Патент ссср 383294
- . ; о ч з н;е я
1
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №вЂ”
Заявлено 01.IV.1971 (№ 1638555/1680496)
23-4)
Приоритет 06.IV.1970, № P 2016290.7, ФРГ
М. Кл. С 07d 49/34
Коззитет по лелею изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Опубликовано 23Х.1973. Бюллетень № 23
УДК 547.781.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 30Л I!.!973
Авторы изобретения
Иностра ицы
Хельмут Штеле, Вернер Куммер, Герберт Кеппе и Ганс-Вольфганг
3амтлебен (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«К. Х. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪ|Х N-ОКСИАЛКИЛ2-APИЛАМИНОИМИДАЗОЛ И НОВ-(2) СпН а+т — » (OR)» где R — водород или метил;
1(n(6 H I (x(3, 3, б " M=C ,Х
Х
10
Н,N — СН, — СН, — NH — R
Предлагается способ получения новых соединений, замещенных N-оксиалкил - 2 - ариламиноимидазолинов - (2), которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения различных производных 2-аминоимидазолино- (2), например 2 — (нафтил-(1 )-амино) — имидазолинов(2). Однако способ получения близких по структуре замещенных N-оксиалкил-2-ариламиноимидазолинов-(2) не описан несмотря на то, что они обладают высокой биологической активностью.
Предлагаемый способ получения замещенных N-оксиалкил-2-ариламиноимидазолпнов (2) общей формулы
В, / 1!
R2 Н
В2 24 где Ri, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, фтор, хлор или бром, циано-, трифторметил, алкил или алкоксигруппу с 1 — 3 атомами углерода; R4— оксиалкил или метоксиалкил с колячеством углеродных атомов до 6 в алкильной части и 1 — 3 окси- или метоксигруппами общей формулы или их кислотно-аддитпвных солей, заключается в том, что соединение общей формулы где Кь К2 и Кз имеют указанные значения;
Х и Y могут быть одинаковыми или различными и означают хлор, бром, алкилтио-, алкокси-, амино- или нитраминогруппу, подвер20 гают взаимодействию с диамином общей формулы
25 где R4 имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли,известным способом.
383294
40
Кислотами, пригодными для получения кислотно-аддитивных солей, являются, например, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, валериановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, п-оксибензойная, и-амннобензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, метансульфоновая, 8-хлортеофиллин ит.п.
Пример 1. 1- (2-Оксиэтил) -2-((2,6-дихлорфенил) амино)имидазолин-(2) .
18,2 г (0,05 моль) N-(2,6-дихлорфенил)-Sметилизотиуроний - гидройодида нагревают вместе с 7,8 г N-(2-оксиэтил)этилендиамина в
100 мл изоамилового спирта до температуры кипения и выдерживают в течение 12 час при этой температуре. Затем прозрачную реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха и вязкий остаток растворяют в 0,5 и. соляной кислоте. Путем фракционной экстракцип солянокислой водной фазы посредством простого эфира при различных значениях рН новое имидазолиновое основание отделяют от еще не прореагировавшего исходного вещества.
Эфирные экстракты при рН 6,5 содержат
2,0 г 1-(2-оксиэтил) -2-((2,6-дихлорфенил) амино)имидазолина- (2) . После высуши вания эфирный раствор основания очищают над углем и добавляют к нему при перемешиванип эфирную соляную кислоту до кислой реакции по конго, при этом выпадает гидрохлорид имидазолина, который отсасывают и высушив а ют, т. п л. 234 — 235 С.
Пример 2. 1- (2-Оксиэтил) -2-((2,4-дихлорфенил) амино)имидазолин-(2) .
18,2 г N-(2,4-дихлорфенил) - S - метилнзотиуроний-гидройодида кипятят в течение
14 час вместе с 7,8 г N- (3-окспэтил) этилендиамина с обратным холодильником в 50 метанола. Реакционную смесь, ставшую за это время прозрачной, концентрируют в вакууме досуха и вязкий остаток в колбе растворяют в разбавленной соляной кислоте. После отсасывания над углем солянокислый прозрачный фильтрат подвергают при различных значениях рН фракционной экстракцип IIpoстым эфиром. Эфирные экстракты, содержа щие новое соединение (определено с помощьк? тонкослойиой хроматографии), высушиваю I и затем примешивают эфирную соляную кислоту до достижения слабокислой реакции, после чего выпадает гидрохлорид 1-(2-оксиэтил)-2-(2,4-дихлорфенил)амино - 2 — нмидазолина - (2) в виде белых кристаллов. Выход составляет 4,8 г (30,8 /О от теоретического), т. пл. 163 — 165 С.
Аналогично примеру 2 получают и следующие соединения: 1- (2-оксиэтил) -2-((3-трпфторметилфенил) амино) - имидазолин - (2), выход
67,1 /О от теоретического, получаемое веще.тво маслянистое;
1-(2-оксиэтил) - 2 - (4 - метоксифенил)-амино) - имидазолин - (2), т. пл. 121 — 123 С, выход 40,4 /о от теоретического;
1-(2-оксиэтил) - 2 — ((5 — хлор - 2 - метилфенил) амино) - имидазолин - (2), т. пл. (оксалат) 169 †1 С;
1- (2-оксиэтил) — 2 - ((2,4 - дибромфенил) амино)имидазолин - (2), т. пл. (пикрат) 177—
178"Ñ;
1-(2-оксиэтил) - 2 — ((2 - хлор - 4 - метилфенил) амина) - имидазолин - (2), т. пл. (гидрохлорида) 180 — 182 С.
Пример 3. 1-(2-Оксиэтил) - 2 - ((2-хлор4-метилфенил) амино)-имидазолина- (2) .
К раствору 11,1 г двухлористого 2-хлор-4метилфенилизоцианида (0,05 моль) в 50 мл абсолютного хлороформа в течение 40 мин при 5 С прикапывают смесь из 5,2 г (0,05 моль) N-(2-оксиэтил)этилендиамина и
50 мл абсолютного хлороформа. Полученную смесь выдерживают в течение ночи и растворитель осторожно удаляют в вакууме.
Остаток в колбе растворяют в 2 н. НС1, полученный раствор очищают над углем и затем экстрагируют простым эфиром при различных значениях рН. Экстракты при рН 7 содержат новое имидазолиновое основание, Их объединяют, высушивают над MgSO4 и примешивают эфирную соляную кислоту до слаоокислой реакции по конго. После продолжительного охла?кдения в ледяной ванне получают гидрохлорид 1- (2-оксиэтил) -2-((2-хлор-4-метилфенил) амино)имидазолина-(2) в виде белых кристаллов с т. пл. 182 С.
Аналогично примеру 3 синтезируют следующие соединения: 1-(2-оксиэтил)-2-((4-цианофенил) амино)имидазолин- (2), т. пл. (основание) 126 С; т. пл. (гидрохлорид) 208 — 210 С, выход 9,7О/о от теоретического.
Пример 4. 1- (2-Оксиэтил) -2- (2-хлор-4меTèëôåHèëàмино) имидазолин-(2).
N - (2 - Хлор - 4 - метилфенил) - N" - нитрогуанидин (0,01 моль), полученный в результате взаимодействия 1,5 г 2-хлор-п-толуидина с 1,5 г N-метил-N - нитрозо - N - нитрогуанидина, нагревают в течение 8 час вместе с 1,1: (0,01 моль) N-(P - оксиэтил)этилендиамина в 20 мл абсолютного спирта при перемешивании с обратным холодильником. Затем выпаривают растворитель в вакууме и остаток поглощают разбавленной (-2н.) соляной кислотой. Нерастворимое вещество отфильтровывают и соляпокислую водную фазу подвергают фракционной экстракции хлороформом при различных значениях рН. Хлороформовые экстракты при рН 7 содержат целевое импдазолиновое основание. Их объединяют, высушивают и удаляют хлороформ в вакууме.
383294
Предмет изобретения
1(n(6 и 1<х(3, В, б " )1 (Х
Р .
Y гз- 1
Ва н
Rg 5а
Н,N — СН, — CH, — NH — R, CnH2n+ 1 — х (ОК)д, где R — водород или метил;
Составитель Г. Мосина
Tevpea Л. Богданова
Кор1сктор М. Гарцевии
Редактор О. Кузнецова
Заказ 2326!3 Изд. № 619 Тираж 52З Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Сов< те Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5
Типография, пр. Сапунова, 2
Способ получения замещенных N-оксиалкил - 2 - ариламиноимидазолинов - (2) общей формулы где Ri, Ка и R3 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, фтор, хлор или бром, пиано-, трифторметил, алкил или алкоксигруппу с 1 — 3 атомами углерода;
R4 — оксиалкил или метоксиалкил с количе Tвом углеродных атомов до 6 в алкильной части и 1 — 3 окси- или метоксигруппами обще" формулы или Нх кислотно-аддитивных солей, от.шчаюи ийся тем, что соединение общей формулы
5 где Ri, R и R нмеют указанные значения;
Х и Y могут быть одинаковыми или различными и означают хлор, бром, алкилтио-, ал15 кокси,- амино- или нитраминогруппу, подвергают взаимодействию с диамином общей формулы
20 где R4 имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли известным способом.
