Способ получения производных дигидро10,11-дибезо-( )-азепина

 

ОП ИСАНИНА

ИЗОБРЕТЕНИЯ 1п 464П2, Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 18.01.68 (21) 1212231/1313323/

23-4 (51) М. Кл. С 076 41/08 (32) Приоритет 18.01.67 (31) 91646

09.11.67 127611 (33) Франция

Государственный комитет

Совета Министров СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.891.2.07 (088.8) Опубликовано 15.03.75. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 27.11,75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Клемен Луи Фуше и Клод Жорж Александр Гереми (Франция) Иностранная фирма

«Рон-Пуленк А. О.» (Фр анция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРО-10,11ДИБЕНЗО-(b, j)-АЗЕПИНА

N0H

5Нс

Изобретение относится к области получения новых производных азепинового ряда, которые являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения производных дигидро-10, 11-дибензо-(b j)-азепина общей формулы где R1 — атом водорода или алкильный или фенилалкильный радикал, фенильное ядро которого имеет в качестве заместителей один или несколько атомов галогена или алкильный, алкоксильный или трифторметильный радикалы, алкильные радикалы и алкильные остатки других радикалов содержат от одного до пяти атомов углерода, заключается в том, что оксимы общей формулы где R1 — имеет вышеуказанные значения, обlO рабатывают спиртом и щелочным металлом или амальгамой натрия, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

П р и мер 1. В раствор 19 г 5-метил-10-гид15 роксимин-10,11-дигидро-(b f) - дибензазепина в 200 см бутилового спирта при температуре

100 С вводят отдельными порциями в течение

90 мин 13 г натрия. После этого приготовленную таким образом реакционную смесь нагре20 вают, конденсируя бутиловый спирт с помощью обратного холодильника. Указанное нагревание производят в течение 20 мин до полного вступления в реакцию натрия. После охлаждения реакционной смеси в нее вводят

25 160 см дистиллированной воды. Затем половину содержащихся в реакционной среде растворителей отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт. ст,), По завершении выше464112

3 описанной операции в реакционную среду вводят 150 см дистиллирован ной воды, после чего при нормальном давлении отгоняют оставшийся бутиловый спирт. Приготовленную таким образом водную суспензию разбавляют прибавлением 700 см дистиллированной воды, после чего производят экстрагирование 150 см эфира. Водный раствор декантируют и промывают затем дважды эфиром, общее количество которого составляет

200 см . Собранные вместе эфирные растворы после этого экстрагируют 6 раз 2Х водным раствором мета нсульфокислоты, общее количество которой составляет 300 см . Собранные вместе воднокислотные вытяжки подщелачивают прибавлением 100 см 10N водного раствора едкого натрия, после чего 3 раза экстрагируют эфиром, общее количество которого составляет 350 см . Затем собранные вместе эфирные вытяжки трижды промывают до достижении нейтральной реакции с помощью дистиллированной воды, общее количество которой составляет 300 см, после чего эти вытяжки сушат над безводным сернокислым натрием и подвергают отгонке растворителя.

Полученный таким образом остаток (16, 5 г) растворяют в 20 см кипящего оксиизопропилового эфира. После охлаждения в течение

4 час,при температуре 3 С выпавшие кристаллы отжимают, дважды промывают оксиизопропилом, общее количество которого составляет 20 см, охлаждают и подвергают сушке при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). В результате вышеописа нного процесса получают 11,5 г 5-метил-10-амин-10,11-дигидро-(b, f)дибензазепина с т. пл. 93 С. Чистый продукт (т. пл. 96 С) может быть приготовлен путем получения хлоргидрата в среде этилового спирта с последующей реакцией с основанием, после чего производят перекристаллизацию полученного соединения в ацетонитриле.

Пример 2. 205 г амальгамы натрия при

2,5 /0 содержания натрия и 6,1 г 10-гидроксимин-10,11-дигидро (b, f) -дибензазепина выдерживают при температуре 30 — 40 С в 76 см

95 /0-ного этилового спирта до полного вступления в реакцию исходной амальгамы натрия. В ходе проведения описываемой операции рН реакционной среды поддерживают на значение 6 путем добавления уксусной кислоты, общий расход которой составляет 18 см .

Реакционную смесь разбавляют, путем добавления 760 см дистиллированной воды. Восстановленную в ходе проведения процесса ртуть удаляют посредством декантации, Водную фазу подщелачивают затем путем введения 25 см 5N водного раствора едкого натрия, после чего производят трехкратное экстрагирование эфиром, общее количество которого составляет 750 см .

Полученные таким образом эфирные вытяжки собирают вместе и подвергают далее двух кратной экстракции водным 2N раствором метансульфокислоты, общее количество которого составляет 200 см, Затем воднокиlO

20 5

4О

4 слотные вытяжки собирают вместе и промывают 40 см эфира, после чего их подщелачивают путем добавления 45 см 10N водного раствора едкого натрия. Высоленное таким образом масло трижды экстрагируют эфиром, общее количество которого составляет 750 см" .

Полученные таким образом и собра нные вместе эфирные вытяжки подвергают пятикратной промывке дистиллированной водой, общий расход которой составляет 450 см, после чего их подвергают сушке над безводным карбонатом калия. По окончаниии предыдущей операции из высушенных вытяжек удаляют растворитель. Полученный в результате вышеописанных операций продукт с т. пл. 122 С (4,7 г) подвергают хроматографическому разделению на 42 r окиси алюминия с помощью смеси бензола и этилацетата.

Выделенный после хроматографического разделения продукт (2,5 г) растворяют в 30 см кипящей смеси циклогексана с бензолом в объемном соотношении 7: 3. После охлаждения до 20 С и выдержки в течение 1 час выпадают кристаллы, которые затем отделяют, отжимают и подвергают двухкратной промывке смесью циклогексана с бензолом в объемном соотношении 7: 3, общее количество которой составляет 8 см . По окончании предыдущей операции кристаллы высушивают при пониженном давлении (20ммрт. ст.), После этого к кипящему раствору 2,4 г очищенного продукта (т. пл. 123 С) в 8 см ацетона добавляют кипящий раствор 1,1 г щавелевой кислоты (безводной) в 2,5 см ацетона. После охлаждения до температуры 3 С и выдержки в течение 1/2 час выпадают кристаллы, которые затем отделяют, отжимают и подвергают д вухкратной промывке ацетоном общий расход которого составляет 10 см . По окончании предыдущих операций кристаллы промывают также 8 см безводного эфира и подвергают сушке при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). В результате вышеописанных операций получают 2,8 г оксалата 10-амин-10,11дигидро- (b, f)-дибензазепина, т. пл.,которого составляет 194 С.

Пример 3. 335 г амальгамы натрия с

2,5 /0-ным соде ржанием .натрия и 10 г 5-этил10-гидроксимино-10,11 - дигидро - (b, f) -дибензазепина помещают,в 320 .см этилового спирта с 95/0 содержанием спирта и выдерживают при температуре 70 С до,полного растворения амальгамы натрия. В ходе проведения описываемой операции рН реакционной среды поддерживают в пределах 6 путем добавления уксусной кислоты, общий расход которой составляет 30 см . По окончании указанной реакции выдели вшуюся в ходе ее проведения восстановления ртуть удаляют посредство декантации. После этого водноспиртовую реакционную среду концентрируют при пониженном давлении и доводят таким образом до объема, приблизительно рав|ного

50 см, после чего ее разбавляют добавлением

500 см дистиллированной воды, После этого

464112

Предмет изобретения

R, l

КОН

Составитель И, Бочарова

Редактор Л. Новожилова Техред О. Гуменюк Корректор Е. Хмелева

Заказ 2555/9 Изд. № 1302 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 реакционную среду подщелачивают путем введения водного раствора карбоната натрия.

Полученное таким образом в находящееся в виде суспензии масло экстрагируют 3 порциями эфира, общее количество которого составляет 300 см . Собранные вместе эфирные вытяж(ки вновь, подвергают экстр аги рованию,пятью порциями 2N водного раствора мета нсульфокислоты, общий расход которой составляет 500 см . Собранные вместе воднокислотные вытяжки затем подщелачивают путем добавления 100 см водного раствора едкого натрия (10N).

Полученное после высаливания масло экстрагируют 3 порциями эфира, общее количество которопо составляет 450 см . Полученные таким образом и собранные, вместе эфирные вытяжки промывают затем 2 порциями ди стиллированной воды, общий расход которой составляет 200 см, после чего их подвергают сушке над безводным сульфатом натрия. 3атем из высушенного раствора отгоняют растваритель, Полученный в результате предыдущей операции остаток (7,5 г) растворяют в

20 см,кипящего гвптана. После охлаждения до 3 С и выдержки при этой температуре в течение 24 час выпавшие за этот период времени кристаллы отделяют, отжимают и промывают 10 см гептана. Далее указанные кристаллы подвергают сушке при,пониженном дарении (20 мм рт. ст.).

Получен ный таким образом продукт (6,7 г: т. пл. 89 С) подвергают очистке путем переиристаллизации его фумарата в этиловом спирте (8,2 г; т. пл. 200 С), после чего кристаллы вновь подвергают воздействию основания, а затем производят перекристаллизацию полученного соединения из гептана. В результате всех вышеописанных операций получают 4,6 г 5-этил-10-амин-10,11-дигидро-(b, f)дибензазепина с т..пл. 90 С.

Способ получения производных дигидро10,11-дибензо- (b, f)-азепина, общей формулы 31

11Н2 где R — атом водорода или алкильный, или фенилалкилыный радикал, фенильное ядро ко15 торого имеет iB качестве заместителей один или несколько атомов галогена или алкильный, алкоксильный или трифторметильный радикалы, алкильные радикалы и алкильные остатки других радикалов содержат от одно20 го до пяти атомов углерода, отлич ающи йс я тем, что оксимы общей формулы

30 где Ri — имеет вышеуказанные значения, обрабаты вают спиртом и щелочным металлом или амальгамой натрия, с,последующим выделением целевого продукта известным способом.

35 Приоритет по признакам:

18.01,67 — К1 — алкил и фенилалкильный радикал, фенильное ядро которого имеет в качестве заместителей один или несколько

40 атомов галогена или алкильный, алкоксильный или трифторметильный радикал

09.11.67 — R — атом водорода.