Способ получения четвертичных аммониевых соединений

 

О П И С А H--И--Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ р1 4б9241

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (б1) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 85. 04 (22) 3 аявлено 31.10.72 (21) 1843950/23-4 (32) Приоритет 01.11.71 (31) С1-1182 (33) BHP

Опубликовано 30.04.75. Бюллетень ¹ 16

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) Ъ Д1 547.582.4,07 (088.8) Дата опубликования описания 14.10.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Золтан Эчери, Юдит Херман, Золтан Терек и Петер Дворчак (BHP) Иностранное предприятие

«Хиноин Дьедьсер-Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ и

i i, л

Изобретение относится к способу получения новых соединений — четвертичных аммониевых соединений общей формулы 1 где В, — алкил;

R2 — водород, галоген, окси-, алкекси- или аминогруппа;

R3, Я4, R — арил, аралкил, гетероаралкил или алкил, причем в последнем случае два алкила вместе с атомом азота могут образовать гетерокольцо.

Соединения формулы 1 обладают биологической активностью и могут быть использованы в фармацевтической промышленности.

Способ основан на известной реакции получения четвертичных аммониевых солей взаимодействием галоидзамещенных соединений и аминов.

Используя такую реакцию, предложено по- 25 лучать новые, не описанные ранее соединения, обладающие биологической активностью.

Это достигается тем, что соединение обидней формулы II где К, К", К вЂ” арил, аралкил, гетероалкил, или алкил, при этом в последнем случае две алкильные группы могут образовать с атомом азота гетерокольцо, взаимодействуют с соединением общей формулы III

R — Х, где R — алкил, аралкил нлп гетероаралкил, с условием, что R и (или) R означает группу IV и Х вЂ” электрофильная группа, например атом галогена, радикал сульфокислоты или группа

469241

Реакцию можно проводить в присутствии или без растворителей. Растворители могут служить органические и неорганические; алифатические или ароматические угловодороды, например различные бензиновые фракции— бензол или его гомологи; спирты, например метанол, этанол, пропанол; альдегиды, кетоны, например ацетон или метилэтилкетон; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир; тетрагидрофуран, диоксан; кислоты, например уксусная, пропионовая; сложные эфиры, например этилацетат, бутилацетат или другие производные кислот, например диметил формамид.

Согласно другим формам осуществления способа, в качестве растворителя применяется избыток одного из реакционных компонентов. 3

Температура реакции зависит от реакционноспособности исходных веществ, соответствующих общим формулам II и Ш. Если Х означает сильнореакционноспособную группу, реакция протекает уже при 10 — 25 С. В случае, 4 если реакционноспособность группы Х меньше, или группы R, R и R снижают реакцпонноспособность третичного амина, реакционная смесь нагревается до 50 — 150 С, Четвертичные аммониевые соединения, полученные 4 согласно предложенному способу, выделяют фильтрованием и, если необходимо, очищают кристаллизацией.

Полученные продукты в виде сырых продуктов или в очищенном состоянии могут пе- 5 реводиться в любые соли, тем что растворяют продукт в избыточном количестве соответствующей кислоты и применяется такой растворитель, в котором приготовляемая соль совсем нерастворима или растворима незначи- 5 тельно.

Для этой цели можно применять, например, диоксан, ацетон или тетрагидрофуран. Для приготовления иодидов, водный раствор иодида калия добавляют к водному раствору про- 60 дукта. В полученном продукте анион можно обменивать на другой галогениданион или сульфат-, на нитрат-, фосфат- или органический анион. Эти соединения также можно переводить в соответствующие соли. б5 с четвертичным атомом азота, при этом если

R — метил, то соединение общей формулы III не может быть метилиодидом.

Предлагаемый способ предусматривает также получение солей соединений общей формулы I, например гидрогалогенидов.

Так, при его реализации N-(2-алкил-4-амино-5-пиримидилметил) -N,N - диалкиламин; N(2-алкил-4-амино-5 - пиримидилметил) -пирролидин или N- (2-алкил-4-амино-5-пиримидилметил) -N-алкиланилин вводят во взаимодействие с 2-алкил-4-амино-5-пиримидилметилгалогенидом, В качестве исходного вещества могут применяться также такие соединения, в которых

R вместо аминогруппы означает атом водорода, атом галогена, или алкоксигруппу.

Пример 1. 3,88 i .i-(2-пропил-4-амипо-5пиримидилметил) -Х,Х-диметиламина растворяют в 17 мл ацетона, после чего добавляют

l,24 мл метилиодида. Спустя 10 мин температуру реакционной смеси повышают до 40 С.

Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, после чего выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают

5,13 г плавящегося при 161 — 162 C М-(2-про1О пил-4-амипо-5-пиримидилметил)- N,Õ,N - триметиламмонийиодида. После подкисления раствора его в безводном этаноле концентрированным иодистым водородом, получают соль и одидгидр о иодида; т. пл. 21 3 — 215 "С.

Пример 2. 3,5 мг N- (2-пропил-4-амино-5пиримидилметил-Х,N-диметиламина растворяют в 120 мл ацетона, после чего добавляют

4,56 r ацетонового раствора метилбромида.

Раствор содержит 17,4 г метилбромида. Через несколько минут температуру реакционной смеси повышают до 40""С и начинается выпадение кристаллического продукта. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, выпавший продукт отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 47,5 г N-(2-пропил-4-амино-5-пиримидилметил) -iU,iU,N - триметиламмонийбромида; т. пл. 244 — 245 С. 11родукт растворяется в безводном этаноле. После подкисления его 48 /О-пой бромистоводородной кисЗО лотой получают плавящийся при 225 — 228"С бромидгидробромид.

1I р и м е р 3. 38,8 r iV-(2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) -М, ч -диметиламина растворяют в 194 мл ацетона, который содержит

5 10,1 г метилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять в запаянной тугоплавкой трубке при 25 С в течение 65 час и в течение

4 час медленно нагревают на водяной бане при 50 С. После охлаждения, тугоплавкую

О трубку вскрывают, выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 29,45 г N- (2-пропил-4-амина-5-пиримидилметил) -М,iV,N-триметиламмоний хлорида; т. пл. 199 — 201 С. Путем выпаривания маточного раствора вновь получают 1558 г N(2-пропил4-амино-5- пиримидилметил) — N,Nдиметиламина. Продукт растворяют в безводном этаноле, подкисляют раствором соляной кислоты в этаноле и выделяют хлоридгидроО хлоридную соль. Соль разлагается при 208—

211"С.

Пример 4. 1,5 г N-(2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) -Х,N-диметиламина растворяют в 7 мл ацетона и добавляют 0,71 мл диметилсульфата. Температура реакционной смеси постоянно повышают до 48 — 50=С. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь.

На следующий день выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном.

Точка плавления полученного N-(2-пропил-4амино-5-пиримидилметил) — N,N,N - триметиламмонийметилсульфата составляет 158—

163 С. Продукт указанным в примере 3 способом переводят в хлоридгидрохлоридную соль; т. пл. 208 — 211 С.

469241

35 аммоппе40

R

Х вЂ” -В

1=;

I1

5, Пример 5, 11 г N-(2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) -пирролидина растворяют и

75 мл ацетона и добавляют 12,5 г ацетонового раствора метилбромида. Реакционную смесь в запаянной тугоплавкой трубке оставляют стоять на ночь при комнатной температуре.

Выделяющуюся маслянистую фазу кристаллизуют. Полученный N- (2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) -N - метилпирролидинийбромид пласится при 129 — 133 C. Продукт переводится в бромидгидробромидную соль описанным в примере 2 способом; т. пл. 216—

218 С.

Пример 6. 9,6 г N- (2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) -пирролидина растворяют в

16,2 мл ацетона вводят в раствор 2,2 г метилхлорида.

Реакционную смесь оставляют стоять на ночь в запаянной трубке. Точка плавления полученного N (2-пропил-4-амино-5-пиримидил)N — метилпирролидинийхлорида 128 †1 С.

Продукт переводят в хлоридгидрохлоридную соль указанным в примере 3 способом; ". пл.

195 †1 С.

Пример 7. 2,56 г N-(2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) -N-метиланилина растворяются в 30 мл ацетона. После добавки 1,2 мл бензилхлорида реакционную смесь оставляют стоять на ночь в запаянной трубке. Выпавшие кристаллы белого цвета отфильтровывают и промывают ацетоном. Точка плавле ния полученного N- (2-пропил-4-амино-5-пиримидилметил) -N-метил-N - бензиланилинхлорида 170 — 172 С.

Пример 8. 1 г 2-пропил-4-амино-6-бромметилпиримидиндигидробромида и 1,48 г N(2-пропил-4-амико-5-пиримидилметил) - N,Nдиметиламина растворяются в 100 мл диметилформамида при комнатной температуре.

После стояния 2 час выпадают кристаллы.

После отфильтровывания кристаллы промывают бензолом. Точка плавления полученного

N,N-бис- (2-пропил — 4-амино-5 - пиримидилметил) -N,N-диметиламмонийбромида 183 — 184 С.

После перекристаллизации из безводного этанола продукт плавится при 184 †1 С.

Пример 9. 0,5 r N- (2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) - N,!V,N - триметиламмонийиодида растворяют в 4 мл концентрированной соляной кислоты. После добавки 600 мл ацетона выпадают кристаллы, которые отфильтровывают. Точка плавления полученной хлоридгидрохлоридной соли составляет 208—

211 С.

Пример 10. 2 r N-(2-пропил-4-амина-5пиридилметил) -N,N,N - триметиламмонийбромида растворяют в 15 мл концентрированной соляной кислоты. После добавки 600 мл ацетона выпадают кристаллы, которые отфильтровывают, Точка плавления полученной хлоридгидрохлоридной соли 208 — 211 С, Пример 11. 2,5 г N- (2-пропил-4-амино-5пиримидилметил) - N,N,N - триметиламмонийбромидгидробромида растворяются в 5 мл воды. После добавки раствора 2,5 г иодида

6 калия в 2,5 мл воды выпадают кристаллы, которые отфильтровывают. Полученная иодидгидроиодпдная соль плавится при 213 — 215 С.

Пример 12. 2,13 r N-(2-пропил-4-хлор-5пиримидилметил)-N,N-диметиламина в 8 мл ацетона подвергают взаимодействию 0,95 г метилбромида при комнатной температуре.

Реакционная смесь оставляется стоять в течение 24 час. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Iloлучают N- (2-пропил-4-хлор-5 -пиримидилацетил) -N,N,N-трпметиламмонийбромид.

П р и и е р 13. 1,66 г:N-(2-метил-4-амина-5пиримидилметил) -N,N-метиламина подвергают взаимодействию с 0,95 г метилбромида в

8 мл ацетона при комнатной температуре. Реакционная смесь оставляется стоять в течение

16 час. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают N-(2метил-4-амино-5-пиримидилметил) -Х,X,N -трпметиламмонийбромид.

Пример 14. 1 г 1 1-(2-пропил-4-амино-5пиримндплметил) -,,,N - трпметиламмонийбромидгидробромида нагревают с 2,1 г N-(2пропил-4-амино-5- пиримидилметил) - N,N-диметиламина при температуре !35 — 140 С в течение 4 час.

После охлаждения к реакционной смеси добавляют 5 мл ацетона. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают безводным ацетоном и перскрпсталлпзовывают, промывают.

Точка плавления полученного N,N-бпс-(2пропил-4-амино-5-пиримидилметил) -1,N - диметиламмонийбромида составляет 184 — 185 C.

1lредмст изобрет .ия

Способ получения четвертичных вых соединений общей формулы I

1,.г- сн,- Р4! ) н

Р где R — алкил;

R — водород, галоген, окси-, алкокси или амидогруппа;

R, R4, R — арил, аралкил, гетероаралкил или алкил, причем в последнем случае два алкила вместе с атомом азота могут образовать гетерокольцо;

Y — органический или неорганический кислотный остаток илп гидроксильная группа, или их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы II

469241

Сосгавитель П. Сидякин

Текред Л. Казачкова Корректор T. Добровольская

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2478/2 Изд. ¹ 1551 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб,, д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R, Г, à — арил, аралкил, гетероаралкил, или алкпл, при атом в последнем слупи. две алкильпые группы могут образовать с атомом азота гетерокольцо, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы I1I

R,— Х, где Кв — алкил, аралкил или гетсроалкил, причем К и(или) К" означает группу IV где R и R2 имеют указанные выше значения, и Х вЂ” электрофильная группа, например атом галогена, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известн1.в способом.