Патент ссср 386514
О П И С А Н И Е (щ 386514
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Соцмилмстимесмих
Реса убли1е
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 49/34 (22) Заявлено 13.11.70 (21) 1494776/23-4 (32) Приоритет 17.11.69, (31) P 1957722.1, (33) ФРГ
Опубликовано 14.06.73. Бюллетень № 26
Гооударствеииый комитет
Совета Миииотров СССР оо делам иаооретеиий и открытий (53) УДК 547.781.5.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.10.74 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер и Ганс Вольфганг Замтлебен (Федеративная Республика Германии)
Иностранная фирма 1 - -,ь еоеъ; и", «К. х. Берннгер зон» >,,, :,.:, .*:." .„:„,, : ") (;О (Федеративная Республика Германии) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N-АМИНОАЛ КИЛ-АРИЛАМИ HO-ИМИДАЗОЛ И НОВ-(2) Г " н 1
N г у я -x C Q
l 1 Х
Рг, y и
15
Изобретение относится к способам получения новых производных N-аминоалкил-ариламино-имидазолинов-(2) или их кислотноаддитивных солей, обладающих ценными терапевтическими свойствами.
Реакция алкилирования аминов алкилгалогенидами широко известна в литературе.
Согласно изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения производных N-аминоалкил-ариламино-имидазолинов- (2) общей формулы 1 где Кь R2 и Ra — могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, фтора, хлора или брома или алкил-, алкокси-, трифторметил- или цианогруппу;
R4 — радикал — (СНг) — А, причем А — диалкиламиногруппа с числом атомов углерода в алкиловой группе до 4 или морфолиновое, пирролидиновое или пиперидичовое кольцо, и и — число 2 или 3, заключающийся в том, что замещенный 2ариламино-имидазолин- (2) общей формулы
10 в которой R>, Яг, R3 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с аминоалкилгалогенидом общей формулы
Наl — (СН,)„— А в которой Наl означает атом хлора, брома или иода и А и и имеют вышеуказанное значение.
Исходные соединения частично известны, 20 они могут быть получены известными способами.
Условия проведения реакции зависят, в основном, от реакционной способности исходных соединений. Реакцию целесообразно проводить
25 в присутствии органических растворителей при температуре от 0 С до температуры кипения смеси, подлежащей превращению, Анализ структуры 1 может быть проведен с помощью спектроскопии, ядерного магнитного
R4
R, мера
6 — CI
2 — Cf
37,2
4 — CI
73,5
73,4
2 — CI
29,7
2 — CI
32,4
2 — CI
67,6
6 — Cl
2 — CI
19,5
4 — Cl
15,8
6 — С!
14,6
146
31,3
6 — С!
2 — Ci
26,2
Н
4 — F
60,8
4 — Br
25,7
6 — С!
2 — С!
17 № при2 — СНЗ
4 — CN
2 — СНз
2 — СР
6 — СНЗ
3865!4
3N(СН,) 2 — N (СНз)
Т. пл., С
75 — 80
105 †1
123 †1
91 — 94
Масло
105 †1
91 — 93
78 — 80
59 — 61
100 †1
94 — 96
84 — 86
71 — 73
Выход, % (от теоретически возможного) 386514
R, R, Ra мера
4 — СНЗ
Масло
33,9
5 — Cl
22,9
2 — CI
Н
Масло
58,0
2 — Ci
4 — С!
7,6
21
2 — С!
6 — СНЗ
5,7
88 — 89
14,1 г — ci
6 — СНз
45,5 н г — ci
48 — 50
6 — С!
12,0 г — Вг
4 — Br
41,4
6 — Ci г — с!
4 — Вг
34,8
6 — С!
2 — С!
4 — Вт
77 — 78
69,8
2 — CI
6 — С!
4 — Br
Масло
26,2 г — ci
: — с!
Зо
41,5 г сн, 6 — Br
4 — CI
40,0
З1
66 — 67
2 — C!
5 — Ci
¹ приг — !!(Сзн, !), 2 — ы (с,н,— ц, 2-N Н
-к(Н
2 — iV (C3Н7 — !)
2-14 Q
Т. пл., С
110 †1
204 †2 (пикрат) 102-103
132 †1
117 †1
131 †1
Выход, " (от теоретически возможного) 386514
M npuRa
Т. пл., С
Rq мера
2 — Cl
4 — СНз
19,3
Масло
4 — Cl
25,0
77 — 79
4 — CI
12,2
2 — СНз
17,1
4 — СНз
2 — С!
59,2
6 — С1
2 — Cl
37,0
6 — СНз
43
2 — Cl
18,4
4 — СНз
2 — Cl
24,3
4 — Cf
2 — СНз
40
37,3
6 — С!
127 †1
2 — Cl
6 — СНз
7,6
2 — CI
5,8
4 — Cf
2 — СНз
78 — 82
11,5
6 — СНз
2 — СНз г
61,5
38,8
221 †2 (пикрат) 5 — Cl
2 — ОСН
2 — СзНз 6 — СзНзН
2 — N (C,Í, <)з
2-N H
2 — М (СзНз)з
2 — N (СзН,), 2 — И (СзНз)з
2 — М (СзНз)з
3 — N (СНз)а
2 — N (СНз)з
2 — N (СНз)з
2 - 0
Масло, 198 — 200 (пикрат) Масло, 204 — 206 (пикрат) Масло, 207 — 208 (пикрат) Масло, 194 — 196 (пи крат) Масло, 228 — 230 (пикрат) Масло, 212 — 214 (пикрат) 206 †2 (пикрат) Выход, % (от теоретически возможного) 386514 резонанса: в случае замещения мостикового атома азота появляются 4 протона метилена имидазолинового кольца в виде синглета при
6,5 (т-шкала), в то время, KBK в случае замещения у азота имидазолинового кольца 4 протоны метилена расщепляются в комплексный мультиплет при 6 — 7 (т-шкала).
Новые производные N-аминоалкил-ариламино-имидазолины-(2) общей формулы 1 обычным образом могут быть переведены в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли.
Пригодными для солеобразования кислотами являются, например, соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, салициловая, фталевая, коричная, аскорбиновая кислоты, 8хлортеофиллин и т. п.
Пример 1. 2-(-N-(2-хлор-п-толил)-N-($морфолинэтил) -амино|-имидазолин- (2) .
10,4 г (0,05 моль) 2-(2-хлор-и-толил-амино)имидазолина-(2) вместе с 10,2 г (110%) морфолиноэтилхлоридгидрохлорида и 5,3 г карбоната натрия в 50 мл монометилового эфира гликоля в течение 5 час при перемешивании нагревают в сосуде с обратным холодильником. Затем реакционную смесь в вакууме упаривают досуха и оставшийся остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. Солянокислый раствор после обработки
его активированным углем экстрагируют простым эфиром, эфирный экстракт упаривают.
Освобожденное из этого остатка путем обработки 5 н. раствором NaOH маслянистое основание имидазолина высаливают поваренной солью и экстрагируют эфиром. Экстракты сушат безводным сульфатом кальция и в вакууме отгоняют эфир. Остается вышеназванный имидазолин в виде красновато-желтого масла, который через некоторое время выкристаллизовывается. Т. пл. 62 — 64 С, выход 7,0г (43,5% от теоретически возможного), Прим ер 2. 2-(N-(2,6-дихлорфенил)-N-(рпирролидиноэтил) -амино) -имидазолин-(2).
9,2 г (0,04 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)2-имидазолина- (2), 7,1 г (105% ) N- (2-хлорэтил)-пирролидингидрохлорида и 6,3 r карбоната натрия в 50 мл абсолютного этанола перемешивают при нагревании в течение 6 час в сосуде с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме и оставшийся остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. Для отделения от непрореагировавшего исходного имидазолина при различных значениях рН (фракционированное подщелачивание 2 н, раствором NaOH) и при одновременном применении поваренной соли фракционированно экстрагируют эфиром.
Те эфирные экстракты, которые содержат новое вещество в чистой форме (анализ в тонкослойной хроматограмме; система бензол—
10 диоксан — эта нол — концентрированный NH> —=
=50: 40: 5: 5, анализ: реактив Шлиттлера) соединяют, сушат над Драйэритом (безводный сульфат кальция) и в вакууме сгущают досуха. Оставшееся новое производное имидазолина через некоторое время кристаллизуется. Т. пл. 100 — 102 С, выход 4,1 г (31,3% от теоретически возможного) .
П р и и е р 3. 2- (N- (4-бром-2,6-дихлорфенил)N- (P-мор фолиноэтил) -амина) -имидазолин- (2)
8,1 г (0,026 моль) 2- (4-бром-2,6-дихлорфениламино)-имидазолина-(2), 5,15 г (105%) N(2-хлорэтил) -морфолингидрохлорида и 5,6 г карбоната натрия в 50 мл абсолютного этанола нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 6 час. Отгоняют растворитель в вакууме, после чего твердый остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, отсасывают от нерастворившегося остатка, и фильтрат очищают активированным углем. Путем фракционированной эфирной экстракции при различных значениях рН (подщелачивают раствором NaQH) получают соединение в чистом виде. После упаривания эфирных вытяжек остается 4,6 г (41,4% от теоретически возможного) 2- (N- (4-бром-2,6дихлорфенил) -N- (P-морфолиноэтил) - амино)имидазолина-(2), т. пл. 132 — 133 С.
Аналогично примерам 1 — 3 получают указанные в таблице соединения общей формулы 1
1 ! Х г Rq ь
40 R4= (СН2) и А
Предмет изобретения
1. Способ получения производных N-аминоалкил-ариламино-имидазолинов-(2) общей формулы 1
55 где R„R и R3 — могут быть одинаковыми или различными и означают атом водорода, фтора, хлора или брома или алкил-, алкокси-, трифторметил- или цианогруппа;
60 R< — радикал — (СНг)„— А, причем А диалкиламиногруппа с числом атомов углерода в алкиловой группе до 4, или морфолиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо и
65 и — целое число 2 или 3;
386514
На1 — (СН,)„— А
Составитель В. Назина
Техред Е. Борисова
Редактор Т. Девятко
Корректор Н. Аук
Заказ 2045/3 Изд. № 1336 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2 отличающийся тем, что замещенный 2ариламино-имидазолин- (2) общей формулы где Кп R и R3 имеют указанные выше значения, алкилируют аминоалкилгалогенидом общей формулы в которой На1 — атом хлора, брома или иода и А и п имеют указанные выше значения, с последующим выделением продуктов в виде основания или в виде кислотноаддитивной
5 соли известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии органического растворителя, 10
3. Способ по п. 1 — 2, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от О С до температуры кипения реакционной сме си.
