Способ получения замещенных ы-аллил-2-ариламино- имидазолинов

 

383295

О П И С-А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскиз

Социалистическиз

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 16.Х1.1970 (№ 1492315/23-4)

Приоритет 19.XI.1969, № P 1958201.5, ФРГ

Опубликовано 23Л .1973. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания ЗОХ111.1973

М. Кл. С 07d 49/34

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.781.5.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер и Гельмут Викк (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«К.Х. Берингер Зон.и (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪ|Х

N-АЛЛИЛ-2-АРИЛАМИНО-ИМИДАЗОЛ ИНОВ

114

С= СН- CHg — HK к,.

Изобретение относится к способу получения новых замещенных N - аллил - 2- ариламиноимидазолинов-2 или их солей, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Известен способ получения замещенных

N-аллил-2-ариламино-имидазолинов-2 общей формулы где Кь R2 и Кз одинаковы или различны обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома, алкил- или алкоксигруппу с числом атомов углерода до 3, трифторметил- или цианоргдикал;

R4 и Кз одинаковы или различны и обозначают атом водорода, хлора или метилгруппу.

По предлагаемому способу замещенный

2-ариламино-имидазолин-2 общей формулы где R< — R3 имеют указанные выше значения подвергают взаимодействию с аллплгалогенидом общей формулы где R4 и Кв имеют вышеуказанные значения;

10 Hal — хлор, бром или йод.

Реакцию проводят при нагревании до 50-150 С в присутствии органического растворителя. Условия реакции зависят от реакционной способности веществ, участвующих в ре15 акции взаимодействия. Алкилирующие агенты — аллилгалогениды формулы 8 рекомендуется брать в избытке и реакцию проводить в присутствии средства, связывающего кислоту.

При алкилировании замещенных 2-арилами20 но-имидазолинов-2 формулы 2 замещение осуществляется исключительно у м ости кового атома азота, (доказано с помощью спектров

ЯМР).

N-аллил-2-ариламино-имидазолины- (2) фор25 мулы 1 можно обычным способом превратить в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли.

Пригодными для образования солей являются кислоты, например соляная, бромисго30 водородная, иодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, 383295 капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, глутаровая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, п-оксибензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая.

П р.и мер 1. 2-(N-(2,6-дихлорфенил)-N-аллил-амино)-имидазолин-(2).

2,0 г 2- (2,6 - дихлорфепиламино) -2-имидазолипа нагревают с 3 мл аллилбромида и 1 мл пиридина в 10 см абсолютного метанола в трубке приблизительно в течение 15 час до

100 С. После этого реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха и остаток растворяют в слабо разбавленной соляной кислоте. Для очистки раствор соляной кислогы экстрагируют эфирами, эфирные экстракты удаляют.

Выделяемое после этого посредством 5 н.

ыатрового щелока маслянистое имидазолиновое основание кристаллизуется через некоторое время при охлаждении льдом. Его отсасывают, промывают дистиллированной водой и сушат.

Выход составляет 1,5 г, (83,8о от теории).

Т, пл. 130 — 131 С. Полученный обычным способом нитрат плавится при 136 — 138 С.

Получают следуюшие соединения:

2-(N-(2,5-дихлорфенил) - Х - аллил-амино)— имидазолин- (2) .

Выход 63,4 /о от теории. Т. пл. нитрата

142 †1 С, 2-(N-(5-хлор-2-метилфенил) - N - аллил-амино) -имидазолин- (2) .

Выход 36 /о от теории. T. пл. нитрата

111 — 113,5 С.

2 - (N - (2,3 — дихлорфенил) -N-аллил-амина)имидазолин- (2) .

Выход 47,8 /о от теории. T. пл. нитрата

173,5 — 174,5 С.

2-(N-(2-хлор-3-метилфенил) - N — аллил-амино) -имидазолин- (2) .

Выход 56,3 от теории. f. пл. нитрата

95 — 96 С.

П р и м ер 2. 2-(N-(2,6-дихлорфенил)-N-кротил-амино) имидазолин- (2) .

5 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолина(2) нагревают вместе с 7,5 мл 1-бром-2-бутена в 25 мл монометилгликолевого эфира в трубке в течение 10 час до 100 С. Затем упаривают реакционную смесь в вакууме досуха, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте.

Полученный таким образом раствор при различных значениях рН подвергают фракционной экстракции простым эфиром. Единые при тонкослойной хроматографии экстракты, содержащие имидазолиновое основание, объединяют, сушат над МО$0, .и после обработки активированным углем примешивают концентрированную азотную кислоту до кислой реакции по конго. При этом выделяется нитрат

2- (N - (2,6 — дихлорфенил) - N - кротиламино)имидазолина- (2) в виде белых кристаллов с выходом 4,7 г, (71,9 /о от теории) . Т. пл.

141 †1 С.

Получают следующие соединения:

2-(N-(2,3-дихлорфенил) - N - кротил-амино)имидазолин- (2) .

Выход 35,5О/о теории. T. пл. соли щавелевой кислоты 144 — 145 С.

2- f N- (2 - хлор - 4 - метилфенил) — N - кротиламино) -имидазолин- (2) .

Выход 11,3О/, теории. Т. пл. соли щавелевой кислоты 119 †1 С.

Пример 3. 2-(N-2,6-дихлорфенил) -N-(цисхлораллил) -амино)-имидазолин-(2).

28,3 г (0,123 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолина-(2) нагревают вместе с 20,4г (150 /о) цис-1,3-дихлорпропена-2 с т. кип. 103 C и 14,3 г (110 ) карбоната натрия в 100 мл н-бутанола в течение 6 час с обратным холодильником. После этого реакция практически завершена. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, и остаток растворяют в lн. соляной кислоте.

Прозрачный, желтый кислый раствор экстрагируют несколько раз простым эфиром (эфирные экстракты удаляют) и очищают его активированным углем. Затем осуществляют фракционную экстракцию посредством простого эфира при различных значениях рН, Подщелачивание целесообразнее всего проводить от 1 до 2н. натровым щелоком. Эфирные экстракты, содержащие цис-хлораллиловое соединение, объединяют, сушат над MgSO< и концентрируют в вакууме, Получают 24 г (64,2 /о от теории) 2-(N-(2,6 дихлорфенил) - N - цис - хлораллил - амино). имидазолина-(2) с т. пл. 115,5 — 117 C.

Получают следующие соединения;

2- (N- (2 - хлор-4-метилфенил) -N- (цис-хлораллил) -амино) -имидазолин- (2) .

Выход 31,7 /о теории. Т. пл. 104 — 105 С.

2- (N- (4 - хлор-2-метилфенил) -N- (цис-хлораллил) -амино) -имидазолин- (2) .

Выход 57,4 /о теории. T. пл. 102 — 104 С.

2- (N- (2-хлор-6-метилфенил) - N - (цис-хлораллил)-амино)-имидазолин-(2).

Выход 43,4 /о теории, Т. пл. 100 †1 С.

2-(N-(2,4-дихлорфенил)-N-(цис-хлораллил)амино) -имидазолин- (2) .

Выход 48,3О/о теории. Т. пл. 109 — 110 С.

2- (М - (2,6-диэтилфенил) -N- (цис-хлор аллил)а ми to) -имкдазолин- (2) .

Выход 60,5 теории. Масло.

Пример 4. 2-(N-(2-хлор-4-метилфенил) -N(транс-хлораллил) -амино) -имидазолин- (2) .

8,35 г (0,04 моль) 2-(2-хлор-4-метилфениламино)-имидазолина-(2) нагревают с 7,5 мл транс-1,3-дихлорпропена-(2) с т. кип. 112,1 С в 50 мл абсолютного метанола в трубке в гечение 16 час до 100 С. Затем реакционный раствор концентрируют в вакууме досуха и остаток растворяют в lн. соляной кислоте. Прозрачный кислый раствор после нейтрализации 2н. натровым щелоком при различных значениях рН подвергают фракционной экстракции посредством простого эфира. Экстракты, содержащие новое имидазолиновое основание в чистом виде (определение тонкослойной хром атограм мой — коэффициент Ру

383295

Выход, % (от теорий) R, Rs

Т. пл., С

2 — С!

4 — CN

2 — СН, 2 — CFB

4 — F

2 — ОСН 3

4 — Вг

Н

6 — С,Н, Н

Н

6 — С1

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

170,5 †1,5

117,5 †1,5 масло

90 — 92

52,6

42,3

36,3

59,5

46,4

55,8

Н

Н

Н

Н масло

73 — 75

5 — ОСН

Р1 б

В., СН Н В4

4 н "a.

50

Rg

С= СН вЂ” СН2 — На.1 в системе бензол: диоксан: этанол: аммиак=

50: 40: 5: 5 меньше коэффициента R исходного имидазолина), объединяют, сушат над

MgSO4 и отсасывают в вакууме. В остатке получают 3,5 г (30,8% теории).

2- (N — (2-хлор-4-метилфенил) -N- (транс-хлораллил) - амино) - имидазолина - (2) с т. пл.

116 †1 С.

Получают следующие соединения:

2-(N-(2,6-дихлорфенил) - N - (транс-хлораллил) -амино) -имидазолин- (2) .

Выход 24,2% теории. Т. пл. 131 — 133 С.

2 - (N- (2-хлор-6-метилфенил) -N- (транс-хлораллил) -амино) -имидазолин- (2) .

Выход 48,2% теории. Т. пл. 110 — 112,5 С.

2- (N — (4-хлор-2-метилфенил) -N- (транс-хлораллил)-амино)-имидазолин-(2).

Выход 41,5% теории, Т. пл. гидрохлорида

175 — 176 С.

Пример 5. 2- (N- (2,б-дихлорфенил) -N- (3,3диметилаллил) -амино) -имидазолин- (2) .

9,2 г 2- (2,б-дихлорфениламино) -имидазолина-(2) нагревают с 7,5 мл 3-диметилаллилхлорида в 50 мл абсолютного метанола в трубке в течение 12 час до 100 С. Затем отгоняют реакционную смесь в вакууме досуха, остаток растворяют в 1н. соляной кислоте, и раствор подвергают фракционной экстракции посредством простого эфира при различных значениях рН. Эфирные экстракты, содержащие диметилаллнл-имидазолиновое основание в чистом виде, объединяют, сушат над MgSO< и удаляют простой эфир. В остатке получают

4,0 г сначала маслянистого 2- (N- (2,6-дихлорфенил)-N-(3,3 - диметилаллил - амино)-имидазолпна- (2), который кристаллизуется через короткое время (33,5% теории) . Т. пл.

78 — 80 С.

Синтезом полу чают 2- (N- (2-хлор-4-метилфенил)-N-(3-диметилаллил) - амино) - имндазолин-2.

Выход 18% теории. Т. пл. 81 С.

В таблице приведены соединения формулы 1 2- (Х- (замещ. фенил) -N-алкил-амино)имидазолины-2, полученные по предложенному способу.

Предмет изобретения

1. Способ получения замещенных N-аллил2-ариламино-имидазолинов общей формулы

30 где Ri, К и Кз одинаковы или различны и обозначают атом водорода, фтора, хлора, брома, алкпл- или алкоксигруппу с числом атомов углерода до 3, трифторметил- или цианорадикал;

R< и Rq одинаковы или различны и обозначают атом водорода, хлора или метилгруппу, или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что замещенный 2-ариламино-имидазолин-2 общей формулы

„ и- „

К2 Н

45 где Кь R и Ra имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с аллплгалогенидом общей формулы где R4 и Rs имеют вышеуказанные значен, я;

55 На! — хлор, бром .или йод. с последующим выделением продуктов в виде основания нли кислотно-аддитивной соли известными приемами.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что

60 реакцию проводят при 50 — 150 С.

3. Способ по пп. 1 — 2, отличающийся тем, что аллилгалогешщ применяют в избытке.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии средства, 65 связывающего кислоту.