Способ получения производных дибенз/ /оксазепина

 

О П И С А Н И Е (и) 438I84

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Со.:иалистических реснтйик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (И) M. Кл. С 07т1 87/54 (22) Заявлено 04.08.70 (21) 1473416/1732950/

/23-4 (32) Приоритет 06.08.69; 11.06.70 (ЗЦ) 11925/69; 8679/70 (33) Швейцария

Опубликовано 30.07.74. Бюллетень № 28

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.891.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы жан Шмутц, Фритц Хунцикер и Франц Мартин Кюнцле (Швейцария) Иностранная фирма

«Др. А. Вандер А.Г.» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИБЕНЗ-(b, Д-(1,4)-ОКСАЗЕПИНА

/ 1

Х-Я, 15 й;

Изобретение относится к области получения новых производных дибензоксазепина, обладающих повышенной активностью по сравнению с известными ближайшими аналогами, которые могут найти применение в медицине.

Известно получение производных дибензоксазепина взаимодействием реакционноспособного сложного эфира и амина.

Предлагается основанный на известных реакциях способ получения производных дибенз-(b, f) -(1,4) -оксазепина общей формулы 1 где А — атом серы или сульфонилгруппа;

R> — атом водорода, алкилгруппа с 1 — 3 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 1 — 3 атомами углерода, которая может быть в соответствующем случае ацетилирована, или алкоксиалкилгруппа, содержащая до 6 атомов углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соединения общей формулы Ш где К1 име -. вышеуказанные значения, и полученное соединение, где R> — атом водорода, в соответствующем случае алкилируют

20 или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют или соединения общей формулы I, где R>— оксиалкилгруппа, в соответствующем случае ацетилируют общеизвестными приемами, с последующим выделением продукта извест25 ным способом в свободном виде или в виде соли.

Реакцию взаимодействия соединения формулы II с реакционноспособным сложным

438184

3 эфиром соединения формулы Ш, причем в качестве реакционноспособного сложного эфира можно также применять сложные эфиры неорганических или органических кислот, например галогенводородных, сульфоновых или угольной, целесообразно проводить в присутствии основного катализатора или средства металлизирования, например амида натрия, амида лития, гидрида натрия, бутиллития, фенилнатрия, этилата натрия или трет-бутилата калия, нагреванием до температуры

60 — 120 С, предпочтительно 80 С, в инертном органическом растворителе — диметилсульфоксиде, диоксане или диметилформамиде.

Полученные соединения формулы I, где R> означает водород, можно, как описано ниже, алкилировать, оксиалкилировать или алкоксиалкилировать.

Алкилирование соединений формулы I, где R означает водород, можно проводить или взаимодействием с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов или посредством так называемого восстановительного алкилирования, т. е. взаимодействием с соответствующими альдегидами в присутствии каталитически возбужденного водорода или в присутствии восстановителя, например муравьиной кислоты.

Для взаимодействия с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединения формулы I, где R> означает водород, растворяют в инертном органическом растворителе. К полученному раствору прибавляют связывающее кислоту средство, например карбонат калия и реакционноспособные сложные эфиры соответствующих алканолов, и полученную таким образом реакционную смесь нагревают в течение 1 — 4 час до температуры между комнатной температурой (примерно 25 С) и температурой кипения реакционной смеси. При этом реакции взаимодействия в качестве реакционноспособных сложных эфиров можно применять сложные эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфоновой или галогенводородной. Вместо связывающих кислоту средств используют избыток соединений формулы I, где R> означает водород. В качестве инертного органического растворителя применяют, например, ацетон или изопропанол.

Восстановительное алкилирование соединений формулы I, где Ri означает водород, можно провести, например, таким образом, что соединения формулы I растворяют в 90 / -ной муравьиной кислоте. К полученному раствору грибавляют соответствующий альдегид и реакционную смесь нагревают в течение 5—

20 час. Реакцию проводят в температурном интервале 50 — 150 С, предпочтительна, однако, температура кипения реакционной смеси.

Оксиалкилирование соединений формулы I„ где К означает водород, можно вести реакцией взаимодействия соединений формулы 1 со сложными моноэфирами соответствующих гликолей. Другой метод состоит в том, что соединения формулы 1 в инертном органическом растворителе, например толуоле, обрабатывают алкиленоксидами, причем эту реакцию целесообразно проводить в трубке для проведения реакции под давлением при нагревании до 80 †1 С в течение 3 — 7 час.

Алкоксиалкилирование соединений формулы I, где R означает водород, можно прово10 дить при применении описанного для алкилирования способа взаимодействием соединений формулы 1 с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НО-алкоксиалкил.

15 Полученные по одному из вышеуказанных способов соединения формулы I, где Rq означает оксиалкилгруппу, можно ацетилировать обработкой реакционноспособными производными уксусной кислоты, например ацетангид20 ридом, в основном органическом растворителе, например пиридине, Полученные соединения формулы 1 можно выделять общеизвестным образом, например осаждением из реакционных смесей, испарением реакционных смесей, образованием солей и т. д. и их очищать общеизвестным образом, например перекристаллизацией. Полученные таким образом соединения формулы I переводят в их кислотно-аддитивные соли общеизчо вестным методом.

Пример 1. 2-Трифторметилсульфонил-11(4 - метил-1 - пиперазинил) -дибенз- (b, f) - (1,4)оксазепин.

7,5 г 2-трифторметилсульфонил-11-аминодибенз- (b, f) - (1,4) -оксазепина перемешивают с трет-бутилатом калия (из 3 г калия) в 40 мл диметилсульфоксида в течение получаса при

60 С. После прибавления 5,3 r бис-((-хлорэтил)-метиламингидрохлорида, 0,9 г йодида

40 калия и еще 20 мл диметилсульфоксида перемешивают еще 14 час при 80 С. Реакционную смесь после этого распределяют между бензолом и большим количеством воды, Фазу бензола промывают водой, экстрагируют разбав4 ленной уксусной кислотой.

После обесцвечивания углем доводят уксуснокислые вытяжки при охлаждении льдом до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра, и осажденное основание растворяют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток растворяют в бензоле и его фильтруют через окись

55 алюминия. После сгущения и разбавления петролейным эфиром осаждаются кристаллы, которые перекристаллизовывают из ацетона — петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил - 11- (4-метил-1-пиперази@> нил)-дибенз -(b, f)-(1,4)- оксазепин с т. пл.

119 †1 С.

Употребленный в этом примере как исходное соединение 2-трифторметилсульфонил-11аминодибенз- (b, f) - (1,4) -оксазепин получают

65 следующим образом.

438184

10 г 2-трифторметилсульфонил-10,11-дигидро-11-оксодибенз - (b, f) — (1,4) - оксазепина нагревают до кипения с 100 мл хлорокиси фосфора и 3 мл N,N-диметиланилина в течение

5 час с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в ксилоле и его взбалтывают 2 н. соляной кислотой. Высушенную над сульфатом натрия органическую фазу сильно сгущают. Остаток нагревают с аммиаком в течение 4 час в трубке для проведения реакции под давлением до 100 С. После этого испаряют реакционную смесь и остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и хлороформом.

Фазу хлороформа обесцвечивают активным углем, ее фильтруют через окись алюминия, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток от испарения, состоящий из 2-трифторметилсульфонил-11-аминодибенз - (b, f) — (1,4) - оксазепина применяют без дальнейшей очистки для вышеуказанной реакции.

2-Трифторметилтио-10,11-дигидро-11-оксодибенз-(b, f)-(1,4)-оксазепин получают следующим образом.

3 г 2- изоцианато-4 -трифторметилтиодифенилоксида нагревают до кипения с 40 мл оксихлорида фосфора и 4 г пентоксида фосфора в течение 24 час с обратным холодильником. К полученному после испарения реакционной смеси в вакууме вязкотекущему остатку прибавляют лед при охлаждении, доводят почти до нейтральной реакции (рН 6) концентрированным раствором едкого натра, оставляют стоять в течение 24 час и взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сильно испаряют. После прибавления петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11-оксодибенз- (b, f) - (1,4) -оксазепин в форме кристаллов с т. пл. 215 — 216 С.

- 2,5 г 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11оксодибенз- (b, f) — (1,4) -оксазепина суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл 30 / -ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение 1 час до 70 С и после этого в течение 1,5 час до 100 †1 С. К реакционной смеси после этого прибавляют воду и ее испаряют в вакууме. Полученную смесь отсасывают на нутче и остаток растворяют в эфире. Эфирную фазу промывают водой, 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором хлористого натрия сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют петролейный эфир. Выделенные кристаллы отделяют и их перекристаллизовывают из ацетона (петролейного эфира), Получают 2-трифторметилсульфонил-10,11-дигидро11-оксодибенз- (b, f) - (1,4) -оксазепин с т. пл.

193 †1 С, 5

Употребленный в этом примере как исходное соединение 2- (4-мети I-1-пиперазинилкарбониламино) - 4 - трифторметилтиодифенилоксид получают следующим образом, 52,2 г 2-нитро - 4 — метилтиодифенилоксида растворяют в 1,5 мл хлороформа и хлорируют облучением и при добавлении 43 г газообразного хлора .при 20 С. Полученный после испарения реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из эфира — петролейного эфира, причем получают 2-нитро-4 -трихлорметилтиодифенилоксид с т. пл. 76 — 79 С.

61,3 г 2-нитро-4 -трихлорметилтиодифенилоксида растворяют в 280 мл тетраметиленсульфона и нагревают с 41 г трифторида сурьмы в течение 30 мин до 150 С. Реакционную смесь после этого держат в течение 1,5 час при этой температуре, прибавляют воду и концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока не растворится полученный осадок, и взбалтывают с эфиром. Органическую фазу промывают 5 н. соляной кислотой и 2 н. водным раствором гидроокиси натрия, сушат над сульфатом натрия и .испаряют в вакууме досуха. Как остаток получают 2-нитро-4 -трифторметилтиодифенилоксида с т. пл. 125—

130 С (0,1 мм рт. ст.), который можно кристаллизовать из эфира — петролейного эфира в желтоватые кристаллы с т. пл. 40 — 42 С.

27,8 г 2-нитро-4 -трифторметилтиодифенилоксида гидрируют в сложном уксусном эфире в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 20 С. Получают 2-а мино-4 трифторметилтиодифенилоксид как бесцветное масло с т. кип. 110 — 114 С (0,05 мм рт. ст.).

К 150 мл примерно 20 /ю-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по каплям при перемешивании 26 г 2-амино-4 трифторметилтиодифенилоксида. После этого нагревают реакционную смесь, пропуская фосген, в течение 15 мин с обратным холодильником до кипения. После отгонки толуола фракционируют остаток в вакууме, Получают 2-изоцианато-4 -трифторметилтиодифенилоксид как бесцветное масло с т, кип. 110—

115 С (0,07 мм рт. ст.) .

Употребляя описанный в вышеуказанном примере способ и соответствующие исходные соединения, можно получить следующие соединения:

2-трифторметилсульфонил-11 -(4-Р-оксиэтил1-пиперазинил)- дибенз -(b, f)-(1,4)-оксазепин; т. пл. 121 — 123 С;

2-трифторметилсульфонил - 11 - (1-пиперазинил) — дибенз - (b, f) - (1,4) - оксазепин; т. пл.

105 — 107 С;

2-трифторметилсульфонил-11 - (4-метил-1-пиперазинил)-дибенз-(b, f)-(1,4)-оксазепин, т. пл.

121 — 122 С, т. пл. малеата 173 — 177 С;

2-трифторметилсульфонил - 11 - (1-пиперазинил) - дибенз - (b, f) - (1,4) - оксазепинмалеат, т. пл. 183 — 186 С;

2-трифторметилсульфонил -11- (4-р-оксиэтил1-пиперазинил) - дибенз - (b, f) — (1,4) - оксазепин, т. пл. 121 — 123 С;

438184

2-трифторметилсульфонил — 11 - (4-V-оксипропил-1-ггиперазинил) -дибенз- (b, f) - (1,4) -оксазепин; т. пл. 150 — 151 С;

2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-р-оксипропил-1-пиперазинил) - дибенз - (b, f) - (1,4) -оксазепин; т. пл. 132 — 134 С;

2-трифторметилсульфонил-11- (4-этил-1-пиперазинил) - дибенз -(b, f) - (1,4) -оксазепин, т. пл.

102 †1 С;

2-трифторметилсульфонил - 11 - (4 Р-метоксиэтил-1-пиперазенил) - дибенз - (b, f) - (1,4) -оксазепин; т. пл. 80 — 83 С.

Пример 2. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-этил-1-пиперазинил) -дибенз - (b, f) - (1,4) -оксазепин.

5,2 г 2-трифторметилсульфонил-11- (1-пипер азинил) -дибенз - (b, f) - (1,4) -оксазепина растворяют в 50 мл ацетона, прибавляют 1 г безводного карбоната калия и 2 r этилйодида в

20 мл ацетона и нагревают до кипения в течение 3 час с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяжки промывают водой и взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают с хлороформом. Вытяжки хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил-11- (4-этил-1-пипер азинил) -дибенз- (b, f)(1,4)-оксазепин с т. пл. 102 †1 С.

Пример 3. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-метил -1- пиперазинил) - дибенз - (b, f) - (1,4)оксазепин.

5 г 2-трифторметилсульфонил-11- (1-пиперазинил) - дибенз - (b, f) - (1,4) -оксазепина нагревают до легкого кипения с 15 мл 90 /о-ной муравьиной кислоты и 10 мл 38 /о-ного формальдегида в течение 15 час с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого испаряют досуха и остаток растворяют в воде.

После доведения до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активным углем, ее промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток кристаллизуют из эфира— петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил - 11- (4-метил-1-пиперазинил) - дибенз - (b, f) - (1,4) - оксазепин с т. пл.

119 †1 С.

Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11(4- у-оксипропил-1-пиперазинил) - дибенз - (b, f)(1,4) -оксазепин.

К 3,4 г трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил) - дибенз - (b, f) — (1,4) -оксазепина прибавляют 4 r карбоната калия и 0,8 r 3-хлорпропанола в 80 мл ацетона и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и концентрированный раствор едкого натра и исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активным углем и сгущают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона — петролейного эфира. Получают

2-трифтор метилсульфон ил-11- (4-у-оксипропил1-пиперазинил) - дибенз - (b, f) - (1,4) -оксазепин; т. пл. 147 — 149 С.

Пример 5. 2-Трифторметилсульфонил-11(4 Р-оксиэтил - 1 - пиперазинил) — дибенз- (b, f)— (1,4) -оксазепин, 8,23 г 2-трифторметилсульфонил-11- (1-пиперазинил) -дибенз- (b, f) - (1,4) -оксазепина нагревают до 100 С с 0,9 г жидкого этиленоксида и 15 мл толуола в течение 5 час в трубке для проведения реакции под давлением. После этого вымывают содержание трубки ацетоном и его испаряют в вакууме досуха. Остаток обрабатывают разбавленной уксусной кислотой, обесцвечивают активным углем и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Кристаллизацией остатка из эфира — петролейного эфира получают

2-трифторметилсульфонил — 11- (4 р-оксиэтил-1пиперазинил) - дибенз - (b, f) - (1,4) -оксазепин с т. пл. 120 — 122 С, П р и м ер 6. 2-Трифторметилсульфонил-11(4 р-метоксиэтил-1-пипер азинил) -дибенз- (b, f)(1,4) -оксазепин.

6 г 2-трифторметилсульфонил-11- (1-пиперазинил) -дибенз- (b, f) - (1,4) -оксазепина растворяют в 100 мл изопропанола и прибавляют

1,6 r безводного карбоната калия, после чего прибавляют по каплям при перемешивании и нагревании 3 г сложного эфира Р-метоксиэтил-п-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл изопропанола. После окончания прибавления нагревают до кипения в течение 1,5 час с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Оста гок распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяжки исчерпывающе взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают с эфиром. Промытые водой эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия и их сгущают в вакууме. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира — петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-ф-метоксиэтил-1пиперазинил) - дибенз - (b, f) - (1,4) - оксазепин; т. пл. 80 — 82 С.

Пример 7. 2-Трифторметилсульфонил-11(4-р-ацетоксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз(b, f) -(1,4) -оксазепин.

438184

АС Г5

H0 — СН2 — С 2. 1

Н0 ÑH;СН2

Составитель Т. Архипова

Техред Е. Борисова

Редактор Л. Герасимова

Корректор Н. Аук

Заказ 622/12 Изд. № 1982 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

2 г 2-трифторметилсульфонил-11- (4-Р-оксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз - (b, f) - (1,4) — оксазепина растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, к раствору прибавляют 5 мл ацетангидрида и его оставляют стоять в течение

24 час. После этого сильно испаряют реакционную смесь в вакууме и остаток отгоняют с абсолютным ксилолом. После прибавления воды доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Как остаток получают 2-трифторметилсульфонил11- (4 Р-ацетоксиэтил - 1 - пиперазинил) -дибенз(b, j) - (1,4) -оксазепин в форме вязкотекучего желтого масла, начальная т. пл. 75 — 85 С (значительно расплавлено), малеинат т. пл.

155 †1 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных дибенз(b, fl) - (1,4) -оксазепина общей формулы I где А — атом серы или сульфонилгруппа;

RI — атом водорода, алкилгруппа с 1 — 3 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 1 — 3 атомами углерода, которая может быть в соответствующем случае ацетилирована, или алкоксиалкилгруппа, содержащая до 6 атомов углерода, или их солей, о т л и ч а ю щ и й. ся тем, что соединение общей формулы II

10 0 где RI имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соединения об15 где К имеет вышеуказанные значения, и полученное соединение общей формулы 1 при необходимости в случае, когда RI — агом водорода, алкилируют или оксиалкилируют, 25, или алкоксиалкилируют, а в случае, когда

К вЂ” оксиалкилгруппа, ацетилируют общеизвестными приемами, с последующим выделекием продукта известным способом в свободном виде или в виде его соли.

30 Приоритет по признакам;

06.08.69: взаимодействие соединений формулы II с соединением формулы Ш;

11,06.70: последующее алкилирование, оксиалкилирон ание или алкоксиалкилиро ванне

35 соединений формулы I, где R> — водород, а также ацетилирование соединений формулы I, где Ri — оксиалкил.