Состав и способ получения анальгетического средства пептидной структуры

Группа изобретений относится к медицине и касается состава неинвазивного применения для длительной терапии хронического болевого синдрома и предотвращающего развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина, включающего ядро, покрытое кишечнорастворимой оболочкой, которое содержит в качестве действующего ингредиента тридекапептид H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-(D-Arg)8-Gly-OH*10HCl и в качестве целевых вспомогательных компонентов модифицированный молочный сахар и/или двухосновный фосфат кальция безводный и соль стеариновой кислоты. Группа изобретений также касается способа получения указанного состава. Группа изобретений обеспечивает равномерный и быстрый профиль высвобождения тридекапептида, высокую прочность на излом и на истирание, стабильность действующего ингредиента в процессе хранения и срок годности более двух лет. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к области фармации и медицины, конкретно к составу средства для неинвазивного применения в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимым покрытием, включающему в качестве действующего вещества тридекапептид H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-(D-Arg)8-Gly-OH*10HCl, и может применяться для длительной терапии хронического болевого синдрома и предотвращающее развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина.

Поиск новых высокоэффективных анальгетиков является актуальной проблемой современной фармакологии, поскольку применяемые в клинической практике обезболивающие препараты не достаточно удовлетворяют требованиям эффективности и безопасности [Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. - М.: Медицина, 2004. - 141 с.]. Так, наркотические анальгетики характеризуются сильным обезболивающим действием, что обеспечивает возможность их использования при травмах и заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и другие). Однако, наряду с анальгетическим эффектом, они оказывают влияние на центральную нервную систему человека, проявляющееся в развитии эйфории, а при их повторном применении возникает привыкание, наблюдаются синдромы психической и физической зависимости. Кроме того, увеличение дозы препарата сопровождается риском угнетения дыхательного центра [Wintle D. Pain management for the opioid-dependent patient // British journal of nursing. - 2008. - T. 17. - №.1].

Ненаркотические анальгетики не оказывают влияния на дыхательный центр, не вызывают эйфории и явлений физической и психической зависимости. Их анальгетическая активность проявляется, главным образом, при невралгических, мышечных, суставных болях, головной и зубной боли, а при сильной боли, связанной с травмами, полостными оперативными вмешательствами, злокачественными новообразованиями и т.п., они практически не эффективны; некоторые ненаркотические анальгетики характеризуются хорошими жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Нежелательным побочным действием этих препаратов является негативное влияние на желудочно-кишечный тракт, систему кроветворения, выводящую систему [Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения // Consilium medicum. - 1999. - Т. 1. - №.5. - С. 207-212; Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств: мелоксикам (Мовалис) // Фарматека. - 2008. - Т. 2].

Лечение хронической боли должно основываться на известном ступенчатом подходе, рекомендованном ВОЗ и Министерством здравоохранения и социального развития РФ [Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли. Методические указания. Практическое руководство для врачей. М., 2005, 79 с.]. Эта схема предполагает постепенное усиление аналгезии по мере нарастания боли и развития толерантности. Она начинается с применения одного препарата из группы неопиатных анальгетиков или НПВС и заканчивается назначением сильных опиоидов в сочетании с адъювантными (вспомогательными) средствами.

Известен способ купирования болевого синдрома с применением болеутоляющего средства в виде депакина (Sanofi Aventis, Франция) (Андреев Б.В. Игнатов Ю.Д. Влияние адреноблокаторов на болеутоляющий эффект ГАМК - положительных препаратов. Бюлл. эксперимент, биол. и мед. 1986, N 10, с. 438-439). Однако средство, применяемое согласно известному способу, неэффективно при лечении хронической боли.

Известны опиоидные и опиатные аналгетики, преимущественно морфин, применяемые в качестве анальгезирующих средств [Кубынин А.Н., Пчелинцев Э.П. Опиоидные анальгетики: пути совершенствования терапии болевых синдромов // РМЖ. 2007. №5. С. 417]. Комитет ВОЗ для анальгезии больных злокачественными новообразованиями рекомендовал назначать морфин внутрь, а в Канаде разрешен к применению героин - предшественник морфина.

Морфин является основным средством лечения острых и хронических болевых состояний. Механизм обезболивающего действия обусловлен активацией мю-опиоидных рецепторов. Однако развитие толерантности к анальгетическому действию этого препарата ограничивает его использование. В связи с этим, поиск эффективных анальгетиков, не индуцирующих развитие толерантности к анальгетическому эффекту, будет иметь большое значение в клинической практике. Экспериментально было доказано, что антиноцицептивный эффект синтетического тетрапептида Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2 превышал в 6 раз активность морфина [Chaki К., Kawamura S., Kisara К. Et al. Antinociception and physical dependence produced by [D-Arg2] dermorphin tetrapeptide analogues and morphine in rats // Br J Pharmacol. - 1988. - T. 95, №1. - C. 15-22]. Однако системное введение тетрапептида в течение 5 дней сопровождалось развитием толерантности к обезболивающему эффекту данного пептида у мышей [Chaki К., Sakurada S., Sakurada Т. Et al. Comparison of the antinociceptive effects of new [D-Arg2]-dermorphin tetrapeptide analogs and morphine in mice // Pharmacol Biochem Behav. - 1988. - T. 31, №2. - C. 439-44].

Известно применение в качестве анальгезирующего средства трипептида общей формулы Tyr-Pro-D-Ser-X, где X - ОН, ОСН3, ОС2Н5, а также лекарственной формы, содержащей указанный трипептид для лечения болей и воспалительных процессов [Патент RU 2528094 С2]. В данном патенте рассматривается пептид, не пригодный для энтерального пути введения из-за быстрой инактивации эндопептидазами.

Известен пептидный препарат с анальгетической активностью со следующей аминокислотной последовательностью H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-Tyr-Pro-Ser-NH-Me - структурный аналог опиоидного пептида дерморфина. Готовый препарат представляет собой аморфный порошок, легко растворимый в воде, физиологическом растворе [Патент RU 2040272 С1]. Данный пептид не пригоден для энтерального пути введения в виду быстрой инактивации эндопептидазами.

Техническим результатом изобретения является обеспечение возможности замены морфина, других опиоидных и опиатных анальгетиков в клинической практике при лечении хронических болей новым аналгетиком, который не уступает морфину по обезболивающему действию, не вызывают толерантности и привыкания и при этом обладает свойствами анальгетических средств и пригоден для энтерального применения.

Для длительной терапии хронического болевого синдрома (ХБС) выбирают неинвазивные формы анальгетиков (для приема внутрь, буккально, сублингвально, ректально, трансдермально) [Падалкин и др. Правила назначения и использования наркотических и психотропных лекарственных препаратов в медицинских организациях. Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, 2012, 56 с.].

Одним из важных условий адекватной терапии ХБС является соответствие характеристик анальгетиков основным параметрам боли. Во внимание берется ряд основных факторов: используемые дозировки основных и вспомогательных анальгетических средств; продолжительность анальгетического эффекта разовой дозы основного анальгетика; необходимость использования для длительной терапии ХБС наркотических анальгетиков в неинвазивных формах.

Программа ВОЗ с полным основанием определяет, что все применяемые для длительной терапии ХБС анальгетики должны иметь только неинвазивные способы введения. Данное требование является одним из основных постулатов Руководства ВОЗ «Обезболивание при раке», всех современных руководств для онкологов и для специалистов по паллиативной помощи и практики паллиативной помощи в разных странах мира [Руководство ВОЗ «Обезболивание при раке, второе издание» на русском языке доступно на сайте: www.hospiciday.ru].

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является применение H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-(D-Arg)8-Gly-OH*10НС1 в качестве анальгетического средства [Патент 2538727, опубликовано 10.01.2015]. Недостатком данного изобретения является отсутствие описания составов для неинвазивного введения и дальнейшего применения.

Инъекционное введение H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-(D-Arg)8-Gly-OH*10HCl (далее - тридекапептид) связано не только с явлениями дискомфорта, но и сопряжено с потенциальной опасностью инфицирования пациента в процессе инъекции. Неинвазивная лекарственная форма тридекапептида создана с учетом набора показаний к его применению и наличия схем, подразумевающих значительные колебания доз препарата в процессе лечения. Кроме того, в некоторых случаях, появляется замена инъекций на энтеральную форму на ранних стадиях лечения.

Вследствие нестабильности пептидов в среде содержимого желудочно-кишечного тракта их всасывание при приеме в качестве лекарства или со сходными целями остается неудовлетворительным. Таким образом, требуются более пригодные системы доставки для непарэнтерального, и в частности для перорального, введения пептидов [Morishita М., Peppas N.A. Is the oral route possible for peptide and protein drug delivery? // Drug discovery today. - 2006. - T. 11. - №19. - C. 905-910].

Задача настоящего изобретения заключается в подборе качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов для создания на основе тридекапептида состава с равномерным и быстрым высвобождением, устойчивого в процессе хранения и пригодного для энтерального применения.

Достигаемый в результате заявленного решения технический результат заключается в том, что использование заявленного качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов позволяет достичь необходимой прочности на истирание для нанесения пленочной оболочки, что обеспечивает у полученного препарата удовлетворительный внешний вид (без шероховатостей), и отклонения в содержании действующего вещества не превышают нормативные пределы, во-вторых, достигается стабильность действующего ингредиента при хранении в течение не менее двух лет, при этом деструкция тридекапептида не превышает 3% от первоначального количества и, в-третьих, кишечнорастворимая оболочка защищает действующее вещество в желудке от действия эндопептидаз.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемый состав для длительной терапии хронического болевого синдрома и предотвращающий развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина, с равномерным и быстрым высвобождением действующего ингредиента, включает ядро, покрытое кишечнорастворимой оболочкой, которое содержит в качестве действующего ингредиента тридекапептид и в качестве целевых вспомогательных компонентов - модифицированный молочный сахар и/или двухосновный фосфат кальция безводный и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:

Тридекапептид 1,0
Модифицированный молочный сахар и/или
двухосновный фосфат кальция безводный 8,1-21,0
Соль стеариновой кислоты 0,005-0,5

Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.

В качестве действующего вещества предлагаемый состав содержит тридекапетид в терапевтически эффективном количестве, предпочтительная единичная доза действующего вещества составляет от 4,5 до 5,5 мг.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве целевых вспомогательных компонентов применяют модифицированный молочный сахар типа лудипресс, таблетоза и др. и/или двухосновный фосфат кальция безводный и соль стеариновой кислоты в заявленном количественном соотношении.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния или других металлов, предпочтительно стеарилфумарат натрия. В качестве модифицированного молочного сахара предпочтительным является лудипресс. В качестве двухосновного фосфата кальция безводного предпочтительным является фуджикалин.

Заявленный состав имеет достаточную прочность как на излом (7-8 кг), так и прочность на истирание (не менее 99%), и, соответственно, состав после нанесения оболочки имеет удовлетворительный внешний вид (без шероховатостей), и отклонения в содержании действующего вещества не превышают нормативные пределы.

Для заявленного решения деструкция тридекапептида составляет не более 3% от массы тридекапептида через 2 года хранения в естественных условиях или 182 суток в условиях ускоренного старения - при 40°C и 75% влажности.

Заявляемый состав характеризуется равномерным и быстрым профилем высвобождения действующего вещества - через 10 минут в щелочную среду растворения высвобождается около 80% тридекапептида. Лекарственная форма тридекапептида обеспечивает оптимальный терапевтический эффект, уменьшая до минимума неблагоприятное побочное воздействие на организм больного. Профиль высвобождения действующего вещества позволяет достичь в крови терапевтически эффективную концентрацию препарата.

Предлагаемый состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Наличие оболочки улучшает органолептические свойства лекарственной формы и защищает ее от механических повреждений и от быстрой инактивации эндопептидазами. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производных акриловой кислоты и дополнительно может включать наполнитель, как, например, двуокись титана, тальк и пластификатор, как, например, пропиленгликоль. В качестве производных акриловой кислоты может быть использован сополимер метакриловой и этилакриловой кислот 1:1, предпочтительно колликоат.

Оптимальное соотношение указанных ингредиентов в оболочке составляет, м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества:

Колликоат 0,08-1,00
Пропиленгликоль 0,13-0,16
Двуокись титана 0,029-0,035
Тальк 0,23-0,29

Способ получения нового лекарственного средства включает смешивание действующего вещества и вспомогательных ингредиентов, последующее формование полученной смеси с образованием ядра заданной конфигурации и размера и нанесение пленочной оболочки. Использование заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов позволяет исключить из технологической схемы стадии влажного гранулирования и сушки, что существенно упрощает изготовление лекарственной формы и уменьшает технологические потери и сокращает деструкцию активного ингредиента при воздействии влаги и повышенной температуры. Смешение ингредиентов в указываемых пропорциях обеспечивает также удовлетворительную прочность ядра таблетки (7-8 кгс). Для достижения однородности содержания действующего вещества в лекарственной форме целесообразно предварительно смешивать тридекапептид с частью других вспомогательных веществ, предпочтительно с модифицированным молочным сахаром.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Смешивают просеянные порошки лудипресса (173,75 г; 13,9 - здесь и далее м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества), стеарилфумарата натрия (1,25 г; 0,1 м.ч.) и предварительно приготовленную смесь 13,12 г тридекапетида (12,5 г в пересчете на чистое вещество) с лудипрессом (12,5 г; 1,0 м.ч.), перемешивают до однородной по составу массы и таблетируют на таблеточном прессе. Получают таблетки-ядра тридекапептида белого цвета со средней массой 0,08 г и прочностью на излом 8 кг, прочность на истирание 99,5%. На полученные ядра наносят в аппарате кипящего слоя типа Aeromatic AG пленкообразующий состав до получения оболочки удовлетворительной толщины, которая содержит колликоат (0,9 м.ч.), пропиленгликоль (0,14 м.ч.), тальк (0,26 м.ч.) и двуокись титана (0,033 м.ч.). Получают таблетки, покрытые оболочкой, со средней массой 0,087 г. Содержание тридекапептида в одной таблетке 0,005 г, однородность дозирования (содержание тридекапептида в каждой отдельной таблетке), % от среднего содержания - 86,5-108,6 (по ГФ XIII - от 85 до 115), посторонние примеси, % - 2,7, тест «Растворение»: 1-я стадия (кислотная) в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной, % - через 2 часа - 0,8; 2-я стадия (щелочная) в фосфатный буферный раствор с рН 6,8 через 45 мин - 98, срок годности не менее 27 месяцев.

Пример 2. Смешивают просеянные порошки фуджикалина (167,95 г; 17,98 - здесь и далее м.ч. на 1 м.ч. действующего вещества), стеарилфумарата натрия (0,94 г; 0,1 м.ч.) и предварительно приготовленную смесь 9,81 г тридекапетида (9,34 г в пересчете на чистое вещество) с фуджикалином (8,69 г; 0,93 м.ч.), перемешивают до однородной по составу массы и таблетируют на таблеточном прессе Erweka Korch тип eko. Получают таблетки-ядра тридекапептида белого цвета со средней массой 0,1 г и прочностью на излом 7 кг, прочность на истирание 99,3%. На полученные ядра наносят в аппарате кипящего слоя Aeromatic AG пленкообразующий состав до получения оболочки удовлетворительной толщины, которая содержит колликоат (0,97 м.ч.), пропиленгликоль (0,14 м.ч.), тальк (0,26 м.ч.) и двуокись титана (0,032 м.ч.). Получают таблетки, покрытые оболочкой, со средней массой 0,107 г. Содержание тридекапептида в одной таблетке 0,005 г, однородность дозирования (содержание тридекапептида в каждой отдельной таблетке), % от среднего содержания - 88,6-106,2 (по ГФ XIII - от 85 до 115), посторонние примеси, % - 2,5, тест «Растворение»: 1-я стадия (кислотная) в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной, % - через 2 часа - 0,3; 2-я стадия (щелочная) в фосфатный буферный раствор с рН 6,8 через 45 мин - 97, срок годности не менее 27 месяцев.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлено влияние введения препаратов на порог отдергивания лапы. Первый день исследования. Средство на основе тридекапептида вводили в дозе 1 мг/кг (2) и 10 мг/кг (3) в сравнении с контролем (1) и препаратом сравнения габапентином в дозе 50 мг/кг (4). По оси абсцисс время после введения препаратов в минутах; по оси ординат порог отдергивания лапой в граммах.

На фиг. 2 представлено влияние введения препаратов на порог отдергивания лапы. Седьмой день исследования. Средство на основе тридекапептида вводили в дозе 1 мг/кг (2) и 10 мг/кг (3) в сравнении с контролем (1) и препаратом сравнения габапентином в дозе 50 мг/кг (4). По оси абсцисс время после введения препаратов в минутах; по оси ординат порог отдергивания лапой в граммах.

На фиг. 3 представлено влияние тридекапептида (2) и морфина (3) при внутрижелудочном пути введения на ноцицептивный ответ типа «корчи» в сравнении с контролем водой (1). Данные представлены как среднее количество «корчей» (М±m) за 10-минутный период наблюдения. По оси абсцисс доза в мг/кг; по оси ординат количество «корчей».

* - р<0,05, статистически значимое отличие от контрольной группы, получавшей дистиллированную воду, (тест Даннетта).

** - р<0,01, статистически значимое отличие от контрольной группы, получавшей дистиллированную воду, (тест Даннетта).

*** - р<о,001, статистически значимое отличие от контрольной группы, получавшей дистиллированную воду, (тест Даннетта).

**** - р<0,0001, статистически значимое отличие от контрольной группы, получавшей дистиллированную воду, (тест Даннетта).

На фиг. 4 представлено влияние при внутрижелудочном введении тридекапептида (тридекапептид) на 8-й день после 7-дневной терапии морфина гидрохлорида в дозе 10 мг/кг.

По оси абсцисс:

1 - группа, получавшая в течение 7 дней морфин гидрохлорид в дозе 10 мг/кг, подкожно. На 8-й день - вместо морфина был введен растворитель (дистиллированная вода);

2 - группа, получавшая в течение 7 дней морфин гидрохлорид в дозе 10 мг/кг, подкожно. На 8-й день - вместо морфина был введен тридекапептид в дозе 0,1 мг/кг, внутрижелудочно;

3 - группа, получавшая в течение 7 дней морфин гидрохлорид в дозе 10 мг/кг, подкожно. На 8-й день - вместо морфина был введен тридекапептид в дозе 1 мг/кг, внутрижелудочно;

4 - группа, получавшая в течение 7 дней морфин гидрохлорид в дозе 10 мг/кг, подкожно. На 8-й день - вместо морфина был введен тридекапептид в дозе 10 мг/кг, внутрижелудочно.

По оси ординат - площадь под кривой.

* - статистически значимое отличие от группы «морфин + растворитель (дистиллированная вода)», тест Даннетта, р<0,05.

На фиг. 5 показана кинетика высвобождения тридекапептида из таблетки согласно уравнению кинетики первого порядка.

Пример 3. Оценка первично-подкрепляющих свойств средства тридекапептида, приготовленного по примеру 1, и морфина гидрохлорида на модели инициации реакции внутривенного самовведения (РВС) у мышей.

Использовали протокол инициации РВС у необученных мышей. Животных размещали попарно в экспериментальных боксах, передняя стенка которого имела отверстие диаметром 1,2 см на высоте 0,5 см от пола, снабженное инфракрасным датчиком для фиксации оперантной реакции выглядывания. Информация с фотодатчика через интерфейс поступала на компьютер, который производил отображение результатов эксперимента на дисплее и управлял работой двухшприцевого микроинъектора, осуществляя инъекцию заданного объема раствора исследуемой субстанции (1,6 мкл/инфузия, продолжительностью 0,2 сек) в ответ на двигательный акт выглядывания. Во время тридцатиминутной сессии выработки в/в самовведения одна из мышей в паре ("активная" - AM) получала внутривенные инфузии в ответ на собственные выглядывания, а другая ("пассивная" - ПМ) - в ритме выглядываний AM, без связи с собственными выглядываниями. Регистрировалось количество выглядываний AM и ПМ, на основе которых в дальнейшем вычисляли анализируемые критерии.

R-критерий рассчитывали по формуле (1) для каждой пары животных:

где А1 и А2 - количество выглядываний у AM в период исходного тестирования и в период выработки в/в самовведения, соответственно, а П1 и П2 - те же показатели для ПМ. Эффект фармакологического средства расценивают как положительно-подкрепляющий в случае, если R-критерий, полученный в группах, получавших тестируемые субстанции, больше 0, и статистически значимо отличается от значений, полученных в контрольной группе. Также был произведен подсчет кумулятивной дозы фармакологического вещества (мг/кг), потребленной AM за сессию самовведения. Суммарную дозу рассчитывали, умножая количество инфузий, полученных за экспериментальную сессию на дозу препарата, выраженную в мг/кг.

Результаты исследования представлены в таблице 1 и на фиг. 1.

Примечание: # - р<0,05, достоверные отличия от контрольной группы (t- test).

* - р<0,05, достоверные отличия от контрольной группы (критерий Бонферрони).

** - р<0,01, достоверные отличия от контрольной группы (критерий Бонферрони).

За экспериментальную сессию животные в среднем получали от 70 до 99 инфузий растворов композиции на основе тридекапептида и от 21 до 31 инфузий растворов морфина гидрохлорида (таблица 1). С учетом этих данных была рассчитана суммарная доза каждого вещества, полученная за сессию. Максимальные полученные за сессию дозы составили для морфина около 2,3 мг/кг, для тридекапептида - более 2,4 мг/кг.

Анализ результатов изучения сравнительной оценки первично-подкрепляющих свойств композиции на основе тридекапептида и морфина гидрохлорида на модели инициации реакции внутривенного самовведения у мышей показал отсутствие первично-подкрепляющих свойств у тридекапептида в исследуемом диапазоне доз от 0,01 до 0,75 мг/мл на модели РВС.

Пример 4. Оценка анальгетической активности средства на основе тридекапептида на модели нейропатической боли у крыс в сравнении с референтным препаратом габапентин.

Нейропатическую боль индуцировали путем наложения 4-х лигатур на седалищный нерв по методике Bennett и Xie (1988). Болевой синдром оценивали по степени выраженности тактильной аллодинии, которую измеряли с помощью калиброванных микрофиламентов фон Фрея (ПТС Inc. Life Science, Los Angeles, US). Определение среднеэффективного порога тактильной реактивности проводилось по методу Чаплан («up-down method») [Chaplan, Bach, Pogrel et al. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw // J Neurosci Methods. - 1994. - T. 53, №1. - C. 55-63]. Препараты вводили внутрижелудочно в трех дозах (0,1; 1 и 10 мг/кг для средства на основе тридекапептида и 12,5; 25 и 50 мг/кг для габапентина) субхронически в течение 7 дней, начиная с 15-го дня после индукции патологии. Контрольная группа получала дистиллированную воду внутрижелудочно. В каждой группе - 8 животных. Аллодинию измеряли ежедневно до введения препаратов и через 30, 60, 120, 180 и 240 минут после введения. Выраженность тактильной реактивности была рассчитана как общая площадь под кривой. Результаты исследования представлены на фиг. 2 и 3.

Анализ данных показал, что увеличение порога отдергивания лапы наблюдалось через 30 мин после введения состава на основе тридекапептида в дозах 1 и 10 мг/кг и достигало максимума через 60-120 минут после введения. Анальгетический эффект состава на основе тридекапептида при введении в дозах 1 и 10 мг/кг практически не различался по степени выраженности, но при введении в дозе 10 мг/кг продолжительность анальгетического действия была несколько выше, чем в дозе 1 мг/кг - снижение уровня тактильной аллодинии сохранялось до 240 минут. Обезболивающее действие тридекапептида в дозе 10 мг/кг по выраженности было сопоставимо с эффектом, наблюдаемым при введении препарата сравнения габапентин в дозе 50 мг/кг.

Пример 5. Оценка анальгетической активности состава на основе тридекапептида на модели висцеральной боли у мышей в сравнении с референтным препаратом морфином.

Болевая чувствительность оценивалась в тесте химического раздражения брюшины (тест «корчи»). Средство на основе тридекапептида и морфин вводили внутрижелудочно в широком диапазоне доз, однократно, за 40 минут до теста «корчи». Продолжительность теста составила 10 минут. Контрольные группы получали дистиллированную воду внутрижелудочно.

При введении тридекапептида в дозе 5,6 мг/кг внутрижелудочно было установлено наличие достоверного анальгетического эффекта: количество корчей снижалось на 57% по сравнению с контрольной группой. Наблюдаемый эффект был сопоставим с эффектом препарата сравнения, морфина, вводимого внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг (Фиг. 4).

Пример 6. Изучение возможного развития кросс-толерантности тридекапептида к анальгетическому действию морфина гидрохлорида на модели нейропатической боли у крыс.

Проведение отбора экспериментальных животных и проведение хирургических манипуляций было аналогичным (пример 3).

В каждой группе было по 8 крыс. Тестируемая доза морфина гидрохлорида составила 10 мг/кг при подкожном введении. Средство на основе тридекапептида вводили внутрижелудочно в дозах 0,1; 1 и 10 мг/кг. Длительность введения морфина составила 7 дней. На 8-й день вместо введения морфина внутрижелудочно вводили тридекапептид в дозах 0,1; 1 и 10 мг/кг. Оценку тактильной аллодинии проводили до введения и через 60, 120 и 180 минут после.

Введение морфина гидрохлорида в дозе 10 мг/кг в течение 7 дней привело к снижению порога тактильной аллодинии, что указывает на развитие толерантности к анальгетическому действию препарата (таблица 2). На следующий день (8 день от начало терапии морфином) вместо введения морфина крысам, внутрижелудочно был введен тридекапептид в дозах: 0,1; 1; 10 мг/кг или дистиллированная вода. Выраженность тактильной реактивности оценивалось через 60, 120 и 180 минут после введения тридекапептида. Дисперсионный анализ с повторными измерениями (в анализ включены абсолютные значения порога тактильной реактивности, полученные на 8-й день эксперимента) показал влияние фактора «группа» на оцениваемый показатель (F3,25=10,5; р=0,0001). Последующие межгрупповые сравнения подтвердили увеличение порога тактильной аллодинии в группах, получавших средство на основе тридекапептида в дозе 10 мг/кг через 60, 120 и 180 минут (р<0,001; р<0,001, р=0,007, соответственно, критерий Даннетта, таблица 2) по сравнению с показателями в контрольной группе, получившей на 8-й день дистиллированную воду. Анализ данных при помощи вычисления показателя «площади под кривой» также выявил статистически достоверное изменение данного показателя (F3,28=11,1; р<0,0001, однофакторный дисперсионный анализ). Последующие межгрупповые сравнения подтвердили увеличение показателя «площади под кривой» в группе, получившей тридекапептид в дозе 10 мг/кг (р<0,001, критерий Даннетта, фиг. 4) по сравнению с показателями в контрольной группе.

Примечание: *р<0,05, достоверные отличия от контрольной группы (тест Даннетта);

Пример 7. Биофармацевтические свойства

Биофармацевтические свойства оценивали по времени распадаемости и в тесте «Растворение».

Было установлено, что время распадаемости таблеток, приготовленных по примеру 1 и 2, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, составляет 4-5 мин в щелочной среде при рН 6,8 и рассчитанная константа скорости растворения составляет 1,5 мин-1. При этом линеаризация кривых высвобождения позволила установить, что высвобождение тридекапептида из таблетки подчиняется уравнению кинетики первого порядка (R2 составило 0,8724, Фиг. 5). Полученные данные подтвердили, что заявляемый состав характеризуется равномерным и быстрым профилем высвобождения тридекапептида.

Таким образом, состав на основе тридекапептида предотвращал развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина, возможно, за счет снижения опосредованного дельта-опиоидными рецепторами супрессивного эффекта на активность мю-опиоидных рецепторов. Показано отсутствие кросс-толерантности между тридекапептидом и морфином. Использование нового лекарственного препарата для неинвазивного применения на основе тридекапептида в сочетании с наркотическими анальгетиками при терапии болевых синдромов позволит повысить эффективность терапии, особенно при хронических болях.

1. Состав неинвазивного применения для длительной терапии хронического болевого синдрома и предотвращающий развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина, включающий ядро, покрытое кишечнорастворимой оболочкой, которое содержит в качестве действующего ингредиента тридекапептид H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-(D-Arg)8-Gly-OH*10HCl и в качестве целевых вспомогательных компонентов модифицированный молочный сахар и/или двухосновный фосфат кальция безводный и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении ингредиентов, мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества:

тридекапептид 1,0
модифицированный молочный сахар и/или
двухосновный фосфат кальция безводный 8,1-21,0
соль стеариновой кислоты 0,005-0,5

2. Состав по п. 1, содержащий в качестве модифицированного молочного сахара лудипресс.

3. Состав по п. 1, содержащий в качестве двухосновного фосфата кальция фуджикалин.

4. Состав по п. 1, содержащий в качестве соли стеариновой кислоты стеарилфумарат натрия.

5. Состав по п. 1, в котором оболочка выполнена на основе производных акриловой кислоты.

6. Состав по п. 1, в котором оболочка на основе производных акриловой кислоты дополнительно содержит пропиленгликоль, тальк и двуокись титана.

7. Состав по п. 1, в котором соотношение ингредиентов в оболочке составляет, мас. ч. на 1 мас. ч. действующего вещества:

производные акриловой кислоты 2,1-4,5
пропиленгликоль 0,04-0,4
двуокись титана 0,35-1,3
тальк 0,1-0,7

8. Состав по п. 7, содержащий в качестве производных акриловой кислоты колликоат.

9. Состав по п. 8, который выполнен в виде таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.

10. Состав по п. 8, в котором количество тридекапептида в таблетке составляет от 4,5 до 5,5 мг.

11. Способ получения состава, охарактеризованного в любом из пп. 1-10, включающий смешивание тридекапептида и вспомогательных ингредиентов, последующее формование полученной смеси с образованием ядра заданной конфигурации и размера и нанесение оболочки.

12. Способ по п. 11, в котором тридекапептид предварительно смешивают с лудипрессом или фуджикалином перед смешением с остальными ингредиентами.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -O- или -CH2-, n имеет значение от 1 до 3, R1 представляет собой -H, галоген или низший алкил, R2 и R3 являются каждый одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой -H, галоген, низший алкил или галоген-низший алкил, R4 представляет собой -Lk-NH-R0, Lk представляет собой низший алкилен или связь, R0 представляет собой низший алкил, низший алкилен-OH или циклоалкил, и R5 представляет собой -H или низший алкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному циклического амина или к его фармакологически приемлемой соли общей формулы (I), где атом углерода, отмеченный значком *, является асимметрическим атомом углерода, и А обозначает группу, представленную общей формулой (IIa), (IIb) или (IIc), где R1 представляет собой метильную группу или этильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, R2 представляет собой атом водорода или алкилкарбонильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, каждый R3 независимо представляет собой метильную группу или этильную группу, и n представляет собой 1 или 2.

Группа изобретений относится к области фармации, в частности к пероральной фармацевтической композиции замедленного высвобождения и к способам ее получения. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит (А) гидрохлорид гидроморфона или гидрат гидрохлорида оксикодона, (B) ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющий средний размер (D50) 40 мкм или меньше, (C) гидроксипропилцеллюлозу и (D) сахарид, где относительное содержание компонента (C) и компонента (B) по массе в композиции, (С)/(В), составляет от 10/4 до 8/6.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для предоперационной подготовки пациентов к офтальмологическим операциям. Для предоперационной подготовки пациентов к офтальмологическим операциям накануне вечером и утром в день операции осуществляют прием неопиоидного анальгетика центрального действия флупиртина в дозе 0,001 г на один прием и противосудорожного препарата габапентина в дозе 0,003 г на один прием.

Изобретение относится к способу получения синтетического пентапептида, являющегося агонистом опиоидного κ рецептора, полезного в качестве терапевтического средства против боли, представленного формулой (А): или его соли, а также к промежуточному соединению для его получения, представленному формулой (1): (1) или его соли, где R1 представляет собой алкильную группу или аралкильную группу.

Изобретение относится к 4-алкинилимидазольному производному, представленному общей формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (1) кольцо A представляет собой С4-С8циклоалкил, фенил, необязательно замещенный С1-С4алкильной группой или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве кольцевого атома; кольцо B представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий один атом азота в качестве кольцевого атома; m представляет собой целое число, имеющее любое значение из 0-1; n представляет собой целое число, имеющее любое значение из 1-3; R1 представляет собой C1-C4 алкильную группу, атом галогена, С3-С8циклоалкил или C1-C4 галогеналкильную группу; R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-C4 алкильную группу, или, взятые вместе с атомом углерода, с которым R2 и R3 являются смежными, могут образовывать C3-C6 углеродное кольцо; R4 и R5, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, или, взятые вместе с атомом углерода, с которым R4 и R5 являются смежными, могут образовывать C3-C6 углеродное кольцо, и R6 и R7, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 алкокси группу, атом галогена, C1-C4 галогеналкильную группу или C1-C4 галогеналкокси группу; X представляет собой -OR8, или атом галогена; R8 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу; Y представляет собой простую связь или атом кислорода; и E представляет собой -CO2H, -CO2P, который представляет собой сложный алкиловый эфир или биоизостеру карбоксильной группы, выбранную из тетразолила или оксадиазолонила.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения острого и хронического болевого синдрома в форме ректальных суппозиториев, содержащей в 100 г композиции 0,40-8,00 г нефопама гидрохлорида в микронизированном виде и липофильную основу (до 100 г); а также к способу получения указанной композиции, согласно которому микронизированную субстанцию нефопама гидрохлорида суспендируют в расплавленной липофильной основе.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения острого и хронического болевого синдрома в форме ректальных суппозиториев, содержащей в 100 г композиции: 0,40-8,00 г нефопама гидрохлорида, 9,0-16,0 г полиэтиленоксида 400 и гидрофильную эмульсионную основу (до 100 г); а также к способу получения указанной композиции, согласно которому нефопама гидрохлорид суспендируют в полиэтиленоксиде 400, затем полученную суспензию смешивают с охлажденной до 40-45°С расплавленной гидрофильной эмульсионной основой и гомогенизируют, далее суппозиторную массу в жидком состоянии дозируют в контурные ячейковые упаковки и охлаждают до затвердевания.

Изобретение относится к способу очистки одного или более химических компонентов от растительного материала с применением экстракции с жидкостью, которая не является растворителем, например с маслом канолы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Предложено применение композиции алкил-глицериновых эфиров, полученных из морских организмов, содержащей 94% химилового спирта, в качестве средства снижения нейропатической боли.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции в форме таблетки, обладающей нейропротекторной активностью, и способу получения фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение относится к кардиологии. Предложен способ лечения увеличения предсердия и/или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациента, имеющего сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), включающий введение пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, где пролекарство ингибитора NEP доставляют путем введения LCZ696, представляющего собой тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат, в начальной дозе 50 мг два раза в сутки, постепенно изменяя до конечной дозы 200 мг два раза в сутки в течение периода 36 недель, пациенту, который нуждается в таком лечении.

Группа изобретений относится к медицине и фармации. Предложено: применение 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 или его соли для лечения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов у индивидуума-человека, имеющего вторичный гиперпаратиреоз в дополнение к почечной недостаточности, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума-человека, где 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 сформулирован в дозе для перорального или парентерального введения от 40 нг/сут до 600 нг/сут индивидууму; соответствующая композиция 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 того же назначения и способ лечения.

Группа изобретений касается стабилизации биологически активного материала. Предложены: сухая композиция в аморфном стеклообразном состоянии для стабилизации биологически активного материала, содержащая указанный биологически активный материал, от 10% до 50% по меньшей мере одного дисахарида, от более чем 10% до 80% по меньшей мере одного олигосахарида, от 0,1% до 10% по меньшей мере одного полисахарида, от 0,5% до 40% по меньшей мере одного гидролизованного белка и по меньшей мере одну соль карбоновой кислоты в количестве 0,5-20%, при этом проценты указаны относительно общей массы композиции, при этом указанный биологически активный материал представляет собой: живую бактерию, гриб, фаг, фермент, белок или пестицид (варианты).

Изобретение относится к применению налмефена в лечении алкогольной зависимости у пациента с алкогольной зависимостью, где указанное применение уменьшает потребление алкоголя, при этом указанный пациент имеет уровень риска, связанный с употреблением алкоголя (DRL), составляющий >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин; и у указанного пациента сохраняется высокий DRL, составляющий >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, составляющего 1-2 недели.

Группа изобретений относится к области фармации, в частности к пероральной фармацевтической композиции замедленного высвобождения и к способам ее получения. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит (А) гидрохлорид гидроморфона или гидрат гидрохлорида оксикодона, (B) ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющий средний размер (D50) 40 мкм или меньше, (C) гидроксипропилцеллюлозу и (D) сахарид, где относительное содержание компонента (C) и компонента (B) по массе в композиции, (С)/(В), составляет от 10/4 до 8/6.

Группа изобретений относится к области фармации, в частности к пероральной фармацевтической композиции замедленного высвобождения и к способам ее получения. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит (А) гидрохлорид гидроморфона или гидрат гидрохлорида оксикодона, (B) ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющий средний размер (D50) 40 мкм или меньше, (C) гидроксипропилцеллюлозу и (D) сахарид, где относительное содержание компонента (C) и компонента (B) по массе в композиции, (С)/(В), составляет от 10/4 до 8/6.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для коррекции когнитивных и неврологических нарушений, вызванных острыми повреждениями мозгового кровообращения, содержащей 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида и фармацевтически приемлемый носитель.

Группа изобретений относится к двухслойному комбинированному препарату для лечения диабета, содержащему слой гемиглиптина и слой метформина, и к способу его получения.

Изобретение относится к медицине, конкретно к средствам для лечения диабета II типа. Сущность изобретения заключается в создании твердой лекарственной формы антидиабетического препарата на основе N-замещенного производного амринона-ингибитора киназы гликогенсинтазы 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида 1, содержащей активное вещество 1 и наполнители в соотношении, указанном в формуле изобретения.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к пептидным аналогам α-MSH и γ-MSH, чтоможет быть использовано в медицине. Пептидные аналоги содержат аминокислотную последовательность человеческого α-MSH или γ-MSH, или их вариантов, и имеют разветвленный аминокислотный зонд в N-концевой части пептида, используются в фармацевтических композициях для связывания и активации рецепторов меланокортина MC1r и/или MC3r.

Группа изобретений относится к медицине и касается состава неинвазивного применения для длительной терапии хронического болевого синдрома и предотвращающего развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина, включающего ядро, покрытое кишечнорастворимой оболочкой, которое содержит в качестве действующего ингредиента тридекапептид H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-8-Gly-OH*10HCl и в качестве целевых вспомогательных компонентов модифицированный молочный сахар иили двухосновный фосфат кальция безводный и соль стеариновой кислоты. Группа изобретений также касается способа получения указанного состава. Группа изобретений обеспечивает равномерный и быстрый профиль высвобождения тридекапептида, высокую прочность на излом и на истирание, стабильность действующего ингредиента в процессе хранения и срок годности более двух лет. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл., 7 пр.

Наверх