Способ получения аминофениламидина или его соли

 

бнблиет = -. "

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х ПАТЕНТУ (((1 469244

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 09.06.71 (21) 1668903/1791529/

/23-4 (32) Приоритет 13.06.70 (31) P 2029298.2 (33) ФРГ

Опубликовано 30.04.75. Бюллетень № 16 (51) М. Кл. С 07с 123/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.298.5 (088.8) Дата опубликования описания 18.12.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гартмунд Воллвебер и Винфрид Флуке (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛАМИДИНА

ИЛИ ЕГО СОЛИ

Изобретение относится к области получения новых азотсодержащих органических соединений, в частности к способу получения ам(п(офениламидина или его соли, который может найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения галогенфенипями.(иня обшей формулы 1 ;де R — низший алкил, алкоксигруппа;

К(и R — алкил.

Способ состоит в обработке соответствующего амидина бромом.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении высоко физиологически активного соединения — аминофениламидина оощей формулы 11 где R означает неразвствленную или разветвленную алкильную или алкенильную rpynIllу, неразвствлснную или разветвленную алкоксигруппу;

5 R> — водород;

R> — группа — СОК6 или группа — SO>R;; где R6 — водород, прямая или разветвленная алкильпая, алкенильная, алкинильпая, алкплокси-, алкепилоксli Я,1киl(илоl .с(i Я.1КО(О кспялкплокси- 1(,111 ялкоl .сия IIG(,1ьняя гp 1 i!ïÿ, незамещепная или замещенная алкильной группой циклоалкильная группа, которая может содержать одну или две двойные связи, циклоалкилалкильная, бензоциклоалкилал-!

5 кильная, тетрагидрофурильная, тетрагидрофурфурпльная илп тетрагидропиранильпая группа, которые могут быть замещены алкильными группами, трпфторметильная группа, алкильная группа, замещенная галоген-, циан-, 20 окси-, ацилокси-, алкоксп- или оксигруппой, карбалкоксиалкильная группа, циклоалкилалкоксигруппа, циклоалкокси-, тетрап(дрофуpHJI2ëê0êñèÃру ппя, фенилялкокси-, феноксиялкокси-, феноксп-, фенилалкильная, фенильная, 25 фенилалкепилъпая или нафтильная группа, где ароматическое кольцо может быть замещено одним или несколькими алкил-, алкенил-, àлкокси-, окси-, ацплокси-, нитро-, хлор-, бром-, фтор-, трифторметил-, циан-, карбэто30 кси-, алкилсульфонил-, ациламино- или алкил469244

Н Y

Кк

СУЛЬфОИИ 731II4IIOP3ДИКалами, ИЛИ ГЕТЕРО3РОЪ!3тическая цикличес1<ая cIIcTc513, которая може быть замещена алкильиой группой, или иезамещеииый или замcщениый одной или иссколькими алкильными группами фурилалкил, тиеиилалкил, иидолилалкил, фурилалкилоксиили тиенилалкокси-, фенилалкильная группа, алкильная часть которой замещена окси-, ацилокси- или алкоксигруппой;

R7 — неразветвленная или разветвленная алкильиая или алкенильная группа, аралкильная, циклоалкильиая или циклоалкилалкильная группа;

R3, RII, Rg могут быть одинаковы или различны и означают водород, неразветвленную или разветвленную алкильную, алкснильную или алкоксигруппу, галоген, циан- или трифторметильную группу;

К4 — неразветвленная или разветвленная алкильиая, алкенильпая, алкинильиая или алкоксигруппа;

R5 — иеразветвлениая или разветвленная алкильная или алкенильная группа, циклоалкильиая группа, или его соли.

Способ получения соединения общей формулы II состоит в том, что амииофениламидии общей формулы III где R, Кз, R4, R;, Rs u Rg имеют вышеуказанные значения, обрабатывают ацилирующим или сульфоиирующим агентом общей формулы IV где z означает — сОК6 или — 80 К -группу, в которой К6 и R7 имеют вышеуказанные значения;

Y — реакцио!шоспособиая группа кислоты, например хлор, бром, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными приемами.

Процесс целесообразно проводить в присутствии кислотосвязывающего агента в среде инертного органического растворителя, например бензола, метанола при 0 — 120 С.

Введение в молекулу фениламидииа ациламино- или сульфониламиногруппы позволяет получить новые феииламидины с повыше1шой физиологической активностью по сравнению с известными аналогичными.

Пример 1. 17,7 г N- (4-аминофеиил) -Х,N диметилацетамидина (т. пл. 92 — 93 С) растворяют в 200 мл тетрагидрофурана,,приливают

15,3 г этилового эфира пироугольной кислоты, Смесь нагревают в течение 1 час до 50 С и

1 1

4 упаривают в вакууме. Полученный таким образом N- (4-карбэтоксиаминофенил) -N,N -диметилацетамидин (из уксусного эфира) имеет т. пл. 130 — 131 С.

Применяемый в качестве исходного вещества N- (4-аминофенил) -N,N -диметилацетамидин получают .путем каталитического гидрирования Х- (4-нитрофенил) - Х,N - диметилацетамидина (т. пл. 94 — 95 С) или его гидрохлорида с никелем Ренея в качестве катализатора.

Пример 2. К 17,7 г N-(4-аминофенил)—

N,N äèìåòèëàöåòàìèäèíà, растворенного в

150 мл этанола, при температуре 20 С приливают 13,7 г н-бутилового эфира хлормуравьиной кислоты, Смесь нагревают в течение

1 час с обратным холодильником и упаривают в вакууме. После повторного растворения из смеси этанола с уксусным эфиром получают 25,5 r чистого гидрохлорида N-(4-карбобутоксиаминофенил) -N,N - диметилацетамидииа с т. !пл. 210 — 212 С.

Пример 3. В раствор 35,4 г N- (4-аминофенил) -N,N -диметилацетамидина в ЗОО мл, толуола приливают 18,5 г пропионилхлорида.

Размешивают в течение 1 час и .после упаривания и повторного растворения из смеси этанола с уксусным эфиром получают 43,5 г гидрохлорида N- (4-пропиониламинофенил) -N,N диметилацетамидина с т. пл. 257 — 258 С. Свободное основание получают путем добавления

N aOH.

Пример 4. В раствор 16,8 г N- (4-аминофенил)-N,N -диметилацетамидина в 30 мл толуола приливают 10,7 г хлорида метансульфоновой кислоты, размешивают в течение 1 час,, отфильтровывают выпавший гидрохлорид и повторно растворяют его из этанола. Получают 15,8 г гидрохлорида Х-(4-метилсульфониламинофенил) - N,N - диметилацетамидина с т. пл. 273 С.

Прим ер 5. В раствор 16,8 г М-(4-аминофенил) - Х - метил - N - метоксиацетамидина в

200 мл этанола при температуре 20 С приливают 13,6 г этилового эфира хлорх!уравьиной кислоты, нагревают в течение 1 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме и после повторного растворения из смеси этанола с уксусным эфиром получают 22,1 г гидрохлорида N - (4 - карбэтоксиаминофеиил) -М-метил-N-метоксиацетамидина.

П р и м ер 6. К растворенным в 150 мл этанола, 17,7 г N- (4-аминофенил) -N,N -диметилацетамидина при температуре 20 С вкапывают 14,05 г бензоилхлорида и нагревают в течсние 1 час с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают выделившийся N- (4бензоиламинофенил) - N,iN - диметилацетамидиигидрохлорид, который после повторного растворения из этанола имеет т. пл. 273—

274 С; выход 24,4 г. Из маточного раствора получают еще 3,5 г.

Пример 7. Раствор 17,7 г N-(4-аминофенил)-М,N -диметилацетамидина в 150 мл бензола нагревают с обратным холодильником в

469244

Предмет изобретения

К -, К

К4

/ /

N=C — 5

НЖ К5

2 к„

Y — Z, 50

Составитель Т. Калинина

Редактор Л. Герасимова Текред Л. Казачкова Корректор И. Позняковская

Заказ 2933, 14 Изд. ¹ 1410 Тирани 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раушская наб.. и. 4!5

Сапунова, 2

Типография, »р. течение 4 час с 50 мл этилового эфира муравьиной кислоты; упаривают и после вакуумной дистилляции получают 18,7 г N- (4-форmrламинофснил) - Х,N - диметилацетамидина; т. кип. 185 — 188 С (0,1 мм рт. ст.); гидрохлорид с т. пл. 279 — 281 С.

Пример 8. 17,7 г N- (4-аминофенил) -iNr,N диметилацетамидина в 100 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, упаривают, подщелачивают осадок NAOH, поглощают органическую фазу в хлороформе — простом эфире и дистиллируют в вакууме. Получают 14,8 r

N- (4-ацетаминофенил) - N,N -диметилацетамидина с т. пл. 132 — 134 С.

Пр им е р 9. Согласно описанному в примере 6 методу из 17,7 г N-(4-аминофенил)N,N -диметилацетамидина и 15,7 г xëîðèäà

2-фуранкарбоновой кислоты в этаноле получают 27,7 г N-(4-(2-фурилкарбонил)-аминофе нил) -N,N -диметилацетамидингидрохлорида с т. пл. 270 — 272 С.

Способ получения аминофенилампдина общей формулы где R означает прямую или разветвленную алкильную или алкенильную группу, или прямую или разветвленную алкоксигруппу;

R1 — водород;

R2 — СОКв-группа, или — SO2R7-группа; где Rs означает водород; прямую или разветвленную алкил-, алкенил-, алкинил-, алкилокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алкокси-, алкилокси-, или алкоксиалкильную группу; незамещенную или замещенную одной или нсскОлькими алкильными грfïïаыи циклоалкильную группу, которая может иметь одну или две двойные связи; циклоалкилалкил-, бензоксициклоалкилалкил-, тетрап1дрофурфурил-, тетрагидрофурил- или тетрагидропиранилгруппу, которые могут быть замещены алкильными группами; трифторметиловую группу; замещенную галогеном, цианокси-, ацилокси-, алкокси-,или оксигрупцой алкильную группу; карбалкоксиалкильную группу; цикло5

30 алкилалкоксигруппу; циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигруппу; фенилалкокси-, феноксиалкоксп-, фенокси-, фенилалкил-, фенил-, фенилалкенил- пли нафтилгруппы, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одним или несколькими алкил-, алкенил-, алкокси-, окси-, ацилокси-, нитро-, хлор-, бром-, фтор-, трифторметил-, циан-, карбэто-! си-, алкилсульфонил-, ациламино- или алкилсульфониламинорадикалами; гетероароматическую кольцевую систему, которая может быть замещена одной или несколькими алкильными гр, ппами или незамещенный, или замещенный одной илп несколькими алкильными группами фурилалкил, тиенилалкил, индолилалкил, фурилалкилокси- или тиенилалкилоксигруппами, фенилалкильную группу, алкильная часть которой замещена окси-, ацилокси- или алкилоксигруппой;

R7 — прямая или разветвленная алкильная или алкенильная группа, аралкильная группа, циклоалкил- или циклоалкилалкилгруппы;

Ra, Rs, Кз могут быть одинаковыми или разли шыми и означают водород, прямую или разветвленную алкил-, алкепил-, или алкоксигруппу, галоген, циан- или трифторметильную группу;

R4 — прямая или разветвленная алкил-, алкенил-, алкинил- или алкоксигруппы;

R; — прямая или разветвленная алкил- или алкеHrrëoвая, или циклоалкильная группы, или его соли, отличающийся тем, что аминофениламидин общей формулы где R, Ra, R4, Rs Rs u Вв имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ацилирующими или сульфонирующим агентом общей формулы где Z — группа — CORs или — ЯОДт, в которой Rs и R; имеют вышеуказанные значения;

Y — реакционноспособная группа кислоты, например хлор, бром, с последующим выделением целевого .продукта или переводом его в соль известными приемами.