и зарубежных работ посвящено изучению механизмов действия сернистого иприта и разработке лекарственных средств для профилактики и ранней терапии вызываемых им поражений [1, 2]. Однако их всесторонний анализ позволил установить, что до сих пор отсутствуют не только антидотные средства, но и средства патогенетической терапии, достаточно эффективные при поражении данным везикантом и пригодные для быстрого широкого применения.

Актуальность поиска лекарственных препаратов для профилактики и лечения ипритных поражений определяется сохранением вероятности применения сернистого иприта в качестве боевого и диверсионного отравляющего вещества, а также возможностью поражения токсикантом персонала объектов по хранению и уничтожению химического оружия в процессе производственной деятельности. Не следует забывать и о массовом затоплении (свыше 300 тысяч тонн) боевых химических отравляющих веществ в различных районах Балтики, находящихся там со времени окончания Второй мировой войны. По мнению специалистов, с каждым годом возрастает вероятность объемного (залпового) выброса в окружающую среду отравляющих химических веществ (в том числе и иприта), поскольку металлические бочки и конструкции снарядов и бомб в значительной степени коррозировали.

Анализ отечественных и зарубежных разработок по изысканию средств для эффективной профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом позволил сделать заключение о том, что в качестве лекарственного средства для системного использования в указанных целях рекомендуют тиосульфат натрия. При этом однозначного мнения по поводу данного лекарственного средства нет. Так, некоторые исследователи рекомендуют применять тиосульфат натрия только профилактически. Описана возможность его эффективного использования в лечебных целях [3]. По эффективности действия тиосульфат натрия наиболее близок к заявляемому средству и принят в качестве средства-прототипа.

К существенным недостаткам средства-прототипа следует отнести то, что для достижения требуемого эффекта его необходимо вводить только внутривенно и в дозах, приближающихся к максимально переносимым [2, 4]. Данное обстоятельство существенно ограничивает возможности широкого использования средства-прототипа в клинической практике и тем более в условиях чрезвычайных ситуаций.

Цель изобретения - расширение перечня фармакологических средств профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом за счет применения лекарственного средства, обладающего аналогичной по сравнению со средством-прототипом эффективностью, являющегося официнальным лекарственным препаратом, который широко применяется в амбулаторной и клинической практике и доступен при необходимости массового применения.

Указанная цель достигается путем применения в качестве средства профилактики и ранней терапии острых поражений, вызванных резорбтивным действием сернистого иприта, препарата пенициллина - бензилпенициллина натриевой соли, который является отечественным официнальным лекарственным средством и предназначен для антибактериальной профилактики и терапии инфекционных заболеваний, а также других заболеваний, в патогенезе которых большую роль играют чувствительные к пенициллину бактерии [3, 5-7].

Теоретические предпосылки использования бензилпенициллина натриевой соли для профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом связаны с присутствием в молекуле пенициллина атомов серы, образующих SH-группы, которые и способствуют уменьшению поражающего действия сернистого иприта.

Бензилпенициллина натриевая соль в аптечной сети представлена в виде порошка во флаконах для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения.

В отечественных и зарубежных публикациях отсутствуют сведения об использовании бензилпенициллина натриевой соли в качестве средства для профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом.

Возможность достижения цели изобретения подтверждается данными проведенных экспериментов, представленных в примерах.

Пример 1. Сравнительное исследование эффективности средства-прототипа и заявляемого средства по критерию выживаемости подопытных животных при остром поражении, возникшем вследствие действия сернистого иприта.

Эксперименты выполнены на беспородных белых крысах-самцах массой 180-220 г, полученных из питомника «Рапполово» РАМН (Санкт-Петербург). Перед экспериментом всех подопытных животных в течение 14 сут содержали под карантинным наблюдением в стандартных условиях вивария. В ходе эксперимента из подопытных животных с помощью метода рандомизации были сформированы три группы: первая опытная (10 особей), вторая опытная (18 особей) и контрольная (18 особей).

Системное введение сернистого иприта осуществляли внутримышечно в объеме 0,5 мл/100 г массы тела. Для получения рабочего раствора сернистого иприта непосредственно перед опытом в маточный раствор добавляли раствор диметилсульфоксида (ДМСО) в дистиллированной воде с таким расчетом, чтобы конечная концентрация ДМСО составляла 4%.

Исследуемые средство-прототип (тиосульфат натрия) и заявляемое средство (бензилпенициллина натриевая соль) растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия ex tempore.

Использовали тиосульфат натрия в виде 30%-ного раствора в ампулах (ОАО «Новосибхимфарм», Новосибирск), который разводили изотоническим раствором хлорида натрия в соотношении 1:2 и вводили подопытным животным первой опытной группы в дозе 2500 мг/кг, внутрибрюшинно в объеме 2,5 мл/200 г массы тела.

Заявляемое средство вводили подопытным животным второй опытной группы подкожно в область спины в объеме 0,5 мл/100 г массы тела. При этом доза заявляемого средства составляла 200 тыс. ЕД/кг (что соответствует 125 мг/кг [4]).

Подопытным животным контрольной группы лекарственные средства не вводили.

В ходе эксперимента оценивали эффективность раннего лечения, проводимого через 1 мин после острого поражения, возникшего при внутримышечном введении сернистого иприта в дозе 4,25 мг/кг, по изменению выживаемости подопытных животных к 14 сут лечения.

Критерием эффективности действия средства-прототипа и заявляемого средства служило увеличение выживаемости подопытных животных.

При статистической обработке контролируемых показателей в экспериментальных группах вычисляли их основные дескриптивные статистики: среднее значение, стандартное отклонение, медиану, интерквартильный размах и моду. Гипотезу о нормальном распределении проверяли с использованием критерия Колмогорова-Смирнова, равенство генеральных дисперсий - с помощью критерия Левена. Поскольку распределение величин в вариационных рядах соответствовало нормальному и дисперсии распределений были равны, при сравнении показателей статистическую значимость различий с соответствующей контрольной группой оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия, при которых показатель уровня статистической значимости р≤0,05. Для каждой из непрерывных величин использовали данные в формате М (среднее значение) ± m (стандартная ошибка среднего значения).

Результаты исследований, представленные в таблице 1, свидетельствуют, что выживаемость подопытных животных к 14 сут наблюдения после введения им как средства-прототипа, так и заявляемого средства практически одинакова и составляет, соответственно, 90,0±10,0% и 92,0±11,0%, что в 2,14 раз и 2,19 раз превосходит показатель контрольной группы, животным которой лекарственные средства не вводили. При этом по сравнению со средством-прототипом заявляемое средство вводили в 20 раз меньшей дозе, подкожно и в 5-кратно меньшем объеме, что существенно уменьшает нагрузку на организм.

Пример 2. Сравнительное исследование эффективности средства-прототипа и заявляемого средства при их профилактическом применении для терапии поражений сернистым ипритом.

Эксперименты выполнены на беспородных белых крысах-самцах массой 180-220 г, полученных из питомника «Рапполово» РАМН (Санкт-Петербург). Перед экспериментом всех подопытных животных в течение 14 сут содержали под карантинным наблюдением в стандартных условиях вивария. В ходе эксперимента из подопытных животных с помощью метода рандомизации были сформированы три группы: первая и вторая опытные (по 6 особей в каждой) и контрольная (8 особей).

Системное введение сернистого иприта осуществляли как указано в примере 1.

Перед экспериментом средство-прототип и заявляемое средство растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия ex tempore.

Как и в примере 1, тиосульфат натрия использовали в виде 30%-ного раствора в ампулах, разводили его изотоническим раствором хлорида натрия в соотношении 1:2 и вводили подопытным животным первой опытной группы в дозе 200 мг/кг, внутрибрюшинно в объеме 2,5 мл/100 г массы тела.

Подопытным животным второй опытной группы вводили заявляемое средство подкожно в область спины в объеме 0,5 мл/100 г массы тела, в дозе 200 тыс. ЕД/кг (что соответствует 125 мг/кг).

Подопытным животным контрольной группы лекарственные средства не вводили.

Эффективность профилактики поражений подопытных животных сернистым ипритом при введении средства-прототипа или заявляемого средства за 1 час до внутримышечного введения сернистого иприта в дозе 4,25 мг/кг оценивали по критерию выживаемости подопытных животных к 14 сут после воздействия сернистого иприта.

Критерием эффективности действия исследуемых средств служило увеличение выживаемости подопытных животных. Статистическую обработку контролируемых показателей в экспериментальных группах проводили как указано в примере 1. Статистически значимыми считали различия, при которых показатель уровня статистической значимости р≤0,05. Для каждой из непрерывных величин использовали данные в формате М (среднее значение) ± m (стандартная ошибка среднего значения).

Экспериментально установлено (таблица 2), что профилактическое введение за 1 час до острого воздействия сернистого иприта как средства-прототипа, так и заявляемого средства приводит к 100% выживаемости животных опытных групп при 50% гибели в контрольной группе. При этом по сравнению со средством-прототипом заявляемое средство вводили в 20 раз меньшей дозе, подкожно и в 5-кратно меньшем объеме, что свидетельствует о его преимуществе.

Пример 3. Сравнительная оценка эффективности средства-прототипа и заявляемого средства при раннем лечении острых поражений сернистым ипритом по коэффициенту защиты.

Эксперименты выполнены на беспородных белых крысах-самцах массой 180-220 г, полученных из питомника «Рапполово» РАМН (Санкт-Петербург). Перед экспериментом всех подопытных животных в течение 14 сут содержали под карантинным наблюдением в стандартных условиях вивария. В ходе эксперимента из подопытных животных с помощью метода рандомизации были сформированы четыре группы по 8 особей в каждой: три опытные и контрольная.

Системное введение сернистого иприта осуществляли как указано в примере 1.

Средство-прототип и заявляемое средство растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия ex tempore.

Средство-прототип (тиосульфат натрия) использовали в виде 30% раствора в ампулах, разводили его изотоническим раствором хлорида натрия в соотношении 1:2 и вводили подопытным животным первой опытной группы в дозе 2500 мг/кг, внутрибрюшинно, в объеме 2,5 мл/100 г массы тела.

Заявляемое средство вводили подопытным животным второй опытной группы подкожно в область спины в объеме 0,5 мл/100 г массы тела, в дозе 200 тыс. ЕД/кг (что соответствует 125 мг/кг).

Животным третьей опытной группы вводили изотонический раствор хлорида натрия.

Подопытным животным контрольной группы лекарственные средства не вводили.

Критерием эффективности действия исследуемых средств служил коэффициент защиты (КЗ). рассчитываемый как отношение среднелетальной дозы (ЛД50) в соответствующей опытной группе к ЛД50 в контрольной группе. Расчет ЛД50 проводили методом пробитанализа по В.Б. Прозоровскому [8].

Представленные в таблице 3 данные свидетельствуют, что изотонический раствор хлорида натрия, используемый в качестве растворителя исследуемых средств, не оказывал влияния на их токсичность при введении с лечебной целью. Коэффициент защиты (Кз) был таким же, как и в контрольной группе животных, которым лекарственные средства не вводили.

Использование средства-прототипа сразу после системного введения сернистого иприта позволяет обеспечить максимально выраженное детоксицирующее действие. В данном случае Кз составил 1,36. Следует отметить, что наблюдаемый эффект возможен при введении средства-прототипа в достаточно больших дозах, составляющих около половины ЛД50.

В случае использования заявляемого средства также обеспечивается достаточно высокий терапевтический эффект при значении Кз 1,18. При этом существенно, что заявляемое средство по сравнению со средством-прототипом вводили в 20 раз меньшей дозе, подкожно и в 5-кратно меньшем объеме.

Таким образом, экспериментально установлено, что заявляемое средство (бензилпенициллина натриевая соль) по сравнению со средством-прототипом (тиосульфат натрия) обладает равной защитной эффективностью в отношении резорбтивного действия сернистого иприта, но применяется в намного меньших дозе и объеме при более оптимальном пути введения, что свидетельствует о его преимуществе при необходимости массового использования в профилактических целях и при раннем лечении.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию «новизна», так как впервые для эффективной профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом предложено использовать официнальное лекарственное средство - бензилпенициллина натриевую соль, которое обычно применяют в лабораторной и клинической практике для антибактериальной профилактики и терапии инфекционных заболеваний, а также других заболеваний, в патогенезе которых большую роль играют чувствительные к пенициллину бактерии.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию «изобретательский уровень», так как в известных и доступных источниках информации нет сведений, указывающих на целесообразность использования бензилпенициллина натриевой соли в качестве средства профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом и возможность достижения достаточно высокой эффективности указанного официнального лекарственного средства при подкожном введении в существенно меньших дозе и объеме.

Соответствие заявляемого изобретения критерию «пригодность для применения» подтверждается результатами приведенных примеров, показавшими, что по профилактической и терапевтической эффективности бензилпенициллина натриевая соль не уступает широко применяемому для этих целей тиосульфату натрия, но при этом ее можно вводить подкожно и в существенно меньших дозе и объеме, что немаловажно при необходимости массового применения в условиях чрезвычайных ситуаций. Для профилактики и терапии острых поражений сернистым ипритом предложено использовать доступный аптечный лекарственный препарат, широко применяемый в медицине.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nitrogen mustard exposure of murine skin induces DNA damage, oxidative stress and activation of MAPK/Akt-AP1 pathway leading to induction of inflammatory and proteolytic mediators / D. Kumar [et al.] // Toxicol. Lett. 2015. Vol. 235. P. 161-171.

2. Topical nitrogen mustard exposure causes systemic toxic effects in mice / D. G. Goswami [et al.] // Experimental and Toxicologic Pathology. 2015. Vol. 67, №2. P. 161-170.

3. Медикаментозная профилактика ранних проявлений острого резорбтивного действия алкилирующих веществ. / Методические рекомендации. / Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», М., 2012, 44 с.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. М.: «Новая волна», с. 770-774.

5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Высшая школа. 1985. С. 717.

6. Калмыков А.А., Аминев P.M., Магомедов М.М., Поляков B.C. Опыт бициллинопрофилактики острых болезней органов дыхания в учебном центре // ВМЖ, 2012, №2, с. 16-18.

7. Внутренние болезни. Военно-полевая терапия. Под ред. А.Л Ракова и А.Е. Сосюкина. СПб.: Фолиант, 2003, с. 153.

8. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ. Байкальск, 1994, 46 с.

Применение препарата пенициллина - бензилпенициллина натриевой соли - в качестве средства профилактики и ранней терапии острых поражений, вызванных резорбтивным действием сернистого иприта.



 

Похожие патенты:

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и токсикологии, и касается лечения неврологических заболеваний металлопорфиринами. Для этого вводят эффективное количество соединения AEOL10150.

Изобретение относится к ветеринарной токсикологии и микробиологии, в частности к препарату для профилактики и лечения микотоксикозов мелкого рогатого скота. Препарат включает гуминовые кислоты, мелкодисперсный кремнезем, селен, взятый в малоразмерном состоянии и нулевой валентности, жирорастворимый витамин Е и воду дистиллированную.

Изобретение относится к медицине, фармации, неврологии. Предложено применение (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата в качестве активной основы лекарственных средств профилактики и лечения нарушений жизнеобеспечивающих функций центральной нервной системы при тяжелых формах острого отравления этанолом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению энтеросорбента для направленной сорбции холерного экзотоксина. Энтеросорбент для направленной сорбции холерного экзотоксина, полученный путем иммобилизации методом адсорбции антитоксического противохолерного иммуноглобулина G, выделенного из сыворотки крови животных, иммунизированных холерным токсином, на микрочастицах размером 200-300 нм предварительно подготовленного кислоторастворимого хитозана в соотношении 0,08-0,1:1.

Изобретение относится к области медицинской радиологии и может быть использовано для профилактики острой лучевой болезни, вызываемой внешним облучением. Предложено применение в качестве средства профилактики острой лучевой болезни тизанидина - 5-Хлор-4-(2-имидазолин-2-ил-амино)-2,1,3-бензотиадиазола гидрохлорида в виде официнальных лекарственных препаратов «Тизанидин Тева», «Сирдалуд» и «Тизалуд».

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и описывает способ получения координационных соединений олигогалактуроновой кислоты с биогенными металлами (II).

Изобретение относится к медицине, и предназначено для лечения и профилактики токсической дисметаболической нефропатии у детей, проживающих в зоне влияния промышленных предприятий в условиях загрязнения атмосферного воздуха кадмием, свинцом, хромом и фенолом.

Изобретение предоставляет многофункциональные производные нитроксида формулы I: где Y является N, СН или N(→О), или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А является фрагментом общей формулы II, связанным через свою концевую -NH группу с любым атомом углерода пиридинового, фенильного или пиридиноксидного кольца: ; X отсутствует или является -(CR2R2)n-; R1 отсутствует или представляет собой от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, -ОН, -NO2, -N(R6)2, -OCF3, -CF3, -OR6, -COR6, -COOR6, -CON(R6)2, -OCOOR6, -OCON(R6)2, -(С1-С8)алкила, -(C1-C8)алкилена-COOR6, -SR6, -SO2R6, -SO2N(R6)2 или -S(=O)R6; R2 является H; R3 каждый независимо представляет собой (С1-С8)алкил; R4 выбран из Н или -(С1-С8)алкила; R5 выбран из Н или -CN; R6 каждый независимо выбран из Н или (С1-С8)алкила и n является целым числом, равным 1 или 2.

Изобретение относится к биотехнологии, пищевой и фармацевтической промышленности, а именно к производству продуктов функционального питания для нормализации состояния организма и биологически активных добавок (БАД) к пище и лекарственных препаратов, предназначенных для нормализации состояния желудочно-кишечного тракта (удаления из организма токсичных веществ).

Изобретение относится к области медицины и фармакологии. Предложено применение официнального лекарственного средства препарата пенициллина - бициллин-1 в качестве средства профилактики и ранней терапии острых поражений, вызванных резорбтивным действием сернистого иприта.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения гнойной язвы роговицы. Проводят деэпителизацию и кросслинкинг роговицы.

Изобретение предназначено для обеспечения терапевтического средства и/или профилактического средства от боли или терапевтического средства и/или профилактического средства от заболевания, связанного с натриевыми каналами.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения арахнозов животных. Мазь содержит в качестве действующего вещества авермектины, изопропиловый спирт, димексид, меланины гречихи, полигексаметиленгуанидин (ПГМГ), полиэтиленоксид-400 (ПЭГ-400) и полиэтиленоксид-1500 (ПЭГ-1500) при определенном соотношении компонентов, мас.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I-R или I-S, его фармацевтически приемлемому изомеру, энантиомеру, рацемату или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают активностью в отношении глюкагонподобного пептида 1 (GLP-1R) и могут найти применение для лечения заболеваний, для которых показано модулирование или потенцирование GLP-1R, в частности для лечения диабета.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I: а также к фармацевтическим композициям на их основе и применению для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с аберрантной пролиферацией В-клеток.

Изобретение относится к области медицины, а именно к области лечения социально значимых заболеваний, таких как сахарный диабет, атеросклероз, ревматоидный артрит, остеоартрит, нейродегенеративные заболевания, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона и другие.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой интраназальное средство для профилактики гриппа, содержащее окисленный декстран с молекулярной массой 40-70 кДа, бензоат натрия, сорбат калия и фармацевтически приемлемый растворитель, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным фторхинолона общей формулы (I), где R1 = ; R2 = H; R3 = ; или R1 = C2H5; R2 = H; R3 = ; или R1 = C2H5; R2 = F; R3 = ; или R1 = ; R2 = OCH3; R3 = .

Изобретение относится к медицине, хирургии, эндоскопическому лечению разрывно-геморрагического синдрома (синдрома Меллори-Вейсса). С помощью эндоскопа проводят комбинированное введение гемостатического средства и гранулированного сорбента, в качестве которых на кровоточащий дефект с помощью инсуффлятора вначале наносят порошкообразный желпластан в количестве 0,2 г с расстояния 1,0 см от кровоточащей поверхности, а затем инсуффлируют сефадекс марки G-25 в количестве 0,3 г с расстояния 1,5 см от дефекта.

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к ветеринарной паразитологии, и может быть использовано для лечения широкого спектра болезней животных, вызываемых гельминтами. Лекарственное средство содержит никлозамид, поливинилпирролидон и ивермектин при следующем соотношении ингредиентов, мас. ч.: никлозамид : ивермектин : поливинилпирролидон - 1,0-2,0:0,005-0,015:7,985-8,995. Получают лекарственное средство путем механохимической активации в течение 5-7 часов в активаторах ударно-истирающего типа при соотношении массы компонентов и массы шаров 1:10, объем загрузки барабана 30-70% и скорости его вращения 60-80 об/мин. Лекарственное средство обладает широким спектром действия и высокой эффективностью при снижении концентрации действующих веществ и повышении их сохранности в процессе изготовления. 3 табл., 4 пр.
Наверх