Способ получения третичных аминокислот или их солей

 

(»1 469242

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHT3r

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.03.69 (21) 1314908/1494318/

/23-4 (51) М. Кл. С 07с 101/44 (32) Приоритет 27.03.68 (31) 716347, (33) США

Опубликовано 30.04.75. Бюллетень № 16

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытии (53) УДК 547.583.5.07 (088.8) Дата опубликования описания 18.12.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЪ|Х АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Н.

1 тн С вЂ” Ukg

Н,, 10

Изобретение относится к области получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной в органической химии реакции окисления альдегидов окисью с0ребра или трехокисью хрома до карбоновых кислот применительно к производным фенилуксусного альдегида дает возможность получать новые соединения — третичные аминокислоты, а также их соли, обладающие биологической активностью.

Предлагаемый способ получения третичны« аминокислот общей формулы

R,.

Л Л вЂ” Рh — С вЂ” Саок

Н; где R> — водород, низший алкил;

К вЂ” водород, алкил, циклоалкил или циклоалкил-низший алкил;

Ph — замещенная или незамещенная фениленгруппа;

А незамещенный или замещенный окси-, сложноэтерифицированной окси- илн оксогруппой алкилен или алкенилен, аза-алкилен, окса-алкилен или тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или H«солей, заключается в том, что соедине5 ние общей формулы где R» К, Ph и А — имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с оки15 слптелем, например окисью серебра, трекокисью хрома, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

В качестве исходных соединений для полу20 чения третичны«аминокислот реакцией окисления также можно использовать оксиметиловые, борилметиловые, алкенил-, алкеноилили карбоксикарбонил производные, которые в процессе реакции образуют альдегид.

Пример 1, Смесь из 14,9 r нитрата серебра, 8,8 г гидроокнси натрия н 88 мл воды обрабатывают при перемешивании н при комнатной температуре 10 5 г а-циклопропил-а30 (4-пиперидинофенил)-ацетальдегида н переме469242 шикают се 18 час. Реакцнош1ую смесь фильтруют прп помощи пнфузорной земли; фильтрат нейтрализуют соляной кислотой и проводят лиофилизацию. Остаток растирают несколько раз небольшими порциями метанола и фильтруют его. Выпаривают метанольный раствор; поглощают остаток в 10 мл ацетонитрила и 12 мл амида бис-(триметилсилил)-трифторуксусной кислоты. Фильтруют раствор и медленно дистиллируют полученный сложный триметилсилиловый эфир в аппарате для молекулярной перегонки при давлении 0,02 мм рт. ст. Полученную при температуре 120 С в бане фракции растворяют в 10 мл водного метанола; раствору дают стоять 20 мин и выпаривают его. Получают из остатка а-циклопропил-o.- (4-пиперидино-фенил) -уксусную кислоту, которая плавится после перекристаллизации из метанола при температуре

149 †1 С.

Исходный материал можно изготовлять так, Смесь из 5,7 г гидрида натрия и 120 мл безво: ного диметилсульфоксида перемешивают

1 час прп 60 — 70 С в азотной атмосфере. Охла>кдают смесь, затем разбавляют ее 120 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают ее

49,1 г триметилсульфониевого йодида в 195 мл диметилсульфокснда; как можно быстрее придают смесь.примерно при температуре — 10 С.

После перемешивапня в течение 1 мин приливают раствор 22,9 г циклопропил-(4-пиперидинофснил)-кетона в 195 мл тетрагидрофурана и перемешивают смесь 5 — 10 мин, затем фильтруют ее через стеклянный фильтр. Фильтрат разбавляют трехкратным количеством воды и экстрагпруют простым эфиром. Органический экстракт промывают восемь раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают его при по«иженном давлении, причем получают 1-ци<лопропил - (4 - пиперидинофенил) - этиленоксид.

Раствор 1,9 r безводной и-толуолсульфоновой кислоты B 600 ivIJI бензола обрабатывают

23 г 1-циклопропил — 1-(4 - пи перидинофенил)этилепоксида; смесь кипятят 18 час с обратным холодильником, затем охлаждают, промывают ее насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Получают так а-циклопропил - а- (4-пиперидинофенил)ацетальдегид.

Пример 2. Раствор 24 r а-циклопропила - (4 пи перидинофенил) — ацетальдегида в

200 мл ацетона при перемешивании и температуре от — 15 до — 20 С медленно прибавляют к смеси 10 г хромтриоксида и 16 т концентрированной серной кислоты, которую разбавляют водой до объема в 100 мл. В течение

2 час продолжают перемешивать и оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют

600 мл воды и экстрагируют 10 раз хлороформом по 100 мл. Органический экстракт сушат и выпаривают; остаток поглощают 36 мл ами5

25 зо

6О

65 да бис-(триметилсилил)-трнфторуксусной кислоты и 20 мл ацетонитрила. Смесь выпаривают; остаток дистиллируют в высоком вакууме и дистиллят поглощают водным метанолом.

После стояния 16 час раствор выпаривают, и остаток перекристаллизовывают из метанола; получают а-циклопропил-я- (4-пиперидннофенил)-уксусную кислоту; т. пл. 148 †1 С.

Аналогичным образом можно получать следующие соединения:

3-хлор-4-пирролидино-фенилуксусную кислоту, гидрохлорид которой плавится по перекристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 194 — 196 С;

4 - пирролидино фенилуксусную кислоту; т. пл. 138 — 141 С;

4- (3- пирролин-1-ил) -фенилуксусную кислоту; т. пл. 162 †1 С по перекристаллизации из этанола.

Пример 3. Раствор 3 г 2- (4-пипериди офенил) -пропанола в небольшом количестве уксусной кислоты при перемешивании обрабатывают по каплям концентрированным раствором триокиси хрома в 50 /о-ной водной уксусной кислоте, пока больше не установится изменения цвета. Смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, выливают на воду, и раствор доводят до рН 5,5.

Экстрагируют диэтилэфиром; органический экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток поглощается 20 мл толуола и выпаривают при уменьшенном давлении, Остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилэфира и петролейного эфира и получают а-(4-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту; т. пл.

91 — 94 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

Раствор 3,9 г сложного этилового эфира а- (4-нитрофенил) -пропионовой кислоты в небольшом количестве диэтилэфира по ка|плям при перемешивании добавляют к смеси 1,5 г алюмогидрида лития и 25 мл диэтилэфира.

Смесь кипятят в течение 2 час с обратным холодильником, потом оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре и разбавляют 50 мл воды. Водную фазу экстрагируют диэтилэфиром, соединенные органические растворы сушат, фильтруют и выпаривают; таким образом получают 2- (4-нитрофенил)-пропанол.

Смесь 3 r 2-(4- итрофенил)-пропанола и

0,2 г катализатора палладий на угле (20О/о) в

100 мл этилацетата гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до окончания приема водорода. Фильтруют, фильтрат выпаривают при уменьшенном давлении и таким образом получают 2-(4-аминофенил) -пропанол.

Смесь 1,6 г 2-(4-аминофенил)-пропанола, 2,3 г 1,5-дибромпентана и 2,5 г гидрогенкарбоната натрия в 50 мл этанола в течение 16 час нагревают при перемешивании на паровой бане с обратным холодильником и его потом выпаривают. Остаток поглощают водой; смесь

469242

Предмет изобретения

R, А 1 Ph С COOH

Н, 15

Составитель С. Дашкевич

Техред Л. Казачкова Корректор И. Позняковская

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2933 13 Изд. М 1410 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 экстрагируют диэтилэфиром и органический экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток дистиллируют и получают таким образом 2- (4-пиперидинофенил) -пропанол как кипящую при 250 С (756 мм) фракцию. Раствор этой фракции в минимальном количестве диэтилэфира подкисляют при помощи раствора хлороводорода в диэтилэфире; осадок даст

2- (4-пиперидинофенил) - пропанолгидрохлорид; т. пл. 184 — 186 С.

Пример 4. При выборе надлежащих исходных веществ IIIO описанному способу, в соответствующем случае с последующим превращением заместителей, можно также получить следующие соедин=ния: сложный этиловый эфир а- (4-пиперндинофснил)+циклопропилпропионовой кислоты, гидрохлорид которого плавится по перекристаллизации из уксусной кислоты при 149 †1 С; сложный этиловый эфир 4-(2-оксопирролидино)-фенилуксусной кислоты; т. кип. 171—

175 С (0,15 мм рт. ст.); т. пл. 63 — 65 С; сложный этиловый эфир 4-(2,5-диоксопирролидино)-фенилуксусной кислоты; т. пл. 118—

120 С по перекристаллизации из бензола; морфолино 4- (4-оксипиперидино) -фенилтиоуксусной кислоты; т. пл. 170 — 172 С по перекристаллизации из метанола; сложный этиловый эфир 4- (2,6-диоксопиперидино)-фенилуксусной кислоты; т. пл. 147—

149 С по перекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира; сложный этиловый эфир сс- (4- (2-оксопирролидино)-фенил)-1пропионовой кислоты; т. кип.

180 — 185 С (0,15 мм рт. ст.); т. пл. 42 — 44 С; сложный этиловый эфир а- (4- (3-пирролин1-ил) -фенил) р-циклопропилпропионовой кислоты; т. пл. 56 — 58 С по перекристаллизации из гексана; сложный этиловый эфир и- (4- (3-пирролин1-ил)-фенил)-изомасляной кислоты; т. кип.

98 С (0,22 мм рт. ст.); сложный этиловый эфир 4-(2,5-диоксо-З-пирролин-1-ил) -фенилуксусной кислоты; т. пл.

77 — 79 С по перекристаллизации из циклогексана; сложный этиловый эфир а- (4- (2,5-диоксо-3 пнрролин-1-ил) -фенпл) -пропионовой кислоты; т. пл. 87 — 89 С .по перекристаллизации из циклогексана.

Способ получешгя третпчных аминокислот общей формулы

10 р водород низшни а 1ки 1

R2 — водород, алкил, циклоалкил илн цнклоалкнл-низший алкил;

Ph — замещенная илп незамещенная фениленгруппа;

А — незамещенный нли замещенный окси-, сложноэтерифицированной оксп- или оксогруппой алкнлен нли алкенилен, азаалкилен, оксаалки. н илн тнаалкилсн, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода;

33 или нх солей, отличающийся тем, что соединение обп1ей формулы

1де Ri, R>, Ph» А — имеют вышеуказанные

40 значения; подвергают взаимодействию с окислителем, например окисью серебра, трехокисью хрома, с последующим выделением целевого продук45 та или переведением его в соль известным приемом.