Способ получения производных имидазола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К йАТЕНТУ

111) 456409

СОВэ Советских

Социалистических

Респубики (б1) Зависимый от патента (22) Заявлено 10.05.72 (21) 1783894/23-4 (32) Приоритет 11.05.71; 22.03.72 (31) б9б7/71; 4250/72 (33) Швейцария

Опубликог.,ано 05.01.75. Бюллетень ¹ 1 (51) М. Кл. С 07d 49/36

Государственный ком нтет

Совета Министров СССР (53) РДК, 517.781,785 (088.8) ве девв1н наооретеннИ и отирытий

Дата опубликования описания 28.11.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

1(онрад Фитци (Ш в е Й н, а 1) 1! s1 ) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ.» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕИИЯ ПРОИЗВОДНЫХ И1ИИДАЗОЛА к.,—

C=0 ! г илн 1т-оксикстон 0 иней формулы

Н ! т к, 1-R, Rç

R — С=0

R; — СН-OH!

Изобретение относится к способу получения производных имидазола, обладающих физиологической активностью.

Основанный на известной реакции взаимодействия дикетонов с аминами предлагаемый способ получения производных имидазола общей формулы где R1 — низший алкил, циклоалкил или фенил, который может быть замещсн на галоид, низший алкил или низшую алкоксигруппу; один из остатков Я и R3 — фенил, который может быть замещен на галоид, низший алкил, окси-, низшую алкокси- или алкилтиогруппу или алкилсульфонил, а другой — шестичленный гетсроароматический остаток, содержащий 1 — 2 атома азота, их N-Окисей или солей, заключается в том, что замещенный дикетон общей формулы где R- и Rä имеют вышеуказанные значения, соответствуюнн1й монооксим или М-окись оорабатываю-. аммиаком, взятым чаще всего в виде а ммОниеВОЙ сОли 01) i а ничсской карбоно20 вой кисло-.ы или амида карбоновой кислоты. альдсгидом общей формулы R1CHO, где

R1 KBк у! .азано Выше, с послсд110щим Bbljc левием целев010 проду кта В свооодном Виде или переводом е;о в Х-окись или соль нзвсc125 ными прнсмамн.

Для проведения реакции обычно используют изоыток аммиака н проводят процесс прн

456409 температуре кипения реакционной смеси В и р и с у т с T В и и р а с т В о р и T c.л "я, i! 2 и р и м с р д и м е T! I.л форма мида, при атмосферном или поВьlшснНоМ даВлснии и !!! в токе lllcpTпого 1 232.

В качестве аммонисвой соли органической 5 карбоновой кислоты можно применять ацстат и формиат аммония, а в качестве амида карбсповой кислоты — формамид. Лх!мониевую соль применяют обычно в большом изоытке и

B IIpHC) TCTBHH I

R4COOI- где R4 — алифатический остаток, которая может одновременно служить растворителем. !5

Пример 1. 2-трет-Бутил-4 (5) - (n-метоксифенил) -5(4) - (З-.пиридил) -имидазол.

К смеси 56,6 г (0,375 моль) этилового эфира никоти кислоты и 75,6 г (0,39 моль) этилового эфира п-метоксифенилуксус ной 20 кислоты при 20 — 25 С в атмосфере азота прибавляют порциями 31,6 г (0,585 моль) метилата натрия, перемешиьают 20 час при 60—

70 С, отдувая образующийся спирт слабым током азота, к твер ой массе прикапывают 25

118 мл концентрированной солги!ой кислоты, кипятят 3 час с обратным холодильником, охлаждают, промывают кислый раствор простым эфиром, к кислой водной фазе добавляют разбавленный раствор аммиака и лед до 30 рН 5, а затем раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции. Суспензню экстрагируют этилацетатом, высушенную над сульфатом натрия органическую фазу BIIIIBpHBBIQT и поТаблн ца 1

Исходные вещества

Получаемое вещество альдегид т. пл., "C! количество, г

R2

Ra дикетон название

Из!л!зсляньш альдегнд и-ОС! !зС,Н, и-ОСНЗС,H

Пнридил

То же изо-C,Í, 3,7

160 †!62 и-Хлзрбенззльдегид и-С!С Í, 6,5

200 †2

1- Феннл-2- (3- пнрнднл) -глпоксаль и С!С4Н4

6,7

То же

206 †2 аммиака и лед до pFi 5, а затем раствор бикарбопата натрия до щелочной реакции. Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом, высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают и получают

-, 0 о-хлорбензил-(3-пиридил)-кетон, желтые кристаллы, т. пл. 64 67 С.

Аналогичным образом из этиловых эфиров арилуксусной и никотиновой кислот получают

45 R;- (3-пиридил) - кетоны, перечисленные в табл. 2.

1- (и-!йетокс1!фенил)-2- (3-пнрндил)-глноксаль

То же

Пример 2. 2-трет-Бутил-4(5) - (о-хлорфснил) -5(4) - (3-пиридил) -имидазол.

Смесь 25,0 г (0,126 моль) этилового эфира о-хлорфенилуксусной кислоты и 19,0 г (0,126 моль) этилового эфира никотиновой кислоты обрабатывают 10,2 г (0,196 моль) метилата натрия, как в примере 1, после перемешивания прибавляют по каплям 40 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят

18 час с обратным холодильником, охлаждают и экстрагируют простым эфиром. К кислой водной фазе добавляют разбавленный раствор лучают и-метоксибензил-(3-пиридил) - кетоп, желт!;1е криста",ëû, т. пл. 86 — 87 С.

6,8 г (0,03 моль) и-метоксибензил- (3-пиридил) -кетона, 3,32 г (0,03 моль) двуокиси селена и 80 мл ледяной уксусной кислоты кипятзгт б «ас с обратным холодильником, фильтру.от В горячем состоянии, выпарива!от фильтрат в вакууме, растворяют остаток в этилацетате и фильтруют через колонку, наполненную 240 г силикагеля. Фильтрат выпариВают, перекристаллизовывают остаток из циклогексана H получают 1-(и-метоксифенил)-2(3-пиридил) -глиоксаль, т. пл. 70 — 72 С.

10,0 г (0,0415 моль) 1- (а-метоксифенил) -2(3-пиридил) -глиоксаля, 3,58 г (0,0415 моль) пивалинового альдегида, 20 r ацетата аммония и 100 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 22 час с обратным холодильником, при сильном перемешивании вводят смесь 350 г льда и 250 мл концентрированного водного раствора аммиака, экстрагируют кристаллическу!о массу этилацетатом, промывают органическую фазу насыщенным раствором хлорида натрия до нейтрализации, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перскристаллизовывают из толуола, высушивают в высоком вакууме при 120 С и получа:от целевой продукт, белые кристаллы, т. пл. 202 — 204 С; выход 63О О.

Используя 10 г соответствующего дикетона и различные количества альдегидов, аналогичным образом получают производные

2-Rl-4 (5) -R2-5 (4) -R3 - имидазола, перечисленные в табл, 1.

456409 о

O 3 с:> < .. Г о m

}»

I } о с, С 3>

Сб

«:

«

« с«

Со

>О о

«3» 1

v о сб

III

O 3

М =

I о

3 сб

« о

« о

m о>

« «3

3 О>

« «

C. C, « са о

«3«<

«

0 о

mod o

C> «х Х 3»

+ m о д

3 о о. с> со о с с о о> с>

U х о - (}

«» 3

33>

С С «О ж о х х

3«>

«о с с со

«о co «">

C>

3Х

С»

3 з ъ

13 3 о о о

1- 1- 11

3 I о о.

Д

«

: Е

3 о

v

С>

К о а

«>

m o о с с с с> с с со

o« — оi

С>

>О с> с

3Р

««« о

Е о х 0. х

3» О

««> а

33«

v x о о

«» о,- х о

Ш с> с> с

С > СС

О«

io с> с>

«о о

С>

3О (} о

«

2 o о

«!

СЧ

РЭ

С«> о о

:Я о

CI>

О 33> о>

3

v х ж

« о

3» ; O3

«}3

«" С «

= о о Э

>Π— v

v x

- o

o с>

У

\ °

СС> л о

>О о« о

\ х

3 о о

:»

Сс> о>

1.О о с

1 х

3"

3 о

И

I S

« ь

:» >О

= v

3 и

1 о

C> >"

О«

С>

О д

Й «

& ы

О О

«3

3«> О

3> 333

„-о х

О 1-„ с> о>

О > СС GO («« с> о>

Ф

CQ х

v ъ

v х о о

< v я х

3=.( о х

v с с о

С.« СЧ « с>

> с>

3«>

««v

ovo

m с х о >, -.о ««}> х о

Х>, v

« о

«

5, о =}

3.>

« о

С>

Е> о

«; х

С>

C х

1 о, д

f !.»

Зо

6

13,2 r (0,057 моль) о-хлорбензил-(3-пиридил)-кетона. 6,65 г (0,06 моль) двуокиси ce7C I3 H 50 117 .7сдяной 3 кс(CI ой 1,ИС70Tbl киПятят 12 «12с с 0:paTIIb.iI }х0,.10д1! 7ьни1 Ом, фи,7ьтруют в горячем сос-,оя1 ни, выпаривают фи IbTрат В Ваl" } .>lc, ряствОряlот ocT3Tок В этиляцетате фильтруют через колонку, наполненную

450 г силикагеля. выпаривают фильтрат и получают 1- (о-x,70ðôåíèë) -2- (3-пиридил) -глпоксаль, желтые кристаллы, т. пл. 50 — 52" С.

Таким же ооразом из перечисленных в табл. 2 R;-(3-пирндил)-кетонов и двуокиси селе!1а получают различные 1-Я -2- (3-пиридил) -глиокса 711, свойства которых указаны в

T0ii iI(C T2()7. 2.

9,83 г (0104 моль) 1-(о-хлсрфенпл)-2-(3-пиридил)-г7иоксаля, 3.79 г (0.044 моль) пивалинового альдсгид", 20 г аиста.-а аммония и

100 мл лсдянои 3 кс (спой кислоты кипятят

24 «I3 c c 05p3TIII I (1 .(1} Io 7:17ьником. lip ll cd 7bном перемешива:IIII дооав7FI0T 350 г льда и

250 мл ко I>cI .Tpl роваппо-,î 130;;i о.-о раствора

ЯММИЯКЯ, ЭКСТОЯГИР 3 IОТ К013СТ2,7.7И«!ССК> 10 МЯСсу этилацстатом. пр(7м1-:.г>3!от ор аиичсскую фазу нась:П1сп!1ь!21 р: C-вором хлорида натрия до .Псйтр2.7èç2ölIII, высушивают I!37, сульфатол! 112т1зия и Вып2РПВЯ}от. Остато! псРск1711сталлпзовывают пз толуола, высушива!От в

BL .coêoì Вакууме при 120 С и получают

2-трет-бутил - 4 (5) - (о - хлор фснил) - 5 (4) - (3пиридил) -имидазол, т. пл. 200 — 206 С; выход

43%.

Лналогич!1ь!м образом из 1-Р.-2- (3-пиридил) -глиоксалей, 17epe«»cлс:!lib!i в табл. 2, и пивалипового альдеп173 получают 2-трет-бутил-4(5)-Е2-5(4) - (3- пиридил) - пмидазо Ibl, свойс-,ва которь}х так:кс п17ивсдены В тяол. 2.

Kp0i1c того, подобным ооразом из 10,1 г

1- (11-толил) -2- (3-пиридил) -глиоксаля и 6,4 г и-хлорбс 132льдс гида получают 2- (а-хлорфепил)-4(5) — (! - тол!!71-5(4)-(3-пирпдил)-имидазол. т. пл. 182 — 183 С, а из 11.0 г 1-(н-мстилтиофенил) -2- (3-i.èðII.Tèë) -глиоксаля и 3,64 г пивалиново.-о альдсгида — 2-трет-б утил-4 (5)(}г-мстилтиофсни.l) -5(4) — (3 - ппридил) - имидазол, т. пл. 199 — 200 С.

П р п м е р 3. 2-трет-Бут!!.7-4(5) -фенил-5(4)(3-пиридил) -и;III73зо I.

Смесь 14,0 г (0,0664 моль) 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиокс2.iя, 5.76 г (0,067 моль) пивалинового 2льдсгида, 42 г ацстата аммония и

110 мл ле IF. Ioé уксусной кислоты кипятят

18 час с обратным холодильником, при сильном псремсшизании влив:-:ют в смесь 350 r льда и 270 мл концентрированного водного растВОр2 221мпяка> экст1}аги1!у!от к1)иста,77ическую массу этилацетатом, промывают органическую фазу насыщенным раствором хлорида натрия 1о нейтрализации, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в ротационном испарителе. Остаток перскристаллизовывают из -.î",уола, вь!сушивают 3в высоком вакуум- при 120 С и получают целевой продукт. бель:е кристаллы, т. пл. 188 †1 С; выход 80%.

456409

Для синтеза исходного вещества к 27,4 г (0,2 моль) метилового эфира никотиновой кислоты и 30 г (0,2 моль) метилового эфира фенилуксусной кислоты при 20 — 25 С в атмосфере азота прибавляют порциями 16,2 г (0,3 моль) метилата натрия, перемешивают

20 час при 60 — 70 С, отдувая образующийся спирт слабым током азота. K твердой массе прибавляют по каплям 60 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят 3 час с oonà-.ным холодильником, к горячему еще желтому раствору прибавляют 30 мл воды, охлаждают до 50 С, добавляют 60 мл хлороформа, охлаждают до 5 С, отделяют белые кристаллы на нутче, промывают их хлороформом и получают гидрохлорид бензил-(3-пиридил)-кетона, т. пл. 225 С (этанол).

К раствору 23,4 г (0,1 моль) гидрохлорида бензил-(3-пиридил)-кетона в 180 мл диметилсульфоксида прибавляют 20 мл 48% -ной оромистоводородной кислоты, перемешивают

18 час при 80 — 85 С, выливают на смесь 800 г льда и 1000 мл воды, экстрагируют желтую эмульсию 2к,200 мл этилацетата, органические фазы объединяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Красный раствор концентрируют в ротационном испарителе, остающееся масло перегоняют в трубке с шаровым расширением при 140—

150 С/0,1 мм и выделяют 1-фепил-2-(3-пиридил)-глиоксаль, т. пл. 56 — 57 С.

Пример 4. 1-трет-Бутил-4(5)-(и-метоксифенил) -5 (4) - (4-пиридил) -имидазол.

8,7 г (0,015 моль) 1-(n-метоксифенил)-2-(4пиридил) -глиоксаля, 1,32 г (0,015 моль) пивалинового альдегида, 12 r ацетата аммония и 40 мл ледяной уксусной кислоты кипятят

13 час с обратным холодильником, при сильном перемешивании вливают в смесь 120 г льда и 100 мл концентрированного водного раствора аммиака, обраоатывают кристаллическую массу, как в примере 3, и получают целевой продукт, белые кристаллы, т. пл. 258 — 260 С; выход 43%.

Аналогичным образом из 3,2 г 1-фенил-2(4-пиридил) -глиоксаля и 1,3 г пивалинового альдегида получают 2-трет-,бутил-4 (5) -фенил5(4) -(4-пиридил) -имидазол, т. пл. 266 — 268 С, а из 7,0 г 1-(n-метоксифенил)-2-(4-пиридил)глиоксаля и 4,2 г и-хлорбензальдегида — 2(n õëîðôåíèë)-4(5)-(n - метоксифенил)-5(4)(4-пиридил)-имидазол, т. пл. 286 — 288 С.

П р и и е р 5. 2-трет-Бутил-4(5) -(n-метоксифенил) -5 (4) - (2-пир идил) -имидазол.

К 30 г (0,142 моль) 2- (4 -метоксистирил)пиридина в течение 30 мин при 200 С прибавляют 34,5 г (0,31 моль) двуокиси селена, выдерживают 30 мин при 200 С, охлаждают до 50 С, растворяют в 250 мл метиленхлорида, фильтруют через колонку, наполненную

1000 г силикагеля, упаривают фильтрат и получают 1- (n - метоксифенил) -2 - (2-пиридил)глиоксаль, желтые кристаллы, т. пл. 97 — 98 С.

7,2 г {0,03 моль) 1- (и-метоксифенил) -2- (21иридил)-глиоксаля, 2,6 г (0,03 моль) пивали5

8 нового альдегида, 16 r ацетата аммония и

70 мл ледяной уксусной кислоты кипятят

18 час с ооратным холодильником, при сильном перемешивании вливают в смесь 220 г льда и 190 мл концентрированного ргст ора аммиака, экстрагиру1от кристаллическую массу этилацетатом, IIpoMbIBBIOT органическую фазу насыщенным раствором хлорида натрия до нейтрализации, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают в ротационном испарителе, перекристаллизовывают остаток из циклогексана, высушивают в высоком вакуу»е при 110 С и получают 2-трет-бутил-4(5)(n-метоксифенил) - 5(4)-(2 - пиридил)-имидазол, белые кристаллы, т. пл. 139 — 140 С; выход 55%.

Аналогичным образом из 2,5 r вышеуказанного длкетопа и 1,1 г бензальдсгида получают

2-фенил-4 (5) - (и - метоксифенил) - 5 (4) - (2-пиридил)-имидазол, т. пл. 207 — 208 С; из 6,0 г вышеуказанного дикетона и 3,5 г и-хлорбензальдегида — 2-(и - хлорфенил) -4(5)-(n- метоксифепил) -5 (4) - (2-пиридил) -имидазол, т. пл.

219 †2 С; и из 12,0 г 1-фенил-2-(2-пиридил)глиоксаля и 4,9 г пивалинового альдегида—

2-трет-бутил-4(5)-фенил - 5(4)-(2 - пиридил)имидазол, т. пл. 162 — 164 С.

Пример 6. 2-трет-Бутил-4(5) -фснил-5(4)(3-пиридил) -имидазол.

38,4 г (0,18 моль) а-оксибензил- (3-пиридил)кетона растворяют при нагревании в 750 мл метанола, при 30 — 35 С прибавляют 36,6 r (0,18 моль) моногидрата ацетата двухвалентной меди и 17,2 r (0,20 моль) пивалинового альдегида, за 10 мин прибавляют по каплям

375 мл концентрированного водного раствора аммиака, кипятят 3 час с обратным холодильником и фильтруют в горячем состоянии. Полученную медную соль промывают 2 50 мл горячего метанола, суспендируют в 1000»,1

80%-ного этанола, при 80 С насыщают суспензию сероводородом, перемешивают 3 час при 80 С, фильтруют горячую суспензию на путче для удаления сульфида меди, выпаривают фильтрат, перекристаллизовывают остаток из толуола, высушивают в высоком вакууме при 120 С и получают целевой продукт, т. пл. 188 — 189 С; выход 15%.

Пример 7. 9,8 г (0,05 моль) бензил- (3пиридил)-кетона растворяют в 250 мл этанола и 88 мл 2 н. соляной кислоты, в течение

20 мип при 20 — 25 С прибавляют раствор 7,0 г нитрита натрия в 100 мл воды, псремешивают

15 час при 20 — 25 С, подщелачивают 2 н. раст вором бикарбоната натрия, прибавляют

1000 мл воды, фильтруют на нутче, перекристаллизовывают остаток из спирта и получают а-оксиминобензил-(3-пиридил)-кетов, т. пл.

169 — 172 С.

Таким же образом из 11,3 г (и-метоксибензил) - (3-пиридил) -кетона получают (а-оксими но-и-метоксибензил) - (3-пиридил) -кетон, т. пл

183 — 186" С.

Смесь 11,3 г (0,05 моль) а-оксиминобензил. (З-гиридил)-кстона, 5,3 г (0,05 моль) пивали.

456409

9 нового альдсгида, 10 г ацетата аммония и

50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят

3 час с обратным холодильником, наливают горячий раствор на лед, подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака, кристаллическую массу экстрагируют этилацетатом, промывают до нейтрализации, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают органическую фазу, перекристаллизовывают остаток из этилацетата, высушивают в высоком вакууме при 150 С и получают 2-третбутил-4-фенил-5- (3 — пиридил) - имидазол-3окись, т. пл. 247 — 248 С; выход 26О/О.

Аналогичным образом из 12,8 г (а-оксимино-и-метоксибензил) - (3 - пиридил) -кетона получают 2-трет-бутил-4- (n-метоксифенил) -5- (3пиридил)-имидазол-3-окись, т. пл. 245 — 247 С.

К раствору 5,0 г 2-трет-бутил-4-фенил-5-(3пиридил) -имидазол-3-окиси в 30 мл хлороформа при охлаждении льдом прикапывают

6,5 мл треххлористого фосфора, перемешивают 2 час при 100 С, охлаждают, прибавляют

20 мл воды, добавляют разбавленный раствор аммиака до рН 7,5, экстрагируют смесь этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме (11 мм), вь|сушивают в высоком вакууме при

120 С, кристаллизуют остаток из толуола и выделяют 2-трет-бутил-4(5) - фенил-5(4) - (3пиридил)-имидазол, т. пл. 188 — 189 С, выход

50/

Аналогичным образом из 2-трет-бутил-4(и-метоксифенил) -5- (3 - пиридил) - имидазол3-окиси получают 2-трет бутил-4- (n-метоксифенил) -5- (3-пиридил) -имидазол, т. пл. 202—

204 С.

При мер 8. К смеси 31,2 r (0,19 моль)

N-о киси этилового эфира никотиновой кислоты и 31 мл (0,195 моль) этилового эфира фенилуксусной кислоты в атмосфере азота прибавляют 15,8 r (0,291 моль) метилата натрия, перемешивают 1 час при 20 С и 20 час при

60 — 70 С, отдувая образующийся спирт азотом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 60 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят 3 час с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 40 мл воды, темный раствор экстрагируют 2+50 мл хлороформа, доба вляют разбавленный раствор аммиака и лед до рН 5, подщелачивают 2 н. раствором карбоната натрия, экстрагируют водный раствор этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия выпаривают при 40 С/11 мм и получают бензил-(3(пиридил-1-окись) ) -кетон, т. пл. 123 — 125 С.

Смесь 8,2 г (0,0385 моль) бензил- (3-(пиридил-1-окись))-кетона, 5,0 г двуокиси селена и

50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят

6 час с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии и прибавляют 500 мл воды. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт насыщенным р аствором

25 зо

10 хлоридя 112Т11!!51. Высушивают няд сульфатом натрия, выпаривают при 40 С/11 ыы и выделяют 1-фенпл-2- (3- (пиридил-1-окись) ) -глиоксаль в виде масла.

Сме,"ь 9,5 г (!).042 моль) 1-фснил-2- (3-(пиридил-1-окись) ) -глиоксаля. 4,6 мл пивалинового альдегида, 20,0 Г ацетята аммония и

150 ыл ледяной уксус".o!" кислоты кипятят

5 час с обратным холодильником, охлаждают и вливают в смесь 300 г льда и 200 мл концентрирова;"í,oão водного раствора аммиака.

Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, высушпвают над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме (11 мы) и получа1от

2-трет — бутил-4(5) - фенил-5(4)-3-(пиридил-1окись)-имидазол в виде масла, выход 15О/о.

Аналогично из 2-трет-бут11л-4 (5) -фенил-5 (4) - (3 — (пиридил-1-окись) ) -имидазола получают 2-трет-бутил-4 (5) -фенил-5(4) -(3-пиридил)-имидазол, т. пл. 188 — 189 С.

П р и м ер 9. К раствору 27,8 г (0,10 моль)

2-трет-бутил - 4 (5) -фенил - 5 (4) - (3 - пиридил)имидазоля в 900 мл ацетона при 20 — 25 С прибавляют 9,61 г (6,5 мл, 0,10 моль) метилсульфокислоты, перемешивают 15 час, отделяют белые кристаллы на нутче, перекристаллизовывают из смеси этанол — простой эфир и получают метансульфонат 22-трет-бутнл4(5)фенил-5(4) - (3 - пиридил) - имидазола, т. пл.

238 — 240 С; выход 66 /о.

Пример 10. К раствору амида натрия, полученному из 9,2 r (0,4 моль) натрия, 0,1 г хлоридя железа и 300 мл жидкого аммиака, в течение 20 мин при — 40 С прикапывают

37,6 г (0,4 моль) 2-метилпиразина, краснь1й раствор перемешивают 2 час при — 40 С, при — 40 С в течение 20 мин прибавляют раствор

27,2 г (0,2 моль) метилового эфира бензойной кислоты в 30 ыл абсолютного простого эфира, перемешивают 1 час при — 40 С, прибавляют порциями 25,0 г хлорида аммония и 250 мл абсолютного простого эфира, при — 20 С выпаривают аммиак, через 2 час прибавляют

150 мл абсолютного простого эфира, перемешивают 1 час при комнатной температуре, кристаллизуют фенил- (пиразинил - 2-метил)кетон из простого эфира, перекристаллизовывают из этано1a и получают фенил-(пиразинил-2-метил) -кстон, т. пл. 97 — 100 С.

Подобным ооразом из 27,6 г 2-метилпиразина и 34,2 r метилового эфира анисовой кислоты получают п-метоксифенил- (пиразинил-2метил)-кетон, т. пл. 77 — 85 С.

7,2 г фенил-(пиразинил - 2-метил) - кетона, 6,1 г двуокиси селена и 80 мл абсолютного диоксана кипятят 6 час с обратным холодильником, фильтруют на нутче, промывают осадок диоксаном и объединенные фильтраты выпяри вяют в вакууме (11 мм). Остающееся масло растворяют в 100 мл хлороформа, встряхивают " флоризилом, фильтруют, концентрируют фильтрат в вакууме (11 мм), перегоняют остаток в трубке с шаровым расши456409

11 рснием и собирают 1-фенил-2-(2-пиразинил)глиоксаль, т. кип. 170 — 180 С/0,05 мм.

Лналогичным образом из 10,0 r n-метоксифенил - (пиразинил-2-метил) -кетона получают

1-(и — метоксифенил)-2-(2 - пиразинил)-глиоксаль, т. кип. 190 — 210 С/0,011 мм.

4,7 г 1-фенил-2-(2- пиразинил)-глиоксаля, 2,9 мл пивалинового альдегида, 15,0 г ацетата аммония и 50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 2 час с обратным холодильником, при хорошем перемешивании вливают в смесь

170 г льда и 120 мл концентрированного водного раствора аммиака, кристаллическую массу экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, высуши вают над сульфатом натрия, выпаривают при 40 С/11 мм, кристаллизуют остаток из толуола и выделяют 2-трет-бутил4 (5) - (2-пир азинил-5 (4) -фенилимида зол, т. пл.

153 — 156 С; выход 33О/р.

Подобным образом из 6,5 г 1-(и-метоксифенил)-2-(2-пиразинил) -глиоксаля получают

2-трет-бутил-4 (5) - (2 - пиразинил) -5 (4) - (n-метоксифенил)-имидазол, т. пл. 161 — 163 С.

Пример 11. К смеси 14,6 г этилового эфира никотиновой кислоты и 19,5 г этилового эфира и-метилтиофенилуксусной кислоты прибавляют порциями в токе азота 9,4 г метилата натрия, перемешивают 1 час при 20 С и 4 час при 65 С, прибавляют 40 мл кон центрированной соляной кислоты, кипятят 7 час с обратным холодильником, охлаждают, прибавляют 40 мл воды и обрабатывают этилацстатом. Этилацетатный раствор экстрагируют

2 н. соляной кислотой, подщелачивают экстракт кар бонатом натрия, экстр агируют суспензию этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия,,высушивают над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме (11 мм) и кристаллизуют остаток из смеси этилацетат — петрсл" йный эфир, получая (n-метилтиобензил) - (3-пиридил)-кетон, т. пл. 125 — 127 С.

5,0 г (n-метилтиобензил) - (3-пиридил) -кетона, 10 мл 30 -ной перекиси водорода и 100 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают

10 час при комнатной температуре, выливают на 4000 мл льда, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при 40 С/11 мм. Остаток,кристаллизуют из этанола и выделяют (n - метилсульфонилбензил) - (3-пиридил) -кетон, т. пл. 146 — 148 С.

27,0 г (n-метилсульфонилбензил) - (3-пиридил)-кетона, 11,1 г двуокиси селена и 500 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 8 час с обратным холодильником, фильтруют через

Гифло, разбавляют фильтрат 3000 мл воды, доба вляют аммиак до рН 6 — 7, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при

40 С/11 мм. Желтый кристаллический остаток кристаллизуют из толуола и получают

12

1- (и-метилсульфонилфенил) — 2- (3-пиридил)глиоксаль, т. пл. 160 — 170 С.

9,0 г 1- (n-метилсульфонилфенил) -2- (3-пиридил)-глиоксаля, 3,5 мл пивалинового альдеги5да,,20,,0 г ацетата аммония и 200 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 5 час с обратным холодильником, вливают в смесь 300 мл льда и 200 мл концентрированного водного раствора аммиака, экстрагируют суспензию этилаце(0 татом, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме (11 мм), хроматографируют остаток на 200 г силикагеля, фракции 5 и 6 элюируют каждую

15 250 мл этилацетата и выделяют из них 2-третбутил-4 (5) - (n - метилсульфонилфенил) -5 (4)(З-пиридил)-имидазол, т. пл. 120 — 125 С (толуол); выход 4 5

Предмет изобретения

1. Способ получения производных имидазо25 ла общей формулы

Н (30 где R — низший алкил, циклоалкил или феЗ5 нил, который может быть замещен на галоид, низший алкил или низшую алкоксигруппу; один из остатков К и Ra — фенил, который может быть замещен на галои д, низший алкил, окси-, низшую алкокси- или алкилтио40 группу или низший алкилсульфонил, а другой — шсстичленный гетероароматический остаток, содержащий 1 — 2 атома азота, их

N-окисей или солей, отличающийся тем, что замещенный дикетон общей формулы

R2 С=О

R3 — C=-0

50 или а-оксикетон общей формулы

60 где Rz и R3 имеют вышеуказанные значения, соответствующий монооксим или N-окись обрабатывают аммиаком и альдегидом общей формулы R CHO, где R> — как указано выше, 55 с последующим выделением целевого продук456409

Составитель Г. Жукова

Редактор Т. Шарганова Техред T. Курилко Корректор А. Галахова

Заказ 2682,3 Изд. Ы 624 Тираж 529 11одписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2 та в свободном виде или переводом его в

N-окись или соль известными приемами.

2. Спосоо по п. 1, о тл и ч а ю шийся тем, что аммиак используют в виде аммониевой соли органической карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты.

Приоритет по пунктам: 11.05.71 по п. 2;

22.03.72 по п. 1.