Патент ссср 385444
385444
СПИ
ИЗОБ
Союз Советских
Социалистииеских
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
Заявлено 01.1Ч.1971 (№ 1638555/1680499/23-4)
Приоритет 06.IV.1970, № Р 2016290.7, ФРГ
М. Кл. С 07(I 49/34
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий
Опубликовано 29.Ч.1973. Бюллетень № 25
УДК 547.781.3,07(088.8) Дата опубликования описания 5.1.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Хельмут Штеле, Вернер Куммер, Герберт Кеппе и Ганс-Вольфганг Замтлебен (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«К.Х. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ
N-ОКСИАЛ КИЛ-2-АРИЛАМ И НО ИМ ИДАЗОЛ И НОВ- (2) Hl
R, R1
R1 б
R, Кс
Изобретение относится к способу получения новых соединений — замещенных N-оксиалкил-2-ариламиноимидазолинов-(2), которые обладают высокой .биологической активностью и могут найти:применение в медицине.
Известен способ получения различных производных 2-аминоимидазолинов- (2), на пример
2- (нафтил- (1 ) -амино) -имидазолинов- (2). Способ получения близвих mo структуре замешенных N-оксиалкил-2-ариламиноимидазолинов(2) в литературе не описали.
Предлагается способ получения замещенных N-оксиалкил-2-а риламиноимидазолинов(2) общей формулы 1 где R1 — Ra — одинаковые или различные, водород, фтор, хлор, бром или циано, трифторметил, алкил или С| — С -алкокоигpуппа;
R< и Кв — различные, водород, аксиал кил или метоксиалкил с числом углеродных атомов la алкильной части до 6 и 1 — 3 оксп- 11ли метоксигруппами:формулы
СпН2сс - 1 — х (OR)õ где R — водород или метил;
1<п<6;
1<х<3; или их кислотно-аддитивных,солей, заключающийся в том, что соеди нен ие общей формулы где R — R3 имеют вышеуказанные значего
Ка и Кт — различные, водород нли оксиалкильный радикал формулы
CnH2n t.1. » — z(OR).; zOz, 25 или ацильнос,производное формулы
С Н2л+1 — »ОК». у(СО %)у;
385444 где Х, и и К имеют вышеуказанные значения;
1(z(3; 0<х — z(2;
1 (у(3; 0(х — у<2;
W — хлор, окон-, алкокси- или ацилоксигр уппа, восстанавливают:и целевой продукт выделяют или |при необходимости метилируют, илн переводят в кислотно-аддитивную соль известным способом.
Восстановление обычно проводят,с помощью водорода в присутствиями катализатора или с помощью гидридов металлов, В зависимости от применяемых исходных соединений получают имидазолины общей формулы 1, которые у мостинового азотного атома ил и у азотного атома имидазолинового кольца имеют оксиалкильный или метоксиалкильный радикал. Путем ЯМР-спектроско пии можно установить, íà KBIKQM из двух атомов азота произошло замещение. При замещении на мостиковом азотном атоме 4 метиленовых протона имидазолинового,кольца появляются каждый раз в виде синглета приблизительно при 6,5 м. д. (т-шкала), а при замещении азотного атома имидазолинового кольца ЯМР-спектр вместо синглета показывает комплексный мультиплет приблизительно приб — 7м,д.
Строение целевых продуктов определяется путем синтеза.
Для получения кислотно-аддитивных солей можно иппользовать, например, соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, фторнстоводородную, серную, фосфорную, азотную, уксусную, пропионовую, масляную, капроновую,,валериановую, щавелевую, малоновую, янтарную, малеиновую, фумаровую, молочную, винную, лимонную, я блочную, бензойную, п-оксибензойную, п-аминобензойную, фталевую, коричную, салициловую, аскорбиновую и метансульфоновую кислоты, а такжс
8-хл ортеоф илл ин.
Пример 1. Гидрохлорид 1- (2-метоксиэтил) -2- ((2,6-дихлорфен ил) - амино) -имидазолина- (2).
К 0,2 г LiA1H< в 40 мл абсолютного просто5
45 го эфира при размешивании при,комнатной температуре медленно прика пывают раствор
0,8 г 1- (2-ацетоксиэтил) -2- ((2,6-дихлорфенил)амино)-имидазолина-(2) в 40 мл абсолютного простого эфира; при этом наблюдается незначительный разогрев. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником
3 час и после разложения с помощью воды и льда проводят фракционную экстракцию простым эфиром при,различных:значениях рН.
Эфирные экст|ракты, содержащие новое соединение, объединяют, высушивают над
MgSO4 и с целью осаждения гидрохлорида приливают эфирную соляную кислоту до кислой реакции по конго. После отсасывания и промывии абсолютным:простым эфиром получают гидрохлор ид 1-(2-оксиэтил)-2-((2,6- ихлор фенил) -амино) -имидазолина- (2), т. пл.
234 — 235 С. Выход 0,6 г (81,6% теории).
Пример 2. 1- (3-Окси-2-метилпропил- (1)2- ((2-толил) -а мино) -имидазолин- (2).
Распвор 3,2 г 1-(2-(карбо-и-бутокси)-и-пропил-(1))-2-((2-толнл) - амино) - имидазолина(2) в 40 мл абсолютного простого эфира медлен но п рика пывают при комнатной температуре и разме шивании к 0,5 г,1 1А1Н4 в 50 мл абсолютного простого эфира; при этом наблюдается незначительное повышение температуры. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 3 час и .после охлаждения разлагают 20%-HbIM раствором сегнетовой соли. Добавив разбавленный натровый щелок, выделяют новое имидазолиновое основание, которое извлекают неоколыко раз хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты высушивают над MgSO4 и хлороформ удаляют в вакууме. Оставшееся вязкое маслянистое,вещество представляет собой
1- (3 - окси - 2 - метил пропил- (1) -2- ((2-толил)амино) -имидазолин, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии,и элемента рного анализа. Выход 2,3 г.
Найдено, %: С 67,90; Н 8,54; N 16,07;
О 7,19.
Вычислено, %: С 67,99; Н 8,56; N 16,99;
О 6,47.
Лналогично примерам 1 и 2 получают соединения, приведенные в таблице.
385444
R1 б
R, R4
R9
6-CI
6-Cl
6-CI
6-Cl
4-Cl
6-Cl
6-Cl
2-С!
2-Cl
2-С! г-Cl г-С! г-С!
2-CI
HOCH — СНОН вЂ” СН
НЗСО СН2
Н9ССНОН вЂ” СН2
HOCH2 — СН
НОСН,— СНОН вЂ” СН2
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
2-Cl
З-СГ, 4-OCHç
2-СН, 2-Br
2-CI
4-CN
2-Cl
4-С!
Н
5-С!
4-Br
4-СН, Н
6-С!
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н,С,О-СН, Предмет изобретения
RÄ
1,1Ф
R Rw
Г 1 (; 7-и ()
Н., В„
Составитель Г. Мосина
Техред Т. Курилко
Редактор 3. Горбунова
Корректор Л. Орлова
Заказ 3473/3 Изд. № 937 Тираж 523 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
1. Способ получения:замещенных N-оксиалкил - 2 - ариламиноимидазолинов - (2) общей формулы где RI, К2, R9 — одинаковые или различные, водород, фтор, бром или циано, тр ифтор метил, алкил или CI — C3-алкок7сигруп па;
R4 и R5 — различные, водород, оксиалкил или метоксиал кил с числом углеродных атомов в алкильной ча сти до б и 1 — 3 окси- или метокси группами формулы
СпНзи 51, (Og)х где К вЂ” водор од или м ет ил;
1(n(6; 1 (<<3, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей, формулы
Н
Н
Н
Н
НОН2С
НЗС С (ОН) СН (СН9) СН2
СН9
ЙОН С вЂ” СН, НОН,С вЂ” СН, НОН,С вЂ” СН, НОН,С вЂ” СН, НОН, С СН*, НОН2С вЂ” СН, HOH2C — СН
Н где RI — R9 имеют вышеуказанные з начения;
Кв и К7 — различные, водород или оксиалкильный радикал формулы
СиН2п - 7 — х — г (OR).v — 20» или а цильное производное формулы
СпН2п, 7 — х (ОЯ)х — у (СΠ— W)y, где х, и и R имеют вышеуказанные значения;
1 0 W — хлор, окси-, алкокси- или ацилоксигру ппа, восстанавливают и целевой продукт выделяют или при необходимости метплируют, или переводят в кислотно-аддитивную соль пзвестньгм способом. 2. Спо соб по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят с помощью водорода в присутствии катализатора или с помощью гидридов металлов.
